专利名称：：姜黄素的合成的制作方法姜黄素的合成本发明涉及一种将香草醛与乙酰丙酮进行縮合来合成姜黄素的方法。姜黄素也被称为姜黄，化学命名为(E,E)-l,7-二(4-羟基-3-甲氧基苯基)-1，6-庚二烯-3,5-二酮，是一种来自姜黄属植物(例如C.tinctoria、C.xanthorriza和C.domestica)的根部的天然染料，这是数百年来已经为人所公知的。姜黄素被用作食品着色剂并且具有药理学活性，例如具有抗微生物活性。姜黄素几乎专门通过如下合成在硼酸酐和/或硼酸酯的存在下使乙酰丙酮与两分子的香草醛进行縮合。英国专利914047(公布于28.12.62)描述了在2摩尔当量的三烷基硼酸酯和0.35摩尔当量的氧化硼的存在下使香草醛与乙酰丙酮进行縮合从而得到产率为理论量的16-80%的姜黄素。在如下条件下得到最佳结果(产率80%):室温，乙酸乙酯作为溶剂，2摩尔当量的三异丙基硼酸酯、0.35摩尔当量的硼酸酐和0.1摩尔当量的丁基胺(Pabon，H丄J.，RecueilM，379-386[1964])。但是，未提及姜黄素的纯度。根据DE1280849，姜黄素通过如下得到将熔融形式(加热至120-130°C)的香草醛与乙酰丙酮在硼酸酐和仲胺的存在下进行反应，并且添加冰乙酸、甲醇和水。产率在19-28%的范围内。根据DE1282642，将香草醛溶于二甲基亚砜中，然后添加氧化硼、乙酰丙酮和仲胺。在80-85°C下终止上述反应后，加入水性乙酸(5%)，纯化后得到产率为25%的姜黄素(纯度99.7%)。需要添加近似摩尔量的烷基硼酸酯和硼酸酐或者氧化硼，从而去除反应水并使反应完全。在处理和分离过程中，硼化合物形成大量经济上不利的含硼废水，这使这些方法相当不具有吸引力。德国Auslegeschrift专利DE2501220C描述了姜黄素的硼酯和姜黄素衍生物的硼酯的合成方法，由这个方法，在额外的步骤中可以得到姜黄素。姜黄素的硼酯通过如下得到将乙酰丙酮或其相应的取代衍生物和芳族醛和Q!-羟酸或1，2-二醇衍生物与B203在溶剂中和/或在用于共沸除水的共沸剂(entrainer)中，在作为催化剂的脂环族或脂族胺、溶剂和/或用于共沸除水的共沸剂的存在下进行反应。由分离的硼复合物出发，可以通过用水或用稀酸水解得到姜黄素。但是，分离硼复合物、额外的水解步骤以及低产率的事实使这种方法不具有吸引力。美国专利5,679,864记载了，需要使用去水剂(waterscavenger)以去除缩合中形成的水，否则该反应不能继续进行或产率被大大降低了。所涉及的清除剂是一种与水发生反应的化合物，如三垸基硼酸酯、三烷基磷酸酯、氧化硼等。美国专利5,679,864进一步公开了制备姜黄素及其某些衍生物的方法，所述方法包括五个顺序步骤，在惰性、高极性、非质子溶剂中，将硼或其它金属复合试剂与2，4-二酮进行反应；加入芳族醛；将所述溶液保持在至少40°C;添加20-45摩尔％的伯或仲胺以及去水剂；将所得物质与稀酸混合；并且从反应混合物中分离沉淀的姜黄素化合物。这种方法的纯姜黄素产率难以超过60%。尽管可以变化一些反应参数，但是这篇文献并未教导通过上述反应参数的组合可以得到最佳结果。在未使用去水剂的情况下，所报道的天然姜黄素(纯度未给出)的纯度很难超过50%。添加去水化合物会导致额外的成本和废物。这使得已知方法并不非常具有吸引力。对姜黄素不断增加的需求促使我们开发一种纯度较高、产率较好且在经济上、在生态学上具有吸引力的姜黄素的合成方法。因此，本发明涉及一种新型的改进过程，其避免了现有技术方法中存在的缺陷，特别是避免使用烷基硼酸酯。反应混合物中形成的水与碱一起决定了反应速率。我们出人意料地发现如果通过蒸馏除去反应水，那么在未添加去水剂的情况下反应也会继续进行。因此，我们开发出了在不添加去水试剂的情况下通过在真空下共沸蒸馏除水，从而可以完全避免使用三烷氧基硼酸酯。在这个反应中仅需要近似摩尔量的硼酸作为络合试剂。从香草醛出发，可以得到产率约为75%的姜黄素。更具体地，本发明涉及一种通过如下制备姜黄素的方法在硼酸和脂族胺或芳脂族胺的存在下，使乙酰丙酮与香草醛在高极性、疏脂族溶剂中进行縮合，随后进行后处理，其特征在于，香草醛在等摩尔或几乎等摩尔量的硼酸的存在下，且在催化量的式R-CH2-NH2伯胺的存在下，在DMF、DMA或二甘醇二甲醚作为溶剂的存在下，以及可选在共沸剂的存在下，与乙酰丙酮在50-85°C、优选50-6(TC的温度下，在10-100mbar、优选15-40mbar的低压下进行反应，伴随着通过蒸馏去除反应水，优选以共沸(azeotrop)形式去除反应水，所述式中，R是Cw9烷基或苯基，所述基团可选被甲基、甲氧基或卤素取代。本发明还涉及通过上述方法在任意时候制备的姜黄素。在本发明中，通常使用等摩尔量当量的香草醛和乙酰丙酮，即2:1摩尔。然而，这个数值可以例如在1.8-2.2:1的范围内变化，这并未脱离本发明的范围。可以通过萃取回收未反应的香草醛。本方法中使用的"几乎等摩尔"量的硼酸意指，相对于香草醛，硼酸的量约为0.85-1.25摩尔当量。通常相对于每当量香草醛硼酸当量在0.95-1.0的范围内获得最佳结果。较低用量会使姜黄素的产率降低，而较高量不会进一步提高产率反而会延缓反应速率。"催化量"的伯胺意指，相对于乙酰丙酮，用量为10-40摩尔％，优选为20-30摩尔％的伯胺。上式所定义伯胺的实例是2-甲氧基甲基胺、丁基胺和苄基胺，优选的是后者。本发明的方法中所使用的优选溶剂是二甲基甲酰胺(DMF)、二甲基乙酰胺(DMA)和二乙二醇二甲基醚(二甘醇二甲醚(diglyme))，其中最优选的是DMF。尽管原则上本反应中不需使用共沸剂，但是使用是优选的。共沸剂的主要作用是使蒸馏的乙酰丙酮发生逆流。合适的共沸剂是沸点略低于本反应中所用乙酰丙酮沸点的溶剂，其与水形成共沸，但不与水混溶。这种共沸剂的实例是，正戊醇、二甲苯、甲苯和环己烷。采用与水形成共沸的二甲苯和正戊醇获得最佳结果。因为随着反应温度的降低选择性以及产率会提高，所以温度应尽可能地低。在100-10mbar、优选在40-20mbar的压力下，温度可以在40-85°C、优选50-6(TC的范围内变化。在85。C以上副产物会大量增加。在反应完成时，不得不从形成的姜黄素中除去硼酸、溶剂和催化剂。可以根据本领域技术人员已知的方法进行后处理，例如通过萃取和/或结晶。根据一个实施方式，采用乙酸将反应混合物酸化并稀释从而降低粘度，然后用水洗涤除去硼酸、溶剂和催化剂。所得结晶粗产物可以通过在甲醇中回流浆化而进一歩纯化，得到产率约66-69%的纯姜黄素(>98%[w%p。或者，可以将反应混合物用诸如乙酸乙酯的有机溶剂稀释、酸化并用水洗涤。蒸发乙酸乙酯，并由甲醇浆化姜黄素。由此得到产率约为60%，纯度高于90%的姜黄素。通过以下实施例阐述本发明。实施例1在安装有温度计、机械搅拌、短蒸馏柱、分水器(容量6ml，带有-1'C冷却介质的回流冷却器)的4口圆底烧瓶中，加入12.0g(194mmol)硼酸、30.4g(200mmol)香草醛、6.6g间-二甲苯、10.4g(104mmol)乙酰丙酮、15ml二甲基甲酰胺和20mL的1M苄基胺的DMF溶液(20mmol)。将混合物在50-53°C、18mmHg下在分水器上回流2小时。通过不时除水，将所述分水器中的相界水平保持在恒定，水相约为5ml，有机相为1ml。将10ml的0.5M节基胺的DMF溶液(5mmol)加入该红色溶液中。将反应混合物回流约l-3小时(参见下表)，直到中间体完全转化。如果反应混合物太粘，那么通过添加二甲基甲酰胺稀释混合物。在不同反应时间后通过HPLC分析反应混合物，结果[wM]如下<table>tableseeoriginaldocumentpage7</column></row><table>实施例2:从反应混合物分离姜黄素采用55ml的乙酸90%/水10%稀释实施例1的反应混合物。在安装有机械搅拌、温度计和滴液漏斗的四口反应烧瓶中，加入270ml水和30ml浓乙酸。在8(TC下缓缓添加暗红色溶液。在80°C，将浆液用270ml的水进行稀释、冷却并在环境温度下搅拌2小时，通过布氏漏斗过滤并采用270m的水进行洗涤。将残余物在8(TC、真空下进行干燥。得到31.2g粗产物姜黄素(含量=87%^%]，产率二74mo1。/。)。实施例3:纯化将实施例2的粗产物姜黄素悬浮于150ml甲醇中，并回流30分钟。将悬浮液冷却并在环境温度下搅拌2小时。采用布氏漏斗过滤浆液，并用50ml的甲醇对其进行洗涤。在8(TC、真空下干燥桔黄色滤饼。得到25.14g姜黄素，m.p.183-184°C，(含量99%[\￥%]，产率=6811101%)。实施例4:通过萃取和结晶的分离在具有特富龙桨式搅拌器、温度计和回流冷却器的反应烧瓶中装有300ml乙酸乙酯，将实施例1的反应混合物溶于其中。将暗红色溶液在回流下依次采用300ml的3%乙酸水溶液进行洗涤，接着采用每次100ml的水进行两次洗涤。在旋转蒸发器(70°C，20mbar)中将有机相蒸发至干燥。将残余物悬浮于150ml甲醇中，并回流30分钟。将悬浮液冷却并在环境温度下搅拌2小时。采用布氏漏斗过滤浆液，并用50ml的甲醇对其进行洗涤。在8(TC、真空下干燥黄色滤饼。得到23.41g姜黄素(含量92%[w%]，产率二59mo1。/。)。实施例5在安装有温度计、机械搅拌、短蒸馏柱、分水器(容量6ml，带有IO'C的冷却介质的回流冷却器)的4口圆底烧瓶中，加入12.0g(194mmol)硼酸、30.4g(200mmol)香草醛、6.6g间-二甲苯、10.4g(104mmol)乙酰丙酮、35ml二甲基甲酰胺和2.0mL(20mmo1)l-丁基胺。8将混合物在79-82°C、75mmHg下在分水器上回流1.5小时。通过不时除水，将所述分水器中的相界水平保持在恒定，水相约为5ml，有机相为1ml。将0.5ml(5mmol)1-丁基胺和约10mlDMF加入该红色溶液中。将反应混合物回流约l小时，直到中间体转化。按照实施例2将姜黄素从反应混合物中分离出来。得到32.8g姜黄素(含量=76%>%]，产率=68%)。实施例6在安装有温度计、机械搅拌、短蒸馏柱、分水器(容量6ml，带有IO匸的冷却介质的回流冷却器)的4口圆底烧瓶中，加入12.0g(194mmol)硼酸、30.4g(200mmol)香草醛、6.6g间-二甲苯、10.4g(104mmol)乙酰丙酮、15ml二甲基甲酰胺和20mL的2-甲氧基乙基胺在DMF中的1N溶液(20mmo1)。将混合物在59-62°C、32mmHg下在分水器上回流2小时。通过不时除水，将所述分水器中的相界水平保持在恒定，水相约为5ml，有机相为1ml。将5ml的2-甲氧基乙基胺在DMF中的1N溶液(5mmol)加入红色溶液中。将反应混合物回流约1小时，直到中间体转化。按照实施例2将姜黄素从反应混合物中分离出来。得到29.4g姜黄素(含量=89%[w%]，产率=71%)。权利要求1.一种制备姜黄素的方法，该方法通过如下进行在硼酸和脂族胺或芳脂族胺的存在下，使乙酰丙酮与香草醛在高极性、非质子溶剂中进行缩合，随后进行后处理，其特征在于，香草醛在等摩尔或几乎等摩尔量的硼酸的存在下，并且在催化量的式R-CH2-NH2伯胺的存在下，在DMF、DMA或二甘醇二甲醚作为溶剂的存在下，以及可选在共沸剂的存在下，与乙酰丙酮在50-85℃、优选50-60℃的温度下，在10-500mbar、优选15-40mbar的低压下进行反应，并伴随着通过蒸馏去除反应水，所述式中，R是C1-19烷基或苯基，所述基团可选被甲基、甲氧基或卤素取代。2.如权利要求1所述的方法，其特征在于，所述胺选自由丁基胺、2-甲氧基乙基胺和苄基胺组成的组。3.如权利要求l或权利要求2所述的方法，其特征在于，相对于乙酰丙酮，10-35摩尔％的胺被使用。4.如权利要求1至3中任意一项所述的方法，其特征在于，苄基胺的用量相对于乙酰丙酮为10-35摩尔％。5.如权利要求l至4中任意一项所述的方法，其特征在于，所述溶剂是DMF。6.如权利要求1至5中任意一项所述的方法，其特征在于，使用共沸剂，并且以共沸形式除去所述反应水。7.如权利要求1至6所述的方法，其特征在于，相对于香草醛用量为10-50%的共沸剂被使用。8.如权利要求6所述的方法，其特征在于，二甲苯被用作共沸剂。9.如权利要求l所述的方法，其特征在于，相对于香草醛90-100摩尔y。的B(OH)3被使用。10.如权利要求1至9中任意一项所述的方法，其特征在于，原位实施所述后处理(没有分离中间体)。11.如权利要求1至10中任意一项所述的方法，其特征在于，通过在甲醇中进行浆化来纯化姜黄素。12.通过前述权利要求中任意一项所述方法在任何时候制备的姜黄素o全文摘要本发明涉及一种通过如下反应制备姜黄素的方法在硼酸和脂族胺或芳脂族胺的存在下，使香草醛与乙酰丙酮在高极性、非质子溶剂中进行缩合并伴随除水。文档编号C07C45/74GK101454267SQ200780019880公开日2009年6月10日申请日期2007年3月19日优先权日2006年3月29日发明者克利斯托弗·维瑞里申请人:帝斯曼知识产权资产管理有限公司