Mdm2和p53相互作用的抑制剂的制作方法

专利名称：：Mdm2和p53相互作用的抑制剂的制作方法
技术领域：
：本发明涉及作为MDM2和p53相互作用的抑制剂的化合物和含有该化合物的组合物。另外，本发明还提供了制备所公开的抑制剂的方法，含有该抑制剂的组合物，和将其作为例如药物使用的方法。p53是一种肿瘤抑制蛋白，它在细胞增殖和细胞生长停顿/凋亡之间的平衡调节中起关键作用。在正常条件下，p53的半寿期;f艮短，因此细胞中p53的浓度很低。然而，由于细胞DNA受损或细胞应激(例如，癌基因激活，端粒侵蚀，缺氧)，p53的浓度增加。p53浓度的这一增加导致驱动细胞进入生长停顿或凋亡过程的许多基因的转录被激活。因此，p53的一个重要功能是防止受损细胞的不受控制的增殖，从而保护有机体防止癌症发展。MDM2是一种关键的p53功能负调节物。它通过与p53的氨基末端反式激活域结合，形成一个负的自调节环^各，因此MDM2既抑制p53激活转录的能力，又将p53导向蛋白酶解降解。在正常条件下，这一调节环是保持p53低浓度的主要原因。然而，在带有野生型p53的肿瘤中，由于MDM2和p53之间的相互作用受到拮抗，活性p53的平tf浓度会增加。这会造成在这些肺瘤细月包中p53介导的促凋亡作用和抗增殖作用的恢复。MDM2是一种细胞原癌基因。在一些癌症中已观察到MDM2的超量表达。MDM2在很多肺瘤中由于基因扩增或者转录或翻译增加而被超量表达。MDM2扩增促进肺瘤发生的才几制至少部分地与它和p53的相互作用有关。在超量表达MDM2的细胞中，p53的保护功能,皮阻断，因此细胞不能通过增加p53浓度响应DNA损伤或细胞应激，导致细胞生长停顿和/或凋亡。因此，在DNA损伤和/或细胞应激之后，超量表达MDM2的细胞自由地增殖并采取致癌表型。在这些条件下，p53和MDM2的相互作用的破坏会释放出p53,从而使正常的生长停顿和/或凋亡信号能够起作用。除了抑制p53之夕卜，MDM2还有另外的功能。例如，已经表明MDM2直接与调节pRb的转录因子E2F1/DP1相互作用。这一相互作用对于和p53无关的MDM2的致癌活性可以是关4建的。E2F1的一个域显示出与p53的MDM2结合域惊人的相似性。因为MDM2与p53和E2F1的相互作用都处在MDM2上的相同的结合位，可以预期，MDM2/p53拮抗剂将不仅激活细胞p53,而且还调节E2F1活性，而这种活性在肺瘤细胞中通常是失控的。目前使用的DNA损伤剂(化疗和放疗)的疗效会由于MDM2对p53的负调节而受到限制。因此，如果MDM2对p53的反馈抑制被中断，则功能性p53浓度的增加会由于恢复野生型p53功能而提高这种药物的疗效，这种功能导致凋亡和/或逆转与p53有关的药物抗性。已经证实，体内的MDM2抑制和DNA损伤治疗相结合导致协同的抗肺瘤作用(VousdenK.H.,Cell,Vol.103,691-694,2000)。于是，破坏MDM2和p53的相互作用提供了一种治疗性介入带有野生型p53的肿瘤的方法，它甚至可以在缺乏功能性p53的肺瘤细胞中显示抗增殖作用，并且能提高致肿瘤细胞对化疗和放疗的敏感性。
背景技术：
：1999年5月18日/>布的JP11130750，连同其它物质一起，描述了作为5-HT受体拮抗剂的苯氨基羰基吲咮基衍生物。2000年5月18日公布的EP1129074描述了作为血管内皮生长因子受体(VEGFR)抑制剂，并可用于治疗血管源性疾病的邻氨基苯甲酰胺化合物。2002年3月21日公布的EP1317443公布了三环叔胺衍生物，它们可用来作为趋化因子受体CXCR4或CCR5调节剂，用于治疗人免疫缺损病毒和猪免疫缺损病毒。2002年月10月10日7^布的EP1379239公开了作为5-HT6受体的拮抗剂的N-(2-芳基乙基)苯曱胺。2000年3月23日公布的WO00/15357提供了作为MDM2和p53之间相互作用抑制剂的哌漆-4-苯基衍生物。2000年6月8日公布的EP1137418提供了用于恢复p53家族一种蛋白的构象稳定性的三环化合物。2003年5月22日公布的EP1443937描述了取代的1,4-苯并二氮杂萆及其作为MDM2-p53相互作用抑制剂的应用。2003年6月26日公布的EP1458380提供了顺-2,4,5-三苯基咪唑酮化合物，它们抑制MDM2蛋白与p53样肽的相互作用，并有抗增殖活性。2004年1月15日公布的EP1519932公开了二芳基磺酰胺化合物，它们与MDM2结合，并能用于癌症治疗。仍然需要能抑制MDM2和p53之间相互作用的有效和强有力的小分子化合物。本发明化合物与先有技术在结构、药理活性和/或药理效力方面不同。发明叙述本发明提供了用于抑制MDM2和p53之间相互作用以便治疗癌症的化合物、组合物和方法。另外，本发明的化合物和组合物可用于增强4b疗和it疗的承支力。本发明涉及式(I)化合物其N-氧化物形式，加成盐形式或立体化学异构形式，其中m是O,1或2,当m为0时则代表一个直接键；n是0、1、2、3或4,当n为0时则代表一个直接键；p是O或l,当p为0时则代表一个直接键；s是O或l,当s为0时则代表一个直接键；t是O或l,当t为0时则代表一个直接键；Ri和I^各自独立地是氢，卤素，C!-C6烷基，Cw烷氧基，芳基Cw烷氧基，杂芳基Cw烷氧基，苯硫基，羟基d—6烷基羰基，被选自氨基、芳基和杂芳基的一个取代基取代的Cw烷基；或被选自氨基、芳基和杂芳基的一个取代基取代的C3—7环烷基；A是一个基团，选自<formula>formulaseeoriginaldocumentpage0</formula><formula>formulaseeoriginaldocumentpage0</formula>114和115各自独立地选自氢，卣素，d—6烷基，基，氰基C^6烷基，羟基C^烷基，羟基，氨基,基羰基，曱磺酰氨基，芳基或杂芳基；Z是选自以下的一个基团多卤代d—6烷基，氰<formula>formulaseeoriginaldocumentpage0</formula>其中W或W彼此独立地选自氢，卣素，羟基，氨基，d—6烷基，硝基，多卣代d—6烷基，氰基，氰基d—6烷基，四唑并d—6烷基，芳基，杂芳基，芳基C"烷基，杂芳基C"烷基，芳基(羟基)d—6烷基，杂芳基(羟基)C"烷基，芳基羰基，杂芳基羰基，d—6烷基羰基，芳基d-6烷基羰基，杂芳基Cw烷基羰基，d—6烷氧基，C3—7环烷基羰基，C3-7环烷基(羟基)Cw烷基，芳基d—6烷氧基d—6烷基，d—6烷氧基d-6烷氧基Cw烷基，6烷基羰氧基d—6烷基，d—6烷氧羰基d—6烷氧基Cw烷基，羟基Q-6烷氧基C卜6烷基，Ci—6烷氧羰基C2—6烯基d-6烷氧基<formula>formulaseeoriginaldocumentpage0</formula>Cw烷基，C^烷氧羰基，C]—6烷基羰氧基，氨基羰基，羟基d—6烷基，氨基d-6烷基，羟基羰基，羟基羰基d.6烷基和-(CH2)v-(C(=0)r)-(CHR1C))u-NR8R9;其中v是O,1，2,3,4,5或6,当v是0时代表一个直接键；r是O或l,当r是0时代表一个直接键；u是O,1,2，3，4,5或6,当u是0时代表一个直接键；R"是氲或d—6烷基；RS和I^各自独立地选自氢，Cw2烷基，d—6烷基羰基，d—6烷基磺酰基，芳基Cp6烷基羰基，Cw环烷基，C3.7环烷基羰基，-(CH^k-NRUR12,被选自羟基、羟基羰基、氰基，Cw烷氧羰基，d—6烷氧基、芳基或杂芳基的一个取代基取代的Cw2烷基；或被选自羟基，d—6烷氧基，芳基，氨基，芳基Cw烷基，杂芳基或杂芳基C^烷基的一个取代基取代的C3_7环烷基；或者RS和R9与它们所连接的氮一起可以任选地形成一个吗绅木基、哌啶基、吡咯烷基、哌溱基或被选自d-6烷基、芳基Cw烷基、芳基d—6烷氧羰基、杂芳基Cw烷基、Cw环烷基和C3—7环烷基6烷基的一个取代基取代的哌嗪基；其中k是O,1，2,3，4,5或6,当k是0时代表一个直接键；R"和R"各自独立地选自氢，Q-6烷基，芳基d—6烷氧羰基，C3—7环烷基，被选自羟基，Cw烷氧基，芳基和杂芳基的一个取代基取代的C.!2烷基；以及被选自羟基，Q-6烷氧基，芳基，芳基d—6烷基，杂芳基和杂芳基C"烷基的一个取代基取代的Cw环烷基；或者RU和RU与它们所连接的氮一起，可以任选地形成一个吗啉基，派。秦基或被Cw烷氧羰基取代的哌嗪基；芳基是苯基或萘基；各苯基或萘基可以任选地被各自独立地选自囟素、羟基、羟基d-6烷基、C"烷基、氨基、多卣代C"烷基和d-6烷氧基的1、2或3个取代基取代；和各苯基或萘基可以任选地被一个选自亚甲二氧基和亚乙二氧基的二价基团取代；杂芳基是吡啶基、吲哚基、喹啉基、咪唑基、呋喃基、噻吩基、嗜二唑基、四唑基、苯并p夫喃基或四氢呋喃基；各吡啶基、P引咮基、喹啉基、咪唑基、呋喃基、噻吩基、嗜二唑基、四唑基、苯并吹喃基或四氢呋喃基可以任选地^皮独立选自卣素、羟基、Cw烷基、氨基、多卣代Q-6烷基、芳基、芳基d—6烷基或d—6烷氧基的1、2或3个取4戈基取代；和各吡啶基、卩引咮基、喹啉基、咪唑基、呋喃基、噻吩基、苯并呋喃基或四氢呋喃基可以任选地:帔选自亚曱二氧基或亚乙二氧基的一个二价基团取代。式(1)化合物也可以以其互变异构体形式存在。这些形式虽然在以上化学式中未明确指出，但也被包括在本发明的范围之内。下面解释在以上定义和后文中使用的若干术语。这些术语有时原样使用，或是以复合词的形式使用。当在以上定义和后文中使用时，卤素是氟、氯、溴和碘的通称；d-6烷基定义为有1-6个碳原子的直链或支链饱和烃基，例如，甲基，乙基，丙基，丁基，戊基，己基，l-甲基乙基，2-甲基丙基，2-曱基丁基，2-曱基戊基等；羟基C^烷基定义为在有1-6个碳原子的直链和支链饱和烃基上的羟基取代基；三卣甲基定义为含三个相同或不同的卣素取代基的曱基，例如三氟曱基；03-7环烷基包括有3-10个碳的环形烃基，例如环丙基，环丁基，环戊基，环戊烯基，环己基，环己烯基，环庚基等。术语"加成盐"包括式(I)化合物与无机或有机碱，例如胺、碱金属石咸或^咸土金属;咸，或季4妄;咸，或与无才凡或有一几酸，例如无机酸、》黄酸、羧酸或含磷酸，能够形成的盐。术语"加成盐"还包括式(I)化合物能够形成的可药用的盐，金属络合物和溶剂化物，以及它们的盐。术语"可药用的盐"指可药用的酸或碱加成盐。如上所述的可药用的酸或碱加成盐包括式(I)化合物能形成的治疗活性的无毒性酸和无毒性碱加成盐形式。具有碱性的式(I)化合物能通过用适当的酸处理该碱，转化成其可药用的酸加成盐。适当的酸包括，例如，无机酸，如氲卣酸，例如盐酸或氢溴酸，石危酸，；肖酸，^岸酸等；或有;f几酸，例如，乙酸，丙酸，羟基乙酸，乳酸，丙酮酸，草酸，丙二酸，琥珀酸(即，丁二酸)，马来酸，富马酸，苹果酸，酒石酸，柠檬酸，曱磺酸，乙磺酸，苯磺酸，对曱苯磺酸，环己烷氨基磺酸，水杨酸，对氨基水杨酸，双鞋萘酸等。具有酸性的式(I)化合物可以通过用合适的有机或无机碱处理该酸形式，转化成其可药用的碱加成盐。合适的碱盐形式包括，例如，铵盐，碱金属和碱土金属盐，例如锂、钠、钾、镁、钙盐等，与有机石咸形成的盐，例如，N,N，-二卡基乙二胺、N-甲基-D-葡糖胺，N,N，-二(脱氢松香基)乙二胺的盐，以及与氨基酸如精氨酸，赖氨酸等的盐。术语"酸或碱加成盐"还包括式(I)化合物能形成的水合物和溶剂加成形式。这些形式的实例是水合物，醇化物等。术语"金属络合物"指式(I)化合物和一种或多种有机或无机金属盐之间形成的络合物。所述的有机或无机盐的实例包括周期表的第二主族的金属(如镁或钙)，第三或第四主族的金属(例如铝、锡、铅)，以及周期表第一至第八过渡金属族的金属(例如铬、锰、铁、钴、镍、铜、锌等)的面化物、硝酸盐、硫酸盐、磷酸盐、乙酸盐、三氟乙酸盐、三氯乙酸盐、丙酸盐、酒石酸盐、磺酸盐(如甲磺酸盐，4-曱基苯磺酸盐)、水杨酸盐、苯甲酸盐等。前面使用的术语"式(I)化合物的立体化学异构形式"，定义了式(I)化合物可以具有的所有可能的化合物，它们由相同的原子按照相同的键序结合而成，但具有不可交换的不同的三维结构。除非另外指明，一个化合物的化学标示包括该化合物可以具有的所有可能的立体化学异构形式的混合物。该混合物可以含有所述化合物的基本分子结构的所有非对映体和/或对映体。式(I)化合物的所有立体化学异构形式，无论是纯形式或是彼此混合的形式，均被包括在本发明的范围内。特别重要的是立体化学纯的式(I)化合物。本文中所述的化合物和中间体的纯立体异构形式被定义为，异构体中基本不含该化合物或中间体的相同基本分子结构的其它对映或非对映形式。具体地说，术语"立体异构纯"是指化合物或中间体的立体异构过量至少为80%(即，一种异构体最少为90%,而其它可能的异构体最多为10%)，直至100%(即，100%的一种异构体，无其它异构体)，特别是，化合物或中间体的立体异构过量为90%直至100%,甚至立体异构过量为94%直至100%,尤其是立体异构过量为97%直至100%。术语"对映异构纯，，和"非对映异构纯，，应以类似方式理解，但涉及的分别是所关心的混合物中的对映体过量和非对映体过量。式(I)化合物的互变异构形式意味着包括其中例如烯醇基被转化成酮基(酮-烯醇互变异构)的那些式(I)化合物。式(I)化合物的N-氧化物形式包括其中一个或几个氮原子被氧化成所谓的N-氧化物的式(I)化合物，特别是其中一个或多个哌啶、哌。秦或哒n秦氮原子一皮N-氧化的那些N-氧化物。式(I)化合物可以按照本领域已知的将三价氮转化成其N-氧化物形式的步骤，转化成相应的N-氧化物。所述的N-氧化反应通常可以通过式(I)的起始物与合适的有机或无机过氧化物反应来进行。合适的无才几过氧化物包4舌，例如，过氧化氲；石咸金属或石咸土金属过氧化物，如过氧化钠、过氧化钾；合适的有机氧化物可包括过氧酸，例如，过苯甲酸或卣代过苯曱酸(例如3-氯过苯曱酸)，过氧链烷酸，例如过乙酸，烷基氳过氧化物，例如叔丁基氬过氧化物。合适的溶剂是，例如，水、低级醇(如乙醇等)、烃类(如曱苯)、酮类(如2-丁酮)、卣代烃(如二氯曱烷)及这些溶剂的混合物。如，氬同位素包括氚和氛，碳的同位素包括C-13和C-14。后文中在使用时，术语"式(I)化合物"意味着还包括N-氧化物形式，可药用的酸或碱加成盐，和所有的立体异构形式。第一组重要化合物包括其中施加以下一个或多个限制的那些式(I)化合物a)m为0;b)n是0或2;c)p为1;d)s为0;e)t为0;f)R^和R各自独立地是氲；g)A是选自(a-15)、(a-21)、(a-30)、(a-39)或(a-40)的一个基团；h)R4和R5各自独立地选自氢或d-6烷氧基；i)Z是基团(b-2);或j)R6和R7各自独立地选自氲。第二组重要化合物包括其中施加以下一个或多个限制的那些式(I)化合物或上述一组化合物a)m为0;b)11是2;c)p为1;d)s为0;e)t为0;f)1^和112各自独立地为氢；g)A是选自(a-21)、(a-39)或(a-40)的一个基团；h)114和115各自独立地选自氲或Cw烷氧基；i)Z是基团(b-2);或j)R6和R7各自独立地选自氬。n为0或2，p为l,s为O，t为O,W和R2各自独立地为氢，a是选自(a画15)、(a-21)、(a-30)、(a隱39)或(a-40)的一个基团；114和RS各自独立地选自氲或CL6烷氧基；Z是基团(b-2);或者116和117各自独立地选自氬。一组更优选的化合物由式(I)化合物或其任何子群组成，其中m为O,n为2，p为l,s为O,t为0，W和R2各自独立地是氪，A是选自(a-21)、(a-39)或(a-40)的一个基团，114和115各自独立地选自氢或d—6烷氧基；Z是基团(b-2),或者116和117各自独立地选自氢。最优选的化合物是化合物No.2,化合物No.3或化合物No.5。<table>tableseeoriginaldocumentpage0</column></row><table>式(I)化合物，其可药用的盐、N-氧化物及立体化学异构形式，可以用常规方式制备。起始物和一些中间体是已知化合物，并有市售商品或是可以按照本领域通常已知的常规反应步骤制备。下面将更详细地描述一些此类制备方法。用来得到最终的式(I)化合物的其它方法描述于实施例中。式(I)化合物可以通过式(II)中间体与式(III)中间体反应制备，其中W是一个合适的离去基团，例如，卣素(如氟、氯、溴或碘)，或磺酰氧基团(如甲磺酰氧基，4-甲基苯磺酰氧基等)。该反应可以在反应惰性溶剂中进行，例如醇，如曱醇，乙醇，2-曱氧基乙醇，丙醇，丁醇等；醚，例如4,4-二嗜烷，l,l，-氧联二丙烷等；酮，例如4-曱基-2-戊酮；或N,N-二曱基曱酰胺、硝基苯、乙腈、乙酸等。可以加入合适的碱，例如碱金属或碱土金属碳酸盐或碳酸氢盐，如三乙胺或碳酸钠，用来吸收在反应过程中释放出的酸。可以加入少量的合适的金属硪化物，例如碘化钠或硪化钾，以促进反应。搅拌可以才是高反应的速率。该反应可以方便地在/人室温到反应混合物的回流温度的某个温度下进行，如果需要，反应可以在加压下进行。<formula>formulaseeoriginaldocumentpage20</formula>则<formula>formulaseeoriginaldocumentpage20</formula>(I)其中p是1的式(I)化合物在本文中称作式(I-a)化合物，它可通过在合适的溶剂如四氲呋喃中用氲化铝锂转化式(IV)中间体来制备。<formula>formulaseeoriginaldocumentpage21</formula>式(I-a)化合物也可以通过合适的式(VI)甲醛与中间体(V)在合适的试剂如硼氢化钠(例如四氲硼酸钠或聚合物7fC载的氰基三氢硼酸盐)存在下，于合适的溶剂例如醇(如甲醇)中反应制备。<formula>formulaseeoriginaldocumentpage21</formula>其中t为1的式(I)化合物在本文中称作式(I-b)化合物，它可以按照相同的方式，通过式(ii)中间体与合适的式(vn)甲醛反应制备。(CH2)S—HN——(CH》t一Z<formula>formulaseeoriginaldocumentpage22</formula>其中S是1的式(I)化合物称作式(I-C)化合物，它可以通过式(VIII)中间体与氢化铝锂在合适的溶剂如四氲吹喃中反应制备<formula>formulaseeoriginaldocumentpage22</formula>式(I)化合物或其中间体也可以通过本领域已知的反应或官能基转化反应，彼此转化。此前已经描述了这样一些转化反应。其它的实例是羧酸酯水解成相应的羧酸或醇；酰胺水解成相应的羧酸或胺；腈水解成相应的酰胺；咪唑或苯基上的氨基可以利用本领域已知的重氮化反应和随后用氲置换重氮基，替换成氲；醇可以转化成酯和醚；伯胺可以转化成仲胺或叔胺；双键可以氢化成相应的单键；苯基上的缺基团可以通过在合适的钯催化剂存在下的一氧化碳插入反应，转化成酯基。其中m是O和s是O的式(II)中间体被称作式(II-a)中间体，它可以从式(IX)中间体出发，在金属催化剂如Raney镍和合适还原剂如氢的存在下，于合适的溶剂如甲醇或乙醇中，利用硝基转化成胺的还原反应来制备。(IX)其中s是0的式(X)中间体，可以通过式(XI)中间体与式(XII)中间体在合适的试剂例如n，-(乙基碳亚氨基)-^:^-二曱基-1,3-丙二胺的一氲氯化物(EDC)和l-羟基-lH-苯并三唑(HOBT)存在下反应制备。反应可以在碱(例如三乙胺)存在下于合适的溶剂(例如二氯甲烷和四氢吹喃的混合物)中进4亍。<formula>formulaseeoriginaldocumentpage23</formula>(X)式(vi)中间体可以通过式(xni)中间体与氢化铝锂在合适的溶剂如四氢呋喃中反应制备。<formula>formulaseeoriginaldocumentpage23</formula>式(VIII)中间体可以通过式(XIV)中间体与式(XV)中间体在碘化2-氯-l-甲基吡啶输和三乙胺存在下于合适的溶剂如乙腈中反应制<formula>formulaseeoriginaldocumentpage23</formula>备。<formula>formulaseeoriginaldocumentpage24</formula>)其中p为1的式(IX)中间体称作式(IX-a)中间体，它可以通过式(XVI)中间体与式(XVIII)中间体在二异丙基乙胺中反应制备，其中Q是一个合适的离去基团，例如，自素，如氟、氯、溴或碘，或d—6烷氧基，如甲氧基。式(XIV)中间体可以通过在氢氧化钠和水存在下，在合适的溶剂如乙醇中，将式(XVIII)中间体转化来制备。<formula>formulaseeoriginaldocumentpage24</formula>其中m是0的式(xvni)中间体称作式(xvm-a)中间体，它可以通过式(XVI)中间体与其中Q定义如上的式(XIX)中间体，在合适的溶剂如二异丙基乙胺中反应制备。其中m、n和s是0的式(V)中间体称作式(V-a)中间体，它可以通过用氯化氢溶液转化式(XX)中间体来制备。<formula>formulaseeoriginaldocumentpage0</formula><formula>formulaseeoriginaldocumentpage0</formula>(XX)(V-a)式(XX)中间体可以通过式(XXI)中间体与其中w是合适的离去基团(例如卣素)的式(III)中间体反应制备。该反应可以在反应惰形溶剂如乙酸内进行。<formula>formulaseeoriginaldocumentpage0</formula>(XX)式(I)化合物和一些中间体在其结构中可以有至少一个立体异构源中心。这种立体异构源中心可以以R或S构型存在。<formula>formulaseeoriginaldocumentpage0</formula>本发明中的一些式(I)化合物和一些中间体可能含有一个不对称碳原子。该化合物和中间体的纯立体化学异构形式可以利用本领域已知的步骤得到。例如，非对映异构体可以利用物理方法，例如选择性结晶，或色谙技术，例如反流分布、液相色谱等方法分离。对映体可以从外消旋混合物得到，先将该外消旋混合物用合适的拆解剂，例如手性酸，转化成非对映的盐或化合物的混合物；然后利用例如选择性结晶、超临界流体色谱或色谱技术(如液相色谱及类似方法)等方法，将所述的非对映异构盐或化合物的混合物物理分离；最后将分离出的非对映异构盐或化合物转化成相应的对映体。纯的立体化学异构形式也可以由纯立体化学异构形式的合适的中间体和起始物得到，只要居间反应是立体特异性地发生。式(I)化合物，其可药用酸加成盐和立体异构形式具有宝贵的药理性质，即，它们抑制p53和MDM2之间的相互作用。这里使用的术语"MDM2"是指由于mdm2基因表达的结果而得到的一种蛋白。在此术语的意义内，MDM2包括所有一皮mdm2编码的蛋白，其突变体、另路剪接蛋白和磷酸化蛋白。另外，在本文中使用时，术语"MDM2"包括MDM2类似物，例如MDMX,也称作MDM4,以及其它动物的MDM2同源物和类似物，例如人同源HDM2或人类似物HDMX。这里使用的术语"抑制相互作用"或"相互作用抑制剂"意味着阻止或减小一种或多种分子、肽、蛋白、酶或受体的直接或间接的结合；或者阻止或减小一种或多种分子、肽、蛋白、酶或受体的正常活性。这里4吏用术语"p53与MDM2的相互作用的抑制剂"来描述在C.l部分中描述的试验中增强p53的表达的试剂。这一增强可以由，但不限于，一种或多种以下作用机制引起—抑制p53和MDM2之间的相互作用，—与MDM2或p53蛋白直接结合，一与上游或下游耙物如激酶，或与泛素化或SUMO修饰中涉及的酶活性相互作用，—MDM2和p53螯合或转运到不同的细胞区室中，—调节与MDM2结合的蛋白，例如(但不限于)，p73、E2F-1、Rb、p21wafl或cipl，—下调或干护匸MDM2表达和/或MDM2活性，例如U旦不限于)，影响其细胞定位、翻译后修饰，核输出或泛素连接酶活性，—直接或间接地稳定p53蛋白，例如通过将其保持在功能结构形式，或防止错折叠，—增强p53表达或p53家族成员(例如p63和p73)的表达，一提高p53活性，例如(但不限于)通过提高其转录活性和/或—增大p53信号传导途径的基因和蛋白，例如(但不限于)p21wafl、cipl、MIC画1(GDF-15)、PIG-3和ATF-3的表达。因此，本发明公开了作为药物使用的式(I)化合物。另外，本发明还涉及一种化合物在制造用于治疗通过p53-MDM2相互作用介导的疾病的药物方面的应用，其中该化合物是一种式(I)化合物。这里使用的术语"治疗"包括动物，特别是人的疾病和/症状的任何治疗，包4舌(1)在可能易患疾病和/或症状，^旦还未确诊的对象中防止疾病和/或症状的发生；(2)抑制该疾病和/或症状，即，阻止其发展；(3)减轻该疾病和/或症状，即，4吏疾病和/或症状消退。术语"受p53-MDM2相互作用介导的疾病"，是指造成或起因于MDM2蛋白和p53或i秀发凋亡、细胞死亡或调节细月包周期的其它细月包蛋白之间相互作用的抑制的任何不良或有害的病症。本发明还提供了一种通过向需要治疗的对象，例如哺乳动物(尤其是人)，施用有效数量的本发明化合物，治疗经由p53-MDM2相互作用介导的疾病的方法。本发明化合物在肿瘤细胞中能具有抗增殖作用，即使这些细胞没有功能性p53。特别是，本发明化合物在含有野生型p53和/或超量表达MDM2的肺瘤中能有抗增殖作用。因此，本发明还提供了一种通过向需要治疗的对象，例如哺乳动物(特别是人)，施用有效数量的本发明化合物以抑制肺瘤生长的方法。可以抑制的肺瘤的实例，包括但不限于，肺癌(例如，腺癌，包括非小细胞肺癌)，胰腺癌(例如胰腺癌，如，外分泌胰腺癌)，结肠癌(例如结肠直肠癌，如，结肠腺癌和结肠腺瘤)，食道癌，口腔鳞状癌，舌癌，胃癌，鼻咽癌'淋系造血肺瘤(例如急性淋巴细胞性白血病，B细胞淋巴瘤，Burkitt淋巴瘤)，非霍奇金淋巴瘤，霍奇金病，髓性白血病(例如，急性髓细胞源性白血病(AML)),甲状腺滤泡性癌，骨髓发育不良综合症(MDS),间充质源性肺瘤(例如纤维肉瘤和横紋肌肉瘤)，黑素瘤，畸胎癌，成神经细胞瘤，脑瘤，胶质瘤，良性皮肤胂瘤(例如角化棘皮瘤)，乳腺癌(例如晚期乳腺癌)，肾癌，卵巢癌，宫颈癌，子宫内膜癌，膀胱癌，前列腺癌(包括晚期疾病)，睾丸癌，骨肉瘤，头颈癌和表皮癌。本发明化合物还可用于治疗和预防炎症。因此，本发明化合物还提供了一种通过向需要治疗的对象，例如哺乳动物(特别是人)，施用有效数量的本发明化合物用以治疗和预防炎症的方法。本发明化合物还可用于治疗自免疫疾病和症状。"自免疫疾病"是指动物的免疫系统对自身抗原作出敌对响应的任何疾病。术语"自身抗原"是指在动物体内通常存在的任何抗原。代表性的自免疫病包括，但不限于桥本曱状腺炎，格雷夫斯病，多发性硬化症，恶性贫血，艾迪生病，胰岛素依赖性糖尿病，类内湿性关节炎，系统性红斑狼疮(SLE或狼疮)，皮肌炎，克罗恩病，韦格纳肉芽肺病，抗肾小球基膜病，抗磷脂综合症，疱渗样皮炎，变应性脑脊髓炎，肾小球肾炎，膜性肾小球肾炎，古德帕斯综合症，兰-伊综合症，肌无力综合症，重症肌无力，大疱性类天疱痴，多内分泌A泉病，Reiter病，僵人综合症。因此，本发明还提供了一种通过向需要治疗的对象，例如哺乳动物(特别是人)，施用有效数量的本发明化合物，用以治疗自身免疫疾病和症状以及治疗与构象不稳定或错折叠的蛋白有关的疾病的方法。本发明化合物还可用于治疗与构象不稳定或错折叠的蛋白有关的疾病。与构象不稳定或错折叠的蛋白有关的疾病实例包括但不限于嚢性纤维化(CFTR)，马方综合症(原纤蛋白)，肌萎缩侧索硬化(超氧化物歧化酶)，坏血病(胶原)，楓糖尿病(a-酮酸脱氢酶络合物)，成骨不全(I型前胶原前-oc型)，克-雅病(朊病毒)，阿尔兹海默病(p-淀粉样蛋白)，家族性淀粉样变(溶菌酶)，白内障(晶体蛋白)，家族性高胆固醇血症(LDL受体)，otl-抗胰蛋白酶缺损，泰-萨病(P-己糖胺酶)，视网膜色素变性(视紫质)，和矮怪病(胰岛素受体)。因此，本发明还提供了一种通过向需要治疗的对象，例如哺乳动物(特别是人)，施用有效数量的本发明化合物用以治疗与构象不稳定或错折叠蛋白有关的疾病的方法。由于其有用的药理性质，本发明化合物可以被配制成各种药物形式用于给药。为制备本发明的药物组合物，将作为活性成分的酸或碱加成盐形式的有效数量的特定化合物，与一种可药用的载体结合成紧密混合物，该载体依据希望施用的制剂的形式可以采用各式各样的形式。这些药物组合物最好是适合口服、直肠、透皮或非肠道注射给药的单元剂型。例如，在制备口服剂型的组合物时，可以使用任何常用的药物介质，例如，在口服液体制剂的情形，如混悬剂、糖浆剂、酏剂和溶液剂，使用水、二醇、油、醇等；或者在散剂、丸剂、胶嚢剂和片剂等情形，使用固体载体，例如淀粉、糖、高岑土、润滑剂、粘合剂、崩解剂等。因为给药容易，片剂和胶嚢剂是最方便的口服剂型，在这种情形显然使用固体药物载体。对于非肠道组合物，载体经常含有无菌水，至少占大部分，虽然为了帮助溶解也可以包含其它成分。例如，可以配制其中载体包含盐溶液、葡萄糖溶液或者盐水与葡萄糖溶液的混合物的可注射的溶液剂。可注射的混悬剂也可以配制，这时可以〗吏用合适的液体载体、悬浮剂等。在适合透皮给药的组合物中，载体可任选地含有渗透增强剂和/或润湿剂，任选地与少量的任何性质的合适添加剂组合，这些添加剂对皮爿夫不产生明显的不利影响。该添加剂可以方^更对皮肤施药，和/或有助于配制所要的组合物。这些组合物可以以各种方式施用，例如，作为透皮贴剂、点施剂和软膏剂。特別方便的是将上述药物组合物配制成剂量单元以便于给药和剂量均一。在本文的说明书和权利要求中所说的剂量单元形式是指适合作为单位剂量的物理上分离的单元，每个单元含有经计算能产生所要的疗效的预定数量活性成分，和与其结合的所需的药物载体。这些剂量单元形式的实例是片剂(包括刻痕和包衣片剂)、胶嚢剂、丸剂、散剂、糯米纸嚢剂、可注射溶液剂或混悬剂、茶匙剂、汤匙剂等，及其分离的多重制剂。本发明化合物以足以抑制MDM2和p53或诱发细胞凋亡、细胞死亡或调节细胞周期的其它细胞蛋白之间相互作用的数量施用。MDM2的致癌潜力不仅由其抑制p53的能力决定，而且还由其调节其它肿瘤抑制蛋白(例如，成视网膜细胞瘤蛋白pRb和密切相关的E2F1转录因子)的能力决定。因此，本发明4t合物以足以调节MDM2和E2F转录因子之间相互作用的数量施用。本领域技术人员容易根据后文展示的试验结果确定有效数量。一般认为治疗有效数量应为每kg体重0.005-100mg,特别是每kg体重0.005-10mg。将所需剂量以单剂量或2、3、4或更多分剂量的形式在全天内以适量的间隔给药可能合适。所述分剂量可以被配制成单元剂型，例如每单元剂型含0.5-500mg，特别是10-500mg活性成分。作为本发明的另一方面，设想了p53-MDM2抑制剂与另一种抗癌药物的联合，尤其是用来作为药物，特别是用于治疗癌症或相关疾病。为治疗以上病症，本发明化合物可以有利地与一种或多种其它药物，尤其是与抗癌药物，联合使用。抗癌药物的实例包括但不限于柏配位^i合物，例如顺钿、卡柏或奥沙利钿；紫杉烷化合物，例如紫杉醇或多西他富；拓朴异构酶I抑制剂，例如喜树碱化合物，如伊立替康或托泊替康；拓朴异构酶II抑制剂，例如抗肺瘤表鬼臼毒素或鬼臼毒素衍生物，如伊托泊苦或替尼泊苦；抗肺瘤长春花生物碱，例如长春碱、长春新碱或长春瑞滨；抗肿瘤核苷衍生物，例如5-氟尿嘧咬、亚叶酸、吉西他滨或卡培他滨；烷化剂，例如氮芥或硝基脲，如环磷酰胺、苯丁酸氮芥、卡莫司汀、塞替派、马法兰或洛莫司汀；抗肿瘤蒽环霉素衍生物，例如柔红霉素、多柔比星、盐酸多柔比星脂质全注射剂、伊达比星或米托蒽醌；以IGF-1受体为目标的分子，例如鬼臼苦素；安乐米星衍生物，例如安乐米星A;糖皮质素，例如泼尼+》；抗体，例如曲妥珠单抗(HER2抗体)、利妥昔单抗(CD20抗体)、吉妥珠单抗、西妥昔单抗、培妥珠单抗或贝伐珠单抗；雌激素受体拮抗剂或选择性雌激素受体调节剂，例如他莫昔芬、氟维司群、托瑞米芬、屈洛昔芬、Faslodex或雷洛昔芬；芳化酶抑制剂，例如^f尹西美坦、阿那曲唑、来曲唑和优氯唑；分化剂，例如维A类、维生素D，或维A酸及维A酸代谢阻断剂(RAMBA),例如异维A酸；DNA甲基转移酶抑制剂，例如氮杂胞苷或地西他滨；抗叶酸剂，例如培美曲塞二钠；抗生素，例如放线菌素D、博来霉素、丝裂霉素C、放线菌素D、去曱柔红霉素或道诺霉素；抗代谢药，例如氯法拉滨、氨喋呤、阿糖胞苷或曱氨喋呤；凋亡i秀发剂和抗血管形成剂，例如Bcl-2抑制剂，如YC137、BH312、ABT737，棉酚，HA14-1,TW37或癸酸；微管蛋白结合剂，例如风车子抑碱、秋水仙碱或诺考达唑；激酶抑制剂，例如黄酮吡多、曱磺酸伊马替尼、厄洛替尼或吉非替尼；法基尼转移酶抑制剂，例如替匹法尼；组蛋白脱乙酰酶(HDAC)抑制剂，例如丁酸钠、辛二酰苯胺异羟月亏酸(SAHA)、缩肽(FR901228)、NVP-LAQ824、R306465、JNJ-26481585或曲古抑霉素A;泛素-蛋白酶体通道抑制剂，例如PS-341,MLN-41或硼替佐米；Yondelis(曲贝替定)；端粒酶抑制剂，例如端粒抑素；间质金属蛋白酶抑制剂，例如巴马司他，马立马司他，prmostat或metastat。如上所述，本发明化合物还在提高肺瘤细胞对化疗和放疗的敏感性方面有治疗用途。因此，本发明化合物可作为"辐射敏化剂，，和/或"化学敏化剂"，或者以与其它的"辐射敏化剂"和/或"化学敏化剂"联合的形式使用。这里使用的术语"辐射敏化剂"被定义为一种分子，优选低分子量分子，当其以治疗有效量施用于动物时，能提高细胞对于离子化辐射的敏感性和/或促进对于可用离子化辐射治疗的疾病的治疗。这里使用的术语"化学敏化剂"被定义为一种分子，优选低分子量分子，当其以治疗有效量施用于动物时，能提高细胞对于化学疗法的敏感性和/或促进对于可用化学疗法治疗的疾病的治疗。文献中已提出关于辐射敏化剂作用模式的几种机制缺氧细胞辐射敏化剂(例如，2-硝基咪唑化合物和苯并三漆二氧化物化合物)模拟氧或者在缺氧下其行为类似生物还原剂；非缺氧细胞辐射敏化剂(例如，卣化嘧啶化合物)可以是DNA碱基类似物，优选结合到癌细胞的DNA中，从而促进辐射诱发的DNA分子破裂和/或阻止正常的DNA修复机制；和对于辐射敏化剂在疾病治疗中设想的其它各种可能的作用机制。4艮多癌症治疗方案目前在用X-射线照射的同时，使用辐射敏化剂。X-射线激活的辐射敏化剂的实例包括，但不限于，以下化合物曱硝唑，米索硝唑，去曱米索硝唑，哌莫硝唑，依他硝唑，尼莫唑，丝裂霉素C,RSU1069,SR4233,E09,RB6145,烟酰胺，5-溴脱氧尿普(BUdR),5-碘脱氧尿苷(IUdR),溴脱氧胞普，氟脱氧胞苷(FudR)，羟基脲，顺铂和治疗上有效的类似物和衍生物。癌症的光动力学疗法(PDC)使用可见光作为敏化剂的辐射活化物。光动力学辐射敏化剂的实例包括，但不限于血卟啉衍生物，光敏素，苯并p卜啉衍生物，初卟啉锡，pheoborbide-a,细菌叶绿素-oc，萘酞菁，酞菁，锌酞菁和其治疗上有效的类似物和书f生物。辐射敏化剂可以与治疗有效量的一种或多种其它化合物一起施用，这包括但不限于促进辐射敏化剂与靶细胞结合的化合物；控制治疗药物、营养物和/或氧向靶细胞流动的化合物；在有或无另外的辐射下作用在胂瘤上的化学治疗药物；或用于治疗癌症或其它疾病的其它治疗有效化合物。化学敏化剂可以与治疗有效量的一种或多种其它化合物一起施用，这包括但不限于促进化学敏化剂与靶细胞结合的化合物；控制治疗药物、营养物和/或氧向靶细胞流动的化合物；对肺瘤起作用的化学治疗药例如维拉帕米，被发现适合与抗肿瘤药物联合使用，以便在对所接受的化疗药物有抗性的肿瘤细胞内建立化学每丈感性，和加强这些化合物在药物壽丈感性恶性肺瘤中的^t力。由于其有用的药理性质，本发明联合药物的各组分，即，其它的药物和p53-MDM抑制剂，可以配制成用于给药的各种药物形式。各组分可以分别地配制成各自的药物组合物，或是配制成含两种组分的单一药物组合物中。因此，本发明还涉及一种药物组合物，其中含有其它的药物和p53-MDM抑制剂，以及一种或多种药物载体。本发明还涉及使用本发明的联合药物制造用于抑制肺瘤细胞生长的药物组合物。本发明还涉及一种产物，其中含有本发明的p53-MDM2抑制剂作为第一活性成分，和一种抗癌药物作为第二活性成分，它们以联合制剂的形式同时、分别或顺序地使用，用于癌症患者的治疗。其它药物和p53-MDM2抑制剂可以同时(例如在分别的或单一的组合物中)或按任何次序顺序地用药。在后一情形，两种化合物将在一段时间内以一定的数量和方式服用，使其足以保证实现有利的或协同的作用。应该理解，对于联合药物中的每一组分，用药的优选方法和次序及各自的剂量和方案，将取决于所施用的特定的其它药物和p53-MDM2抑制剂，它们的用药途径，所治疗的具体肺瘤和受治疗的特定宿主。给药的最佳方法和次序以及剂量和方案容易由本领域技术人员利用常规方法和根据本文所述的信息来确定。铂配位化合物宜以每平方米身体表面积每个疗程1至500mg(mg/m2)的剂量给药，例如50-400mg/m2,具体地，对于顺祐，剂量为约75mg/m2,对于卡铂，为约300mg/m2。紫杉烷化合物宜以每平方米身体表面积每个疗程50至400mg(mg/m2)的剂量给药，例如75-250mg/m2,具体地，对于紫杉醇，剂理为约175-250mg/m2,对于多西他赛，为约75-]50mg/m2。喜树碱化合物宜以每平方米身体表面积每个疗程0.1-400mg(mg/m)的剂量给药，例如1-300mg/m2，具体地，对于依立替康，剂量为约100-350mg/m2,对于托泊替康为约1-2mg/m2。抗肺瘤的鬼臼毒素衍生物宜以每平方米身体表面积每个疗程30-300mg(mg/m2)的剂量给药，例如50-250mg/m2,具体地，对于表鬼臼毒素，剂量为约35-100mg/m2，对于替尼泊苷为约50-250mg/m2。抗肿瘤的长春花生物碱宜以每平方米身体表面积每个疗程2-30mg(mg/m2)的剂量给药，具体地，对于长春碱，剂量为约3-12mg/m2,对于长春新碱，剂量为约1-2mg/m2,对于长春瑞滨，剂量为约10-30mg/m2。抗肺瘤核苷衍生物宜以每平方米身体表面积每个疗程200-2500mg(mg/m2)的剂量给药，例如700-1500mg/m2,具体地，对于5-FU,剂量为约200-500mg/m2,对于吉西他滨为约800-1200mg/m2,对于卡培他滨为约1000-2500mg/m2。烷化剂，如氮介或硝基脲，宜以每平方米身体表面积每个疗程100-500mg(mg/m2)的剂量给药，例如120-200mg/m2,具体地，对于环磷酰胺，剂量为约100-500mg/m、对于苯丁酸氮芥为约0.1-0.2mg/kg,对于卡莫司汀为约150-200mg/m2，对于洛莫司汀为约100-150mg/m2。抗肿瘤蒽环霉素衍生物宜以每平方米身体表面积每个疗程10-75mg(mg/m2)的剂量给药，例如15-60mg/m2,具体地，对于柔红霉素，剂量为约40-75mg/m2,对于多柔比星为约25-45mg/m2，对于^[尹达比星为约10-15mg/m2。抗雌激素药物宜以每日约1-100mg的剂量给药，这取决于具体的药物和所治疗的病症。他莫昔芬宜以5-50mg、优选10-20mg的剂量口服给药，每日2次，继续治疗足够的时间以达到和维持疗效。托瑞米芬宜以约60mg的剂量每日一次口服给药，继续治疗足够时间以达到和维持疗效。阿那曲唑宜以约1mg的剂量每日一次口服给药。屈洛昔芬宜以约20-100mg的剂量每日一次口服给药。雷洛昔芬宜以约60mg的剂量每日一次口服给药。依西美坦宜以约25mg的剂量每日一次口服给药。抗体宜以每平方米身体表面积每个疗程约1-5mg(mg/m2)的剂量给药，或者如本领域已知的，有所不同。曲妥珠单抗宜以每个疗程每平方米身体表面积l-5mg(mg/m2)、尤其是2-4mg/m2的剂量给药。这些剂量可以每个疗程给药1次、2次或多次，可以例如每7、14、21或28天重复一个疗程。式(l)化合物，其可药用的酸加成盐和立体异构形式，具有宝贵的诊断性能，即，它们能用来检测或鉴别生物样品中的p53-MDM2相互作用，包括检测或测定标记化合物和/或p53和/或MDM2和/或其它分子、肽、蛋白质、酶或受体之间的络合物的形成。检测或筌别方法可以使用用标记剂，例如放射性同位素、酶、荧光物质、发光物质等，标记的化合物。放射性同位素的实例包括1251、1311、&和14C。酶通常通过与一种本身会催化一个可检测反应的合适底物缀合而成为可检测的。其实例包括，p-半乳糖苦酶、P-葡糖苷酶、碱性磷酸酶、过氧化物酶和苹果酸脱氢酶，优选纟束根过氧化物酶。发光物质包括，例如，邻笨二曱酰肼、邻苯二曱酰肼衍生物、焚光素、水母蛋白和焚光酶。生物样品可^皮定义为体组织或体液。体液的实例是脑脊髓液、血液、血浆、血清、尿、痰、唾液等。以下实施例说明了本发明。实验部分后文中，"DCM，，定义为二氯曱烷，"DIPE，，代表二异丙基醚，"EtOAc，，代表乙酸乙酯，"EtOH，，代表乙醇，"MeOH，，代表甲醇，"THF，，代表四氲吹喃。熔点对于用(Kofler)标示的化合物，熔点是用Kofler加热台测定的，该热台由一个具有线性温度梯度的加热板、一个滑动指针和一个摄氏温标组成。LCMS一般步骤HPLC梯度由AllianceHT2795(Waters)系统提供，该系统包括一个带有脱气器、自动加样器和二极管阵列检测器(DAD)的四级泵。柱中的液流被分流到MS检测器。该MS检测器带有电喷雾离子化源。LCT上毛细针压为3kV，源温保持100°C(Waters公司的时间飞行质谦仪，Z-Spray接口)。使用氮气作为喷雾气。数据采集用Waters-MicromassMassLynx-Openlynx凄史据系统进行。方法A:除了一4殳步骤之外反相HPLC在一只Xterra-RPC18柱(5)am,3.9x150mm)上进行，流速1.0ml/分，温度30。C。两个流动相(流动相A:100。/。7mM乙酸铵；流动相B:100%乙腈)用来运行以下梯度条件从85。/oA、15%B(保持3分钟)在5分钟内至20%A、80%B,并且在20%A和80%B保持6分钟，用初始条件再平衡3分钟。使用20pl的注射体积。对于正和负离子化^t式，锥压为20V。质语条件扫描区间100-900,0.8秒，扫描间隔0.08秒。方法B:除了一般步骤之外.'反相HPLC在一台Xterra-RPC18柱(5nm，3.9x150mm)上进行，流速1.0ml/分，温度30°C。两个流动相(流动相A:100%7mM乙酸铵；流动相B:100%乙腈)用来运行以下梯度条件从100%A(保持1分钟)在4分钟内到50%A、50%B,在50%A和50。/。B保持9分钟，用初始条件再平4軒3分钟。使用20ju1的注射体积。对于正和负离子化^t式，锥压为20V。质谱条件扫描区间100-900,0.8秒-,才34笛间隔0.08秒、。A.中间体化合物的制备实施例Al中间体1的制备<formula>formulaseeoriginaldocumentpage36</formula>将苯并[b]呋喃-3-酮(400mg,0.0029mol)和N-曱氧基-N-曱基(亚三苯膦基)乙酰胺(1.19g,0.0032mol)在二甲苯(10ml)中的混合物于135。C下搅拌35小时。用水猝灭反应，用饱和碳酸氢钠溶液碱化。用EtOAc萃取该混合物，分离出有机层，干燥(MgS04),过滤，蒸发溶剂。残留物用色谱法在硅胶(40-63)am)上纯化(洗脱剂EtOAc/环己烷50/50)。收集纯级分，蒸发溶剂，得到210mg(32。/。)棕色油状的中间体l。'HNMR(300MHz,CDC13)S7.63(m,2H)，7.46(d,1H，J=7.1),7.25(m,2H),3.84(s,2H)，3.70(s,3H),3.22(s，3H).MS(ES+)w/z220(M+l).实施例A2a)中间体2的制备<formula>formulaseeoriginaldocumentpage0</formula>将1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-乙胺(0.014mol)、l隱氟誦4-硝苯基(0.015mol)和DIPE(0.048mol)的混合物在21(TC搅拌30分钟，蒸发DIPE。将沉淀物溶在DCM/MeOH中。有机层用10%碳酸钾洗，干燥(MgS〇4),过滤和蒸发溶剂。残留物(2g)在硅胶(15-40)Lim)上用柱色镨法纯化(洗脱剂DCM/MeOH/NH4OH97/3/0.3)。收集纯级分，蒸发溶剂，得到0.152g(280/。)中间体2，熔点201。C(Kofler)。b)中间体3的制备将中间体2(0.004mol)和Raney4臬(1g)在MeOH(20ml)中的混合物于室温下在3巴压力氬化2小时，然后经硅藻土过滤。硅藻土用曱醇洗，将滤液蒸发，得到0.92g(100%)中间体3。实施例A3a)中间体4的制备咪唑并[l,2画ap比啶-3-乙腈(0.028mol)和Rh/Al2〇3(5%,4.5g)在EtOH(45ml)和MeOH/NH3(12.5ml)中的混合物于室温和3巴压力下氢化72小时，然后经硅藻土过滤。硅藻土用DCM/EtOH洗，将滤液蒸发。残留物溶在DCM中。有机层用10%碳酸钾洗，干燥(MgSOj,过滤和蒸发溶剂，产量3.4g(73%)中间体4。b)中间体5的制备中间体4(0.006mol)、l-氟-4-硝基苯(0.007mol)和DIPE(0.021mol)的混合物在210。C加热30分钟，蒸发DIPE。将粗制的油状物在DCM和EtOH(90/10)中稀释，有机层用10%碳酸钾洗，干燥(MgS〇4),过滤，蒸发溶剂。残留物U.3g)用柱色镨法在硅胶(20-45pm)上纯化(洗脱剂DCM/MeOH98/2)。收集纯级分，蒸发溶剂。残留物(0.36g)自乙腈中结晶。滤出沉淀物并干燥，得到0.199g中间体5，熔点171°C(Kofler)。c)中间体6的制备中间体5(0.003mol)和Raney4臬(1g)在MeOH(20ml)中的混合物在室温和3巴压力下氲化3小时，然后经硅藻土过滤。硅藻土用MeOH洗，将滤液蒸发，得到lg(〉1000/0)中间体6。实施例A4a)中间体7的制备l-氟-4-硝基苯(0.0083mol)、1H-。引哚-5-胺(0.0076mol)和DIPE(0.0166mol)的混合物在21(TC搅拌18小时，然后置于DCM中。将有机层用3N盐酸洗，然后用NaHC03洗，干燥(MgS04),过滤，蒸发溶剂。残留物置于乙醇中，滤出沉淀，用乙醚洗并干燥，得到1.08g(65%)中间体7，熔点180。C。b)中间体8的制备中间体7(0.0039mol)和Raney镍(1g)在MeOH(20ml)中的混合物于室温和3巴压力下氲化2小时，然后经硅藻土过滤。硅藻土用DCM/MeOH洗，将滤液蒸发，得到lg(〉1000/。)中间体8。实施例A5中间体9的制备<formula>formulaseeoriginaldocumentpage0</formula>向(6-曱氧基苯并呋喃-3-基)乙酸(400mg,0.0019mol)在DCM(10ml)中的溶液逐滴加入l,l，-羧基二咪唑(315mg,0駕9mo1)。将混合物在室温下搅拌3小时。加入O,N-二甲基羟胺盐酸盐(190mg，0.0019mol),室温下搅拌混合物4小时。用水猝灭反应，用4N氬氧化钠碱化。混合物用DCM萃取，将有机层分离，干燥(MgS04),过滤并蒸发溶剂。残留物在硅胶(40-63pm)上用柱色谱法纯化(洗脱剂EtOAc/环己烷50/50)。收集纯级分，蒸发溶剂，得到410mg(850/。)无色油状中间体9。画R(300MHz，CDC13)S7.54(m，2H),6.99(s,1H),6.88(d，1H,J=6.4)，3.83(s，3H)，3.79(s,2H),3.69(s,3H)，3.21(s，3H).实施例A6a)中间体10的制备将(3-碘-2-噻吩基)氨基甲酸1,1-二甲基乙基酯(0.0105mol)、4-溴-2-丁烯酸乙酯(0.0158mol)和碳酸钾(0.021mol)在N,N-二甲基曱酰胺(100ml)中的混合物于室温下搅拌16小时。加入三苯膦(0.001mol)和乙酸钯(0.0005mol)。将混合物在70。C搅拌8小时，然后用水洗。用EtOAc分离出有机层，干燥(MgSO4)，蒸发溶剂。残留物用柱色谦法在珪胶上纯化(洗脱剂EtOAc/环己烷10/90),得到2.3g(70%)中间体10。b)中间体11的制备将中间体10(0.0016mol)在THF(10ml)中的溶液于氩气和-78。C下搅拌。在氩气和-78。C下搅拌N,0-二甲基羟胺盐酸盐(0.0004mol)在THF(40ml)中的溶液，将丁基4里(1.6M己烷溶液，0.016mol)在-78。C下逐滴加到N,O-二甲基幾胺盐酸盐(0.0004mol)中，室温下搅拌该混合物20分钟，然后再冷却至-78。C。逐滴加入中间体IO。将该混合物在-78。C搅拌2小时，在-78。C下倒入饱和NH4Cl中，用EtOAc萃取。分离出有机层，干燥(MgS04),过滤和蒸发溶剂。残留物在硅胶上用柱色语法纯化(洗脱剂EtOAc/环己烷10/90至30/70)。收集纯级分，蒸发溶剂，得到0.4g(77%)中间体11。c)中间体12的制备将中间体ll(0.0012mol)溶于DCM中并吸附在硅胶上，该混合物在6(TC于真空中搅拌24小时，残留物在硅胶上用柱色谱法纯化(洗脱剂EtOAc/环己烷80/20)。收集纯级分，蒸发溶剂，得到中间体12,产率62%。d)中间体13的制备在(TC下向中间体12(0.0008mol)在THF(4ml,无水)中的溶液慢慢加入氢化铝锂(0.0008mol)。将混合物在0。C搅拌1小时，倒在水上，用5。/oKHS04洗，用EtOAc萃取。分离有机层，干燥(MgS〇4)，过滤，蒸发溶剂，得到中间体13。此产物直接用于下一反应步骤。B.最终化合物的制备实施例Bl化合物1的制备<formula>formulaseeoriginaldocumentpage0</formula>在(TC下向中间体1(162mg,0.00065mol)在THF(4ml)中的悬浮液逐滴加入IN的氢化铝锂/THF溶液(0.65ml)。将该混合物在0。C搅拌1小时，在0。C通过慢慢加入5%硫酸氢钾水溶液猝灭反应，用EtOAc萃取2次。分离有机层，干燥(MgS04),过滤，蒸发溶剂，得到苯并呋喃-3-基乙醛。向N-4-处啶基-l,4-苯二胺在甲醇(3ml)和乙酸(4滴)中的溶液加入氰基硼氢化钠(57mg,0.00091mol)和前面的醛在曱醇(1ml)中的溶液。室温下搅拌混合物18小时，蒸发溶剂，残留的油状物溶于EtOAc中，用》友酸氬钠饱和溶液洗。分离有才几层，干燥(MgSCU),过滤，蒸发溶剂。残留物在硅胶(40-63jum)上用柱色谱法纯化(洗脱剂DCM/MeOH95/5)。收集纯级分，蒸发溶剂，得到41mg(20%)4匕合物1,熔点152°C-154°C。HNMR(300MHz,MeOH-d4)S7.9S(d,2H，J=6.6)，7.59(m,2H),7,43(d，1H，J=7,4)，7.24(m,2H),7.00(dd，2H,J-S.7,J-3.3),6.68(m,4H),3.45(t，2H,J=7.2)，2.98(t，2H,J-7.2).MS(ES+)w/z330(M+l).实施例B2化合物2的制备<formula>formulaseeoriginaldocumentpage0</formula>将中间体3(0.004mol)和4-溴吡啶盐酸盐(0.004mol)在乙酸(5ml)中的混合物于140°C搅拌15分钟，然后蒸发。残留物溶在DCM/MeOH中。有机层用10%碳酸钾洗，干燥(MgS04),过滤，蒸发溶剂。残留物(1g)在硅胶(15-40pm)上用柱色镨法纯化(洗脱剂DCM/MeOH/NH4OH,90/10/1)。收集纯级分，将溶剂蒸发。残留物(0.74g，63%)自乙腈中重结晶。滤出沉淀，干燥，得到0.541g化合物2，熔点182°C(Kofler)。'H画R(而SO-d6)52.96(2H,t，J=7,7Hz),3.30(2H,t，J=7.7Hz),5.6(lH,br,t,J=7.6Hz),6.58(4H，m)，6.95(2H,d，J=7.7Hz),7.03(1H,m)，7.33(1H，m)，7.96(lH'd,J=7.7Hz)，8.03(2H，d,J-7.6Hz)'8.17-8.21(lH,m)，8.22(1H，br，s),11.38(1H,br,s)LCMS(ES+)m/z330(M+l),Rt=7.10,方法A.实施例B3化合物3的制备4-溴吡咬盐酸盐(0.004mol)加到中间体6(0.004mol)的乙酸(10ml)溶液中。将混合物在微波炉中于140。C加热15分钟。蒸除乙酸，将粗制的油状物溶在DCM/EtOH(90/10)中。有才几层用^友酸钾洗，干燥(MgS〇4),过滤，蒸发溶剂。残留物(1g)在硅胶(15-40jum)上用柱色i普法纯化(洗脱剂DCM/MeOH/NH4OH90/10/0.5至90/10/1)。收集纯级分，蒸发溶剂，得到0.63g(48%)化合物3。<formula>formulaseeoriginaldocumentpage0</formula>,方法B.熔点256°C(Kofler).实施例B4化合物4的制备4-溴吡啶盐酸盐(0.002mol)加到中间体8(0.0022mol)的乙酸(2.8ml)溶液中。将混合物在ll(TC加热30分钟，倒入冰水中，用10%碳酸钾碱化，滤出沉淀并干燥之。残留物(0.739g)在Kromasil(5)Lim)上用柱色i普法纯化(洗脱剂DCM/MeOH/NH4OH96/4/0.4至88/12/1.2)。收集纯级分，蒸发溶剂，得到0.018g化合物4。!HNMR(DMSO-d6)S6.32(1H,brs)，6.68(1H,d，J=5.6Hz),6.9(1H,dd，J=10.2Hz,J=2.5Hz),6.55(2H,d,J=10.2Hz),7.0(2H,d，J=10.2Hz)，7.27(1H,m),7,32(1H,d,J=10.2Hz),7.7(1H,brs)，8.17(1H，dd,J=10.2Hz,J=2.5Hz)，8.37(1H,brs)，10.9(1H，brs).LCMS(ES+)m/z301(M+l),Rt7.73,方法A,实施例B5化合物5的制备在0°C向中间体9(249mg，0.0010mol)的悬浮液逐滴加入IN的氢化铝锂/THF溶液(1.0ml)。将混合物在0。C搅拌1小时，在0。C下慢慢加入5%硫酸氢钾水溶液猝灭反应，用EtOAc萃取2次。分离出有机层，干燥(MgS04),过滤，蒸发溶剂得到(6-甲氧基苯并呋喃-3-基)乙醛。向N-4-p比啶基-l,4-苯二胺在MeOH(5ml)和乙酸(5滴)中的溶液加入氰基硼氢化钠(90mg，0.0014mol)和溶在曱醇(1ml)中的先前的醛。室温下搅拌该混合物18小时。蒸发溶剂，残留的油状物溶在EtOAc中，用碳酸氢钠饱和溶液洗。分离有机层，干燥(MgS04),过滤和蒸发溶剂。残留物用MeOH洗，干燥，得到125mg(34%)化合物5,熔点184-186。C。'H画R(300MHz,DMSO-d6)58.23(s,1H),8.01(dd,2H,J-6.3,J=1.5)，7,71(s,IH),7.51(d,1H,J-8.5),7.14(d，1H，J-2.1),6.92(d,2H，J-8.6),6.85(dd,1H,J=8.5,J-2.2),6.58(m，4H),5.64(t,1H,J-5.6)，3.77(s，3H)，3.30(t，2H,J=7.0)，2.48(t,2H，风O).MS(ES+)m/z360(M+l).实施例B6化合物6的制备向N-4-。比啶基-l,4-苯二胺(0.0008mol)和氰基硼氪化钠(0.001mol)在甲醇(4ml)中的溶液依次滴加乙酸(几滴)和中间体13(0.0004mol),中间体13(0.0004mol)是溶在甲醇(4ml)中。将该混合物在室温下搅拌20小时，倒入水中，用NaHC03饱和溶液洗，用EtOAc萃取。分离有机层，干燥(MgS04),过滤，蒸发溶剂。残留物在硅胶上用柱色谱法纯化(洗脱剂DCM/MeOh85/15)。收集纯级分，蒸发溶剂，得到0.086g(34%)化合物6。表F-1列出了在以上实施例之一中制备的化合物。表F-1<table>tableseeoriginaldocumentpage45</column></row><table>c.药理实施例能力。P53试验是二;;吏用两个多克隆抗体的"夹心"式酶免疫试验。、一种对p53蛋白特异性的多克隆抗体被固定在塑料孔的表面上。要测定的样品中存在的任何p53将会与该捕捉抗体结合。生物素化的检测元件多克隆抗体也识别p53蛋白，并将与已被捕捉抗体阻留的任何p53结合。检测元件抗体本身又被辣根过氧化物酶缀合的链霉亲合素结合。辣根过氧化物酶催化生色底物邻苯二胺的转化，其强度与结合到板上的p53蛋白的数量成正比。该颜色反应的产物用光度计定量测定。定量化是通过使用已知浓度的纯化重组HIS标记的p53蛋白构筑标准曲线实现的(见实施C.l.)。式(I)化合物的细胞活性利用对于细胞毒性或存活的比色测定法对U87MG胂瘤细胞进行测定。U87MG细胞是带有野生型p53的人成力交质细胞瘤细胞。在此细胞系中MDM2紧紧控制着p53表达。C丄p53ELISAA2780细胞(ATCC)在补充了10%胎牛血清(FCS)、2mML-谷氨酰胺和庆大霉素的RPMI1640中，在含5%C02的增湿培养箱中于37。C培养。将A2780细胞按每孔20000个细胞接种在96孑L板上，在加湿的培养箱中于37。C培养24小时，并用化合物处理16小时。培养后，将细胞用磷酸緩冲盐水洗一次，每孔加入30|ul低盐RIPA緩冲液(20mMTns,pH7.0,0.5mMEDTA,1%NonidetP40,0.5%DOC,0.05%SDS,1mMPMSF,1jug/ml抑蛋白肽酶和0.5ju/ml亮抑酶肽)。将板放在冰上30分钟以完成裂解。使用下面叙述的夹心型ELISA检测裂解物中的p53蛋白。将高结合性聚苯乙烯EIA/RIA96孔板(Costar卯18)用浓度为1i:ig/ml的捕捉抗体pAb1801(Abcamab28-100)在涂布緩冲液(0.1MNaHC03pH8.2)中的溶液涂l支，每孑L50(lU。令抗体在4°C下粘附过^复。涂布过的板用磷酸盐緩冲盐水(PBS)/0.05%Tween20洗一次，加入300ial封闭緩冲液(PBS,1%牛血清蛋白(BSA)),室温下培养2小时。在封闭緩冲液中配制浓度为3-200ng/ml的纯化的重组HIS标记的p53蛋白的稀释液作为标准使用。将板用PBS/0.05%Tween20洗2次，按80)Lil/孔加入封闭緩冲液或标准样。对于标准样，加入20jid裂解緩冲液。其它孔中^要20裂解液/孔加样。在4pl培养过夜后，将板用PBS/0.05%Tween20洗2次。向每孔中加入浓度为1(ag/ml的第二多克隆抗体p53(FL-393)(Tebubio,SC-6243)在封闭緩沖液中的溶液100pl，令其在室温粘附2小时。将板用PBS/0.05%Tween20洗3次。加入浓度为0.04jug/ml的在PBS/1%BSA中的检测抗体抗兔HRP(SC-2004，Tebubio),室温下培养1小时。将板用PBS/0.05%Tween20洗3次，加入100|ul底物緩冲液(底物緩冲液在使用前临时配制向25mlOPD緩冲液(35mM柠檬酸，66mMNa2P04,pH5.6)中力口入1片10mg邻苯二胺(OPD,Sigma)和125jul3%H2〇2)。5至10分钟后，每孔加入50]ul终止緩冲液(1MH2S〇4)终止颜色反应。用一台Biorad酶标卩义测定双波长490/655nm下的吸光度，然后分析结果。每次实验均平行地进行空白培养(不含细胞或药物)和对照培养(不含药物)。从所有的对照值和样品值中减去空白值。对于各样品，p53的值(吸光度单位)均用对照样中存在的p53值的百分数表示。保存百分数高于140%被定义为显著的。本文中试验化合物的效力用至少达到对照样中存在的p53值的140。/。时的最低剂量表示(LAD)(见表F-2)。C.2.增殖试马全所有试验化合物均溶在DMSO中并在培养基中进一步稀释。在细胞增殖试验中最终DMSO浓度不能超过0.1。/o(v/v)。对照样中含U87MG细胞和DMSO,^f旦无化合物。空白样中含DMSO,但无细胞。将U87MG细胞按3000细胞/孔/100pl接种在96孔板中。24小时后，改换培养基，加入化合物和/或溶剂至最终体积200^。培养4天后，将培养基换成200jLil新鲜培养基，用MTT试验判断细胞的生长。为此，向每孔中加入25]ulMTT溶液(0.5%MTT(研究级，Serva)磷酸盐緩冲盐水溶液)，将细胞在37。C再培养2小时。然后小心地吸走培养基，将蓝色的MTT-曱腊产物通过向各孔中加入25|ul0.1M甘氨酸和100julDMSO使其溶解。将板在微板摇荡器上摇荡IO分钟，然后用Biorad酶标仪读取540nm的吸光度。在一次试验内，每个试验条件的结果均为3个重复孔的平均值。为进行初步筛选，将化合物在单一的固定浓度1CT5M下试验。对于活性化合物，重复进行试z验以建立完整的浓度-响应曲线。每次试验都平行地进行对照样(不含药物)和空白培养(不含细胞或药物)。从所有的对照值和样品值中减去空白值。对于每个样品，细胞生长的平均值(吸光度单位)都用对照样细胞生长的平均值的百分数表示。适当时，利用对于分级数据的概率分析计算出IC5o值(为将细胞生长降至对照样的50%所需的药物浓度)(Fmney，D.J.，ProbitAnalyses,2ndEd.chapter10，GradedResponses,CambridgeUniversityPress,Cambridge1962)。本文中将试-睑化合物的作用表示成PI5()(IC5o值的负对数值)(见表F-2)。在一些实验中，将增殖试验作了修改并用在384孔培养板中(见F-2)。表F-2:表F-2列出了按照实施例C.l和C.2所试-验的化合物的结果。<table>tableseeoriginaldocumentpage48</column></row><table>D.组合物实施例包膜片剂药片核心的制备将100g式(I)化合物，570g乳糖和200g淀粉的混合物充分混合，然后用5g十二烷基硫酸钠和10g聚乙烯吡咯烷酮在约200ml水中的溶液湿化。将湿的粉末衍生物过篩，干燥，再过筛。然后加入100g樣史晶纤维素和15g氲化植物油。将其充分混合，压制成片，得到10000片，每片含10mg式(I)化合物。包膜向10g曱基纤维素在75ml变性酒精中的溶液加入5g乙基纤维素在150ml二氯甲烷中的溶液。然后加入75ml二氯甲烷和2.5ml1,2,3-丙三醇。将10g聚乙二醇熔化并溶在75ml二氯甲烷中。将后一溶液加到前一溶液中，然后加入2.5g十八烷酸4美，5g聚乙烯吡咯烷酮和30ml浓的色素悬浮液，将其混合均匀。用这样得到的混合物在涂布装置中涂覆药片核心。权利要求1.一种式(1)化合物其N-氧化物形式，加成盐或立体化学异构形式，其中m是0，1或2，当m为0时则代表一个直接键；n是0、1、2、3或4，当n为0时则代表一个直接键；p是0或1，当p为0时则代表一个直接键；s是0或1，当s为0时则代表一个直接键；t是0或1，当t为0时则代表一个直接键；R1和R2各自独立地是氢，卤素，C1-C6烷基，C1-6烷氧基，芳基C1-6烷氧基，杂芳基C1-6烷氧基，苯硫基，羟基C1-6烷基羰基，被选自氨基、芳基和杂芳基的一个取代基取代的C1-6烷基；或被选自氨基、芳基和杂芳基的一个取代基取代的C3-7环烷基；A是一个基团，选自其中R4和R5各自独立地选自氢，卤素，C1-6烷基，多卤代C1-6烷基，氰基，氰基C1-6烷基，羟基C1-6烷基，羟基，氨基，C1-6烷氧基，C1-6烷基羰基，甲磺酰氨基，芳基或杂芳基；Z是选自以下的一个基团其中R6或R7彼此独立地选自氢，卤素，羟基，氨基，C1-6烷基，硝基，多卤代C1-6烷基，氰基，氰基C1-6烷基，四唑并C1-6烷基，芳基，杂芳基，芳基C1-6烷基，杂芳基C1-6烷基，芳基(羟基)C1-6烷基，杂芳基(羟基)C1-6烷基，芳基羰基，杂芳基羰基，C1-6烷基羰基，芳基C1-6烷基羰基，杂芳基C1-6烷基羰基，C1-6烷氧基，C3-7环烷基羰基，C3-7环烷基(羟基)C1-6烷基，芳基C1-6烷氧基C1-6烷基，C1-6烷氧基C1-6烷氧基C1-6烷基，C1-6烷基羰氧基C1-6烷基，C1-6烷氧羰基C1-6烷氧基C1-6烷基，羟基C1-6烷氧基C1-6烷基，C1-6烷氧羰基C2-6烯基C1-6烷氧基C1-6烷基，C1-6烷氧羰基，C1-6烷基羰氧基，氨基羰基，羟基C1-6烷基，氨基C1-6烷基，羟基羰基，羟基羰基C1-6烷基和-(CH2)v-(C(＝0)r)-(CHR10)u-NR8R9；其中v是0，1，2，3，4，5或6，当v是0时代表一个直接键；r是0或1，当r是0时代表一个直接键；u是0，1，2，3，4，5或6，当u是0时代表一个直接键；R10是氢或C1-6烷基；R8和R9各自独立地选自氢，C1-12烷基，C1-6烷基羰基，C1-6烷基磺酰基，芳基C1-6烷基羰基，C3-7环烷基，C3-7环烷基羰基，-(CH2)k-NR11R12，被选自羟基、羟基羰基、氰基，C1-6烷氧羰基，C1-6烷氧基、芳基或杂芳基的一个取代基取代的C1-12烷基；或被选自羟基，C1-6烷氧基，芳基，氨基，芳基C1-6烷基，杂芳基或杂芳基C1-6烷基的一个取代基取代的C3-7环烷基；或者R8和R9与它们所连接的氮一起可以任选地形成一个吗啉基、哌啶基、吡咯烷基、哌嗪基或被选自C1-6烷基、芳基C1-6烷基、芳基C1-6烷氧羰基、杂芳基C1-6烷基、C3-7环烷基和C3-7环烷基C1-6烷基的一个取代基取代的哌嗪基；其中k是0，1，2，3，4，5或6，当k是0时代表一个直接键；R11和R12各自独立地选自氢，C1-6烷基，芳基C1-6烷氧羰基，C3-7环烷基，被选自羟基，C1-6烷氧基，芳基和杂芳基的一个取代基取代的C1-12烷基；以及被选自羟基，C1-6烷氧基，芳基，芳基C1-6烷基，杂芳基和杂芳基C1-6烷基的一个取代基取代的C3-7环烷基；或者R11和R12与它们所连接的氮一起，可以任选地形成一个吗啉基，哌嗪基或被C1-6烷氧羰基取代的哌嗪基；芳基是苯基或萘基；各苯基或萘基可以任选地被各自独立地选自卤素、羟基、羟基C1-6烷基、C1-6烷基、氨基、多卤代C1-6烷基和C1-6烷氧基的1、2或3个取代基取代；和各苯基或萘基可以任选地被一个选自亚甲二氧基和亚乙二氧基的二价基团取代；杂芳基是吡啶基、吲哚基、喹啉基、咪唑基、呋喃基、噻吩基、噁二唑基、四唑基、苯并呋喃基或四氢呋喃基；各吡啶基、吲哚基、喹啉基、咪唑基、呋喃基、噻吩基、噁二唑基、四唑基、苯并呋喃基或四氢呋喃基可以任选地被独立选自卤素、羟基、C1-6烷基、氨基、多卤代C1-6烷基、芳基、芳基C1-6烷基或C1-6烷氧基的1、2或3个取代基取代；和各吡啶基、吲哚基、喹啉基、咪唑基、呋喃基、噻吩基、苯并呋喃基或四氢呋喃基可以任选地被选自亚甲二氧基或亚乙二氧基的一个二价基团取代。2.权利要求1的化合物，其中m是0，n是0或2，p是l，s是O,t是O,Ri和R2各自独立地是氢；A是选自(a-15)、(a-21)、(a-30)、(a-39)或(a-40)的一个基团；W和RS各自独立地选自氢或Cw烷氧基，Z是基团(b-2),或者R6和117各自独立地选自氬。3.权利要求1或2的化合物，其中m是O,n是2，p是l,s是O,t是O,R1和112各自独立地是氢，A是选自(a-21)、U-39)或(a-40)的一个基团；r4和尺5各自独立地选自氲或Cw烷氧基；Z是基团(b-2);或者R6和117各自独立地选自氬。4.权利要求l、2或3的化合物，其中该化合物是化合物No.2,化合物No.3或化合物No.5。<formula>formulaseeoriginaldocumentpage6</formula>5.作为药物使用的权利要求1、2、3或4的化合物。6.—种药物组合物，其中含有可药用的载体和作为活性成分的治疗有效量的权利要求1至4中的化合物。7.—种制备权利要求6中的药物组合物的方法，其中该药物载体与权利要求1至4中的一种化合物紧密混合。8.权利要求1、2、3或4的一种化合物在制造用于治疗被p53-MDM2相互作用介导的疾病的药物方面的应用。9.一种抗癌药和权利要求1、2、3或4的一种化合物的联合药物。10.—种制备权利要求1的化合物的方法，其特征在于a)式(II)中间体与其中W是适当的离去基团如卣素的式(III)中间体反应<formula>formulaseeoriginaldocumentpage7</formula>叨则R'A~(CH2);r(NH)p—(CH2)m~^——~(CH2)S—HN——(CH2)t——Zb)在合适的溶剂中于氳化铝锂存在下，将式(IV)中间体转化成式(I)化合物，其中p为l,本文中称作式(I-a)化合物，R1R2A~(CH2)n陽广G-NH-(CH2)4~(CH2)「HN—(CH^—Z<formula>formulaseeoriginaldocumentpage7</formula>-,『3—(CH2)m"jf~(CH2)S—HN—(CH2)t—Z(I-a)c)合适的式(VI)甲醛，在合适的溶剂中和合适的试剂存在下与式(V)中间体反应，<formula>formulaseeoriginaldocumentpage8</formula>(VI)(V)R'R2HA~(CH2)h"NH"^——~~(CH2)r"HN——(CH2)t——Z(I-a)d)式(n)中间体与合适的式(vn)曱醛反应，形成式(i)化合物，其中t为i,本文中称作式(i-b)化合物，或R1R2A~(CH2)『(NH)p-(CH2)m"7J——;j~(CH2)S—HN—CH2——Z(I-b)e)式(VIII)中间体与氢化铝锂在合适的溶剂中反应，形成其中s是1的式(I)化合物，本文中称作式(1-c)化合物。o(CH2)S_H2N+H&Z(vn)R》R、恥<formula>formulaseeoriginaldocumentpage9</formula>全文摘要本发明提供式(I)化合物，它们作为p53-MDM2相互作用抑制剂的应用，以及含有该式(I)化合物的药物组合物，其中n、m、p、s、t、R¹、R²、A和Z具有所定义的含义。文档编号C07D471/04GK101405281SQ200780009903公开日2009年4月8日申请日期2007年3月19日优先权日2006年3月22日发明者A·P·庞塞莱特,B·肖恩特杰斯,C·迈耶,D·Y·R·拉多,J·F·A·莱克拉姆普,L·范希夫特申请人:詹森药业有限公司