吡啶并[3，4-b]吡嗪酮的制作方法

专利名称：吡啶并[3，4-b]吡嗪酮的制作方法
吡咬并[3， 4-b]吡嚷酮 发明领域
本发明包括一类具有式I结构的吡啶并[3，4-b]吡溱酮化合物以 及包含式I化合物的药物组合物。本发明还包括通过给予对象治疗有 效量的式I化合物而治疗对象的方法。通常，这些化合物完全或部分 地抑制酶5-型环鸟苷酸单磷酸酯-特异性磷酸二酯酶(PDE-5)。
背景技术：
发达国家中高血压在成年人中的发病率约为20%,年龄达到60 岁或更大时则上升到约60-70 %。高血压会导致中风、心肌梗塞、心 房纤颤、心力衰竭、外周性血管疾病和肾脏损伤风险的增加。尽管针 对各种药理学存在大量的抗高血压药物，但是仍然需要有效治疗高血 压的其它试剂。
血管内皮细胞分泌一氧化氮(N0)。其作用在血管平滑肌细胞上 并且导致鸟苷酸环化酶的活化以及环单磷酸鸟苷(cGMP)的累积。cGMP 的累积会产生肌肉松弛和血管舒张，这会导致血压的降低。cGMP是通 过cGMP-特异性磷酸二酯酶水解成鸟苷5'-单磷酸酯(GMP)而失活的。 一个重要的cGMP-磷酸二酯酶已经被鉴定为5-型磷酸二酯酶(PDE5)。 PDE5的抑制剂降低了 cGMP的水解速率，因此加强了一氧化氮的作用。
对于患有或易于患有心血管疾病的患者的治疗来说，改善的药物 治疗是所期望的。尤其是，仍然需要一类新的用于治疗cGMP介导疾病 的PDE-5抑制剂，以及相应的药物治疗。
发明简述
在一种实施方式中，本发明包括具有式I结构的化合物
14其中R2、 R6A、 IT和R8如发明详述中所定义。
在另一种实施方式中，本发明包括一种药物组合物，其包含具有 式I结构的化合物。
在另一种实施方式中，本发明包括通过给予对象治疗有效量的式 I化合物而在对象中治疗疾病的方法。根据本发明可以治疗的疾病包 括心血管疾病、代谢疾病、中枢神经系统疾病、肺部疾病、性功能障 碍以及肾脏功能障碍。
在另一种实施方式中，本发明包括一种抑制PDE-5的方法，特别 是治疗由PDE-5介导的疾病(一般为病理性疾病)的方法，所述方法 是通过给予对象具有式I结构的化合物而进行的。
在另一种实施方式中，本发明包括制备具有式I结构的化合物的 方法。
在另一种实施方式中，本发明包括在具有式I结构的化合物的合 成中所使用的中间体。
发明详述
对实施方式的详细描述仅是想向本领域的其它技术人员介绍申请 人的发明、其原则以及它的实际应用，以便本领域其它技术人员能够 以它们的多种形式采纳和应用本发明，从而使它们可以最好地适应具 体用途的需要。因此，这些发明不限于本说明书中所描述的实施方式， 并且可以对这些发明进行各种改进。
A、缩写和定义
如在111 NMR中所使用的，符号"S"是指'H NMR化学位移。如在〗H NMR 如在^ NMR 如在^ NMR 缩写"HRMS" 缩写"m/z" 如在丄H腿 如在力腿 如在屮腿 如在腿 缩写"TFA"
中所使用的，缩写"br"是指'H NMR宽峰信号。 中所使用的，缩写"d"是指屮NMR双峰。 中所使用的，缩写"dd"是指双二重的^NMR双峰。 是指高分辨率质谱(电喷雾离子化正离子模式扫描)
是指质谱峰。
中所使用的，缩写"m，，是指'H NMR多重峰。 中所使用的，缩写"q，，是指111 NMR四重峰。 中所使用的，缩写"s"是指111 NMR单峰。 中所使用的，缩写"t，，是指111 NMR三重峰。 指的是三氟乙酸。
术语"烷基，，(单独或者与其它术语(复数)结合时)是指直链 或支链结构的饱和烃基取代基(即，仅含有碳和氢的取代基)，其一 般含有约一个到约二十个碳原子，或者；在另一种实施方式中约一个 到约十二个碳原子；在另一种实施方式中，约一个到约十个碳原子； 在另一种实施方式中，约一个到约六个碳原子；以及在另一种实施方 式中，约一个到约四个碳原子。这样的取代基的例子包括甲基、乙基、 丙基(包括正丙基和异丙基)、丁基(包括正丁基、异丁基、仲丁基 和叔丁基)、戊基、异戊基、己基等。
术语"烯基"(单独或者与其它术语(复数)结合时)是指含有 一个或多个双键以及约两个到约二十个碳原子的直链或支链烃基取代 基；在另一种实施方式中其含有约两个到约十二个碳原子；在另一种
实施方式中，约两个到约六个碳原子；以及在另一种实施方式中，约
两个到约四个碳原子。烯基的例子包括乙烯基、烯丙基、丙烯基、丁
烯基和3-甲基丁烯基。
术语"烯基，，和"低级烯基"包括具有"顺"和"反"构型，或
者具有"Z"和"E"构型的基团。
术语"炔基，，(单独或者与其它术语(复数)结合时)是指含有 一个或多个三键以及约两个到约二十个碳原子的直链或支链烃基(heterocarbyl)取代基；在另一种实施方式中其含有约两个到约十 二个碳原子；在另一种实施方式中，约两个到约六个碳原子；以及在 另一种实施方式中，约两个到约四个碳原子。炔基的例子包括l-丙炔 基、2-丙炔基、l-丁炔基、2-丁炔基和l-戊炔基。
术语"氨基"单独或者与其它术语(复数)结合时，当其处于末 端位置时是指-冊2，当其与另一个术语(复数)组合使用并且不处于 末端位置时是指-NH-。
术语"芳基"单独或者与其它术语(复数)结合时，是指包含一 个、两个或三个环的碳环芳香系统，其中这样的环可以是以串连的方 式连接在一起的，也可以是稠合的。芳基片段的例子包括苯基、萘基、 四氢萘基、茚满基和联苯基。
术语"羧基"单独或者与其它术语(复数)结合时，是指式-C (0) 0H 的基团。
术语"氰基"单独或者与其它术语(复数)结合时，是指-CN，其
也可以由^ 所代表。
术语"环烷基"单独或者与其它术语(复数)结合时，是指具有 三个到约十二个碳原子的饱和碳环基团。在另一种实施方式中，环烷 基是具有三个到约八个碳原子的"低级环烷基"。这样的基团的例子 包括环丙基、环丁基、环戊基和环己基。
术语"环烷基烷基"单独或者与其它术语(复数)结合时，是指 被环烷基取代的烷基。这样的取代基的例子包括环丙基甲基、环丁基 甲基、环戊基甲基和环己基甲基。
术语"环烯基"单独或者与其它术语(复数)结合时，是指部分 不饱和的碳环取代基。这样的取代基的例子包括环丁烯基、环戊烯基 和环己烯基。
术语"g素"或"S代，，单独或者与其它术语(复数)结合时，
是指氟基(可以表示为-F)、氯基(可以表示为-Cl)、溴基(可以表 示为-Br)或碘基(可以表示为-I)。在另一种实施方式中，卣素是氟 或氯基。在另一种实施方式中，卤素是氟基。
17当与其它术语(复数)结合时，前缀"卣代"表示该前缀所连接 的取代基是被一个或多个独立选择的卣素基团所取代的。例如，卣代 烷基是指其中至少 一个氢基被卣素基团代替的烷基取代基。在超过一 个氢被卤素代替的情况下，所述的闺素可以相同或不同。卣代烷基的 例子包括氯甲基、二氯甲基、二氟氯甲基、二氯氟曱基、三氯甲基、
l-溴乙基、氟甲基、二氟甲基、三氟曱基、2，2，2-三氟乙基、二氟乙 基、五氟乙基、二氟丙基、二氯丙基和七氟丙基。进一步举例，"卤 代烷氧基"的意思是其中至少一个氢基被卣素基团代替的烷氧基取代 基。卣代烷氧基取代基的例子包括氯曱氧基、l-溴乙氧基、氟甲氧基、 二氟甲氧基、三氟曱氧基(又名"全氟甲氧基")和2，2，2-三氟乙氧 基。如果取代基被超过一个的卣素基团所取代，则那些自代基团可以 相同或不同(除非另有说明)。
杂环基可以是单环，其一般含有3到IO个环原子，更一般地含有 3到7个环原子，甚至更一般地含有5到6个环原子。单环杂环基的 例子包括呋喃基、二氢呋喃基、四氢呋喃基、噻吩基(又名"硫代呋 喃基，，)、二氢噻吩基、四氢瘗吩基、吡咯基、异吡咯基、吡咯啉基、 吡咯烷基、咪唑基、异咪唑基、咪唑啉基、咪唑烷基、吡唑基、吡唑 啉基、吡唑烷基、三唑基、四唑基、二硫杂环戊烯基(dithiolyl)、 氧硫环戊烯基(oxathiolyl)、噁唑基、异噁唑基、噻唑基、异噻唑 基、噻唑啉基、异噻唑啉基、噻唑烷基、异噻唑烷基、噻二唑基、噁 噻唑基、噁二唑基(包括噁二唑基、1， 2， 4-噁二唑基(又名"azoximyl")、 1，2，5-噁二唑基(又名"呋咱基")、或l，3，4-噁二唑基)、噁三唑 基(包括1， 2, 3， 4-噁三唑基或1， 2， 3， 5-噁三唑基)、二噁唑基(包括 1， 2， 3-二噁唑基、1， 2， 4-二噁唑基、1， 3， 2-二噁唑基或1， 3， 4-二噁唑 基)、噁噢唑基、氧硫杂环戊烯基、氧硫杂环戊环基(oxathiolanyl)、 吡喃基(包括1， 2-吡喃基或1， 4-吡喃基)、二氢吡喃基、吡啶基(又 名"吖嗪基")、哌啶基、二嗪基(包括哒嗪基(又名"1， 2-二嗪基，，)、 嘧啶基(又名"l，3-二嗪基，，或"嘧啶基")或吡嗪基(又名"1,4-二嗪基"))、哌嗪基、三嗪基(包括均-三嗪基(又名"1， 3， 5_三嗪基，，)、不对称-三嗪基(又名1， 2， 4-三溱基)和v-三溱基(又名"1， 2， 3-三嗪基"))、噁嗪基(包括1，2，3-噁溱基、1，3，2-噁溱基、1，3，6-噁嗪基(又名"戊噁唑基")、1，2，6-噁溱基或1，4-噁溱基)、异噁 嗪基(包括邻异噁唤基或对异噁溱基)、噁唑烷基、异噁唑烷基、噁 噻嗪基(包括1， 2， 5-噁噻漆基或1,2， 6-噁噻溱基)、噁二溱基(包括 1，4，2-噁二嗪基或1，3，5，2-噁二嗪基)、吗啉基、氮杂革基、氧杂萆 基、硫杂革基和二氮杂萆基基。或者杂环基可以包括2或3个稠合在 一起的环，其中至少一个这样的环含有杂原子(例如、氮、氧或硫) 作为环原子。2-环稠合杂环基的例子包括吲溱基、吡啶基、吡喃并吡 咯基、4H-喹"秦基、嘌呤基、萘啶基、吡咬并吡咬基(包括吡啶并[3， 4-b] 吡啶基、吡啶并[3， 2-b]吡啶基、或吡啶并[4， 3-b]吡啶基)和蝶啶基、 W咮基、异吲哚基、假吲哚基、异吲唑基、苯并吖嗪基、酞嗪基、喹 喔啉基、喹唑啉基、苯并二嗪基、苯并吡喃基、苯并噻喃基、苯并噁 唑基、吲哚噁溱基、氨茴基(anthranilyl)、苯并间二氧杂环戊烯基、 苯并二噁烷基、苯并噁二唑基、苯并呋喃基、异苯并呋喃基、苯并噻 吩基、异苯并噻吩基、苯并噻唑基、苯并噻二唑基、苯并咪唑基、苯 并三唑基、苯并噁溱基、苯并异噁嗪基和四氢异喹啉基。稠环杂环基 的其它例子包括苯并稠合的杂环基、例如吲哚基、异吲哚基(又名"异 氮茚"或"假异吲咪基")、假吲哚基(又名"假吲咮基")、异吲 唑基(又名"苯并吡唑基")、苯溱基(包括喹啉基(又名"l-苯溱 基")或异喹啉基(又名"2-苯嗪基"))、酞嗪基、喹喔啉基、喹 唑啉基、苯并二溱基(包括噌啉基(又名"l，2-苯并二嗪基")或喹 唑啉基(又名"1， 3-苯并二嗪基，，))、苯并吡喃基(包括"色满基" 或"异色满基，，)、苯并噻喃基(又名"硫代色满基")、苯并噁唑 基、吲哚噁溱基(又名"苯并异噁唑基")、氨茴基、苯并间二氧杂 环戊烯基、苯并二噁烷基、苯并噁二唑基、苯并呋喃基(又名"香豆 酮基，，)、异苯并呋喃基、苯并噻吩基(又名"苯并噻吩基"、"硫 茚基"或"苯并噻喃基")、异苯并噻吩基(又名"异苯并噻吩基"、 "异硫茚基"或"异苯并噻喃基")、苯并噻唑基、苯并噻二唑基、苯并咪唑基、苯并三唑基、苯并噁溱基(包括1，3，2-苯并噁,基、 1， 4， 2-苯并噁嗪基、2, 3， 1-苯并噁嗪基或3， 1, 4-苯并噁嗪基)、苯并 异噁嗪基(包括1， 2-苯并异噁溱基或1， 4-苯并异噁嗪基)、四氢异喹 啉基、^唑基、占吨基和吖啶基。
术语"杂芳基"单独或者与其它术语(复数)结合时，是指含有 5到14个环原子的完全不饱和(即，芳香性)杂环基。杂芳基可以包 含单环或者2或3个稠环。在一种实施方式中，杂芳基是5-或6-元杂 芳基，含有一个或两个选自硫、氮和氧的杂原子，所述杂芳基选自噻 吩基、呋喃基、噻唑基、咪唑基、吡唑基、异噁唑基、异噻唑基、吡 啶基和吡嚷基。杂芳基取代基的例子包括6-元环取代基例如吡啶基、 吡唑基、嘧咬基和哒唤基；5-元环取代基例如1， 3， 5-、1， 2， 4-或1， 2， 3-三溱基、咪唑基、呋喃基、噻吩基、吡唑基、噁唑基、异噁唑基和噻 唑基；1,2,3-、 1，2，4-、 1，2，5-或1，3，4-噁二唑基和异噻唑基；6/5-元稠环取代基例如苯并噻喃基、异苯并噻喃基、苯并异噁唑基、苯并 噁唑基、嘌呤基和氨茴基；以及6/6-元稠环例如1，2-、 1，4_、 2，3-和2，l-苯并吡喃酮基、喹啉基、异喹啉基、噌啉基、喹唑啉基和1，4-苯并噁嗪基。其它杂芳基包括含有1到4个氮原子的不饱和5到6元 杂单环基团，例如，吡咯基、咪唑基、吡唑基、2-吡啶基、3-吡啶基、 4-吡啶基、嘧啶基、吡嗪基、哒嗪基、三唑基[例如，4H-l，2，4-三唑 基、1H-1, 2， 3-三唑基、2H-1， 2， 3-三唑基];含有1到5个氮原子的不 饱和缩合杂环基团，例如，吲哚基、异吲哚基、吲嗪基、苯并咪唑基、 喹啉基、异喹啉基、吲唑基、苯并三唑基、四唑并哒嗪基[例如，四唑 并[l， 5-b]哒溱基];含有氧原子的不饱和3-到6-元杂单环基团，例如， 吡喃基、2-呋喃基、3-呋喃基等；含有硫原子的不饱和5到6-元杂单 环基团，例如2-噻吩基、3-噻吩基等；含有1到2个氧原子和1到3 个氮原子的不饱和5-到6-元杂单环基团，例如，异噁唑基、噁二唑基 [例如，1，2，4-噁二唑基、1，3，4-噁二唑基、1，2，5-噁二唑基];含有 1到2个氧原子和1到3个氮原子的不饱和缩合杂环基团[例如，苯并 噁唑基、苯并噁二唑基];含有1到2个硫原子和1到3个氮原子的不饱和5到6-元杂单环基团，例如，瘗唑基、瘗二唑基[例如，1，2，4-噻二唑基、1， 3， 4-噻二唑基、1， 2， 5-噻二唑基];含有1到2个硫原子 和1到3个氮原子的不饱和缩合杂环基团[例如，苯并噻唑基、苯并噻 二唑基]等。所述术语也包括杂环基团与芳基基团稠合的基团。这种稠 合双环的例子包括苯并呋喃，苯并噻吩等。
术语"杂环烷基"单独或者与其它术语(复数)结合时，是指被 杂环取代的烷基。
术语"羟基"单独或者与其它术语(复数)结合时，是指-0H。 术语"巯基，，或"硫醇"是指氢硫基，其也可以表示为-SH。 术语"硝基"单独或者与其它术语(复数)结合时，是指-N02。 术语"磺酰基"单独或者与其它术语(复数)结合时，是指-S (0) 2-, 其也可以表示为
因此，例如，"烷基-磺酰基-烷基"是指烷基-S(0)2-烷基。 一般 优选的烷基磺酰基取代基的例子包括甲磺酰基、乙磺酰基和丙磺酰基。
术语"亚砜基"单独或者与其它术语(复数)结合时，是指-S (O)-， 其也可以表示为
术语"硫代(thio)"或"硫杂(thia)，，单独或者与其它术语 (复数)结合时，是指疏醚取代基，即，其中二价疏原子处于醚氧原 子位置的醚取代基。这种取代基可以表示为-S-。这样，例如，"烷基 -硫代-烷基"意思是烷基-S-烷基。
如果取代基被描述为"任选取代的"，则该取代基可以是(l)未 取代的，或者(2)取代的。如果取代基的碳被描述为任选被一个或多 个所列取代基取代的，则碳(达到任意的程度)上的一个或多个氢可 以分别和/或一起被独立选择的任选取代基所代替。本说明书可互换地 使用术语"取代基"和"基团"。术语"PDE5-介导的疾病"是指有PDE5介导的任意疾病。 术语"组合物"是指通过将超过一种要素或成分混合或结合所产 生的制品。
术语"高血压对象，，是指患有高血压，受高血压影响或者如果不 治疗以预防或控制这种高血压则易于患有高血压疾病的对象。
术语"药学上可接受的载体，，是指与组合物中其它成分相容并且 对所述对象无害的载体。这样的载体可以是药学上可接受的材料，组 合物或介质，例如液体或固体填料、稀释剂、赋性剂、溶剂或包封材 料，其能够负栽或递送化学试剂。优选的组合物取决于给药的方法。
术语"预防"，"预防性的"或"防止"是指在对象中预防有临 床前兆的疾病整体发作或者预防有临床前兆的疾病阶段性发作。预防 包括，但不限于，预防性治疗处于疾病发展危险中的对象。
术语"治疗有效量"是指将会引起组织、系统或动物生物学或医 药学反应的药物或药剂的量，所述反应能够被研究人员或医生所观察 到。
术语"治疗(treatment)"(和相应的术i吾"治疗(treat)" 和"治疗(treating)")包括对对象的緩解、恢复和预防性治疗。 术语"緩解性治疗"是指在对象中减弱或减少疾病的效果或强度的治 疗，而未治愈。术语"预防性治疗(preventive treatment)，，(和 相应的术语"预防治疗(prophylactic treatment)")是指在对象 中预防疾病发生的治疗。术语"恢复性治疗"是指在对象中暂停疾病 进展、减少病理现象或完全消除疾病的治疗。
B、化合物
本发明部分地包括一类新的吡啶并[3， 4-b]吡嗪酮化合物。这些化 合物用作PDE5抑制剂。
式(I)化合物
如本文中所使用的，本发明的化合物包括化合物的互变异构体以
22及化合物和其互变异构体的药学上可接受的盐。
本发明部分地涉及一类具有式I结构的化合物
其中W选自芳基和3到IO元环状杂环基，其中所述R2芳基和杂 环基取代基可以任选地被一个或多个取代基所取代，所述取代基独立 地选自卣素、氰基、硝基、氧代基、烷基、烯基、炔基、环烷基、 -OR2。1 、 -C(O)R2。1 、 -OC(O)R2。1 、 -C(O)OR2。1 、 -NR^R202 、 -N(Rm)C(0)R2°2、 -C(0)NRmR2°2、 -C (0) NRmC (0) R2。2、 -SR2Q1、 -S (0) R2。1 和-S(0)2R2。、其中所述烷基、烯基和炔基以及环烷基取代基可以任 选地被一个或多个独立地选自卣素、氧代基、-OR^和-C(0)ORm的取
代基所取代；
R2fll、 112°2和112°3独立地选自氬和烷基，其中所述烷基可以任选地被 一个或多个独立地选自卤素、羟基、烷氧基、羧基和-C(0)NH2的取代
基所取代；
R"和R6B与它们所连接的氮一起形成部分或完全饱和的3到14元 环状杂环基，其中所述杂环基可以任选地被一个或多个取代基取代， 所述取代基独立地选自氢、卣素、氧代基、烷基、烯基、炔基、氰 基、-OR6。1 、 -C(O)R6。1 、 -OC(O)R6。1 、 -C(O)OR6。1 、 -NR頻R6。2 、 -N(R601)C(O)R6。2、 -C(0)NRT、 -C(0)NR6Q1C(0)R6°2、环烷基、芳基和 杂环基，其中(a)所述烷基、烯基、炔基和环烷基取代基可以任选地 被一个或多个取代基取代、所述取代基独立地选自卣素、氰基、氧代 基、-OR6。3 、 -C(O)R6。3 、 -C(O)OR6。3 、 -OC(O)R6。3 、 -NR6。3R6。4 、 -N (R6。3) C (0) R6°4 、 -C (0) NR6°3R6°4 、 -C (0) NR6°3C (0) R6。4 、 -SR6。3 、 -S(O)R6。3 、-S(0)2R6。3 、-N (R6。3) S (0) 2R6。4和-S (0) 2NR6。3R6。4 、
23C(0)NR6。3C(0)R6。4、 -SR6。3、 -S(O)R6。3、 -S(0)2R6。3、 -N (R6。3) S (0) 2R6。4和 -S(0)2NR6°3R6°4,并且(b)所述芳基和杂环基取代基可以任选地被一个 或多个取代基取代，所述取代基独立地选自卣素、烷基、烯基、炔 基、氰基、氧代基、-OR6。1、 -C(O)R6。1、 -C(O)OR6。1、 -OC(O)R6。1、 —nr6。1r6。2 、 _N(R6。i)c(0)R"2 、 一c (0) NR6。iR6" 、 -c (0) NR6Q1C (0) R602 、
-SR6。1、 -S(O)R6。2、 -SO))", -NOrmOLRl-SWhNRT2;
R6。1、 R6°2、 R嗣和R,独立地选自氢、烷基、烯基和炔基，其中(a) 所述FT和IT烷基可以任选地被一个或多个取代基取代，所述取代基 独立地选自卣素、氰基、羟基、羧基、氧代基、炔基、卣代炔基、羟 基炔基、羧基炔基、烷氧基、囟代烷氧基、羟基烷氧基和羧基烷氧基， 并且(b)所述R謝和R④烯基和炔基取代基可以任选地被一个或多个取 代基取代，其中所述取代基独立地选自卣素、氰基、羟基、羧基、氧 代基、烷氧基、卣代烷氧基、羟基烷氧基和羧基烷氧基；
W是烷基；其中所述Rs取代基可以任选地被一个或多个取代基取 代，所述取代基独立地选自卣素、氰基、羟基、羧基、烯基、炔基、 -OR8。1 、-C(O)R8。1 、-C(0)0RS。1 、-0C(0)R8。1 、-NR8。1118。2 、 -NQT)C(O)R8。2、 -C(O)NITR8。2和-C(0)NlTC(0)R8。2,其中所述烯基和 炔基取代基可以任选地被一个或多个取代基取代，所述取代基独立地
选自卣素、氰基、羟基、羧基、氧代基和烷氧基；并且
R謝和IT独立地选自氩、烷基、烯基和炔基，其中(a)当所述烷 基是曱基时，所述甲基可以任选地被l、 2或3个氟基取代基所取代， (b)当所述烷基包含至少两个碳原子时，所述烷基可以任选地被一个或 多个取代基取代，所述取代基独立地选自卣素、氰基、羟基、羧基、 氧代基、炔基、卣代炔基、羟基炔基、羧基炔基、烷氧基、fi代烷氧 基、羟基烷氧基和羧基烷氧基，并且(c)所述IT和『烯基和炔基取 代基可以任选地被一个或多个取代基取代，所述取代基独立地选自卤 素、氰基、羟基、羧基、氧代基、烷氧基、卣代烷氧基、羟基烷氧基 和羧基烷氧基。
表A中给出了所选择的感兴趣的子类化合物，它们均落在式I化合物的范围之内在，其中R2、 R6A、 1168和1^如式I化合物中所定义并且 如整个本说明书中描述的各实施方式中所定义。这些子类化合物的示 例性实施方式稍后在说明书中描述。
表A<formula>formula see original document page 26</formula>其中
R9、 R1。、 R11、 R12、 R"选自氢、囟素、C,到C^烷基、-OlT和-Nirir; 其中(a)当所述烷基是曱基时，该甲基可以任选地被l、 2或3个卤素 取代基所取代，(b)当所述烷基包含至少两个碳原子时，该烷基可以任 选地被选自fi素、氧代基、d到C2烷氧基和羟基的一个或多个取代基 所取代，其中！T和R加独立地选自氬和d到C2烷基；并且
R14、 R15、 R16、 R17、 R"和R"选自氢、卣素、烷基和-OlT，其中(a) 所述烷基取代基可以任选地被一个或多个取代基所取代，所述取代基 独立地选自卣素、-OR6。3 、 -C (0) R6。3 、 -C (0) OR6。3 、 -NR6。3R6。4和-C(O)NRT;并且R6。1、 R,和IT独立地选自氩和烷基。
在另一种实施方式中，R9、 R1。、 R11、 R12、 R。选自氢、卣素、d到 "烷基、-OFT和-NlTir;其中(a)当所述烷基是曱基时，该甲基可以 任选地被l、 2或3个卣素取代基取代，(b)当所述烷基包含至少两个 碳原子时，该烷基可以任选地被选自卣素、氧代基、d到C2烷氧基和 羟基的一个或多个取代基所取代，其中R^和FT独立地选自氢和d
到C2烷基。
在另一个实施方案中，R9、 R1。、 R11、 R12、 R"选自氢、氯、氟、曱 基、乙基、丙基、丁基、戊基、己基、三氟曱基、羟基、甲氧基、乙 氧基、丙氧基、丁氧基、氨基、甲基氨基、二甲基氨基、乙基氨基和 二乙基氨基。
在另一种实施方式中，R14、 R15、 R16、 R17、 R"和R"选自氢、烷基 和-OR6。1，其中(a)所述烷基取代基可以任选地被一个或多个取代基所 取代，所述取代基独立地选自-OR6。3、 -C(O)R6。3、 -C(O)OR6。3和 -C(O)NRT;并且R6。1、 R網和ir独立地选自氢和烷基。
在另一种实施方式中，R14、 R15、 R16、 R17、 R"和R"选自氢、0H、 -CH3 、 -CH2CH3 、 —CH2CH2CH3 、 —CH2CH2CH2CH3 、 -CH (CH3) CH3 、 —C(CH3)2CH3 、 -C(CH3)3 、 —CH20H 、 -CH2CH2OH 、 -CH2CH2CH2OH 、 -CH2CH(CH3)OH、 -CH (CH3) CH (CH3) OH 、 -CH2C (CH3) 20H 、 -CH2C (0) OH 、 -CH2C(0)OC(CH3)3和-C (0)NH2。
R2取代基的实施方式
在式I的一种实施方式中，f选自芳基和3到IO元环状杂环基， 其中R2可以任选地按照式I中所提供的方式被取代。
在式I的一种实施方式中，^选自苯基和3到IO元环状杂环基， 并且其任选地按照式I中所提供的方式被取代。在式I的另一种实施 方式中，112选自苯基和5到7元环状杂环基，并且其任选地按照式I 中所提供的方式被取代。在式I的另一种实施方式中，W选自苯基和 5到7元环状杂芳基，并且其任选的按照式I中所提供的方式被取代。R2选自苯基和5到6元环状杂芳基，并 且任选地按照式I中所提供的方式被取代。在式I的另一种实施方式 中，W是5到6环状杂芳基，其含有1、 2或3个选自氧和氮的杂原子。
在式I的一种实施方式中，R2选自苯基、瘗吩基、呋喃基、噻唑 基、咪唑基、吡唑基、异噁唑基、异噻唑基、吡溱基吡啶基、三唤基、 咪唑基、噻吩基、吡唑基、噁唑基、噁二唑基、吡啶基、吡唑基(pyrazyl )、 嘧啶基、哒唤基、苯并呋喃和苯并间二氧杂环戊烯基。在式I的另一 种实施方式中，W选自苯基、吡啶基、嘧咬基、异噁唑基、吡唑基、 苯并呋喃和苯并间二氧杂环戊烯基，并且其任选地按照式I中所提供 的方式被取代。在式I的另一种实施方式中，R2选自苯基、噻吩基和 吡啶基，并且其任选地按照式I中所提供的方式被取代。
在式I的另一种实施方式中，R2选自苯基，
其各自任选按照式I中所提供的方式被取代。在式I的另一种实
施方式中，R2选自苯基、
s一
、"^ ，和、、^w，其各自任选按照式I中所提供的方式被取代,
在式I的另一种实施方式中，R2选自苯基、
'NH \ 尸
"s 、 、 X 、
其各自任选按照式I中所提供的方式被取代。在式I的另一种实
施方式中，R2选自苯基、
29，和zw ，其各自任选按照式I中所提供的方式被取代。
在式I的另一种实施方式中，R2选自苯基和吡啶基，其各自任选按照 式I中所提供的方式被取代。在式I的另一种实施方式中，R2是苯基， 其任选按照式I中所提供的方式被取代。在式I的另一种实施方式中， R2是吡啶基，其任选按照式I中所提供的方式被取代。式I的另一种 实施方式中，R2选自苯基
和，其各自任选按照式I中所提供的方式被取代。在式I
的另一种实施方式中，112选自
,其各自任选按照式I中所提供的方式被取代。
另一种实施方式中，112是 ^ ，其任选按照式1-1中所提供的方
式被取代。
在式I的一种实施方式中，112可以任选地被一个或多个取代基所 取代，所述取代基选自卣素、氧代基、烷基、-OR2。1、 -C(0)R，、 -OC(O)R2。1、 -C(0)0R2。1、 -NfTR2。2和-C(0)NlTR2。2，其中所述烷基取代 基可以任选地被独立地选自卣素、氧代基、-0112°3和-(:(0)0112°3的一个
或多个取代基所取代；其中R2。1、 ^2和IT独立地选自氢和G到。烷基。
在式I的另一种实施方式中，112可以任选地被一个或多个取代基
所取代，所述取代基独立地选自面素、氰基、氧代基、d到C4烷基、
-OR2。1、 -NR201R202 、 -"0)0112。1和-(:(0)冊2。1112。2，其中(a)当所述烷基是曱基时，该甲基可以任选地被l、 2或3个卣素取代基所取代，(b)当 所述烷基包含至少两个碳原子时，该烷基可以任选地被选自卣素、d 到C4烷氧基和羟基的一个或多个取代基所取代；其中IT和IT独立 地选自氢和d到C2烷基。
在式I的另一种实施方式中，112可以任选地被一个或多个取代基
所取代，所述取代基选自卣素、d到"烷基、-oir和-Nirir;其中
(a)当所述烷基是曱基时，该甲基可以任选地被1、 2或3个卣素取代 基所取代，(b)当所述烷基包含至少两个碳原子时，该烷基可以任选地 被选自卣素、氧代基、d到C2烷氧基和轻基的一个或多个取代基所取 代；其中R加和R^独立地选自氢和d到&烷基。
在式I的一种实施方式中，R2可以任选地被一个或多个取代基所 取代，所述取代基选自氯、氟、曱基、乙基、丙基、丁基、戊基、己 基、三氟甲基、羟基、甲氧基、乙氧基、丙氧基、丁氧基、氨基、甲 基氨基、二曱基氨基、乙基氨基和二乙基氨基。在式I的另一种实施 方式中，R2可以任选地被一个或多个取代基所取代，所述取代基选自 氟、甲基、三氟甲基、甲氧基、三氟甲氧基、氨基、曱基氨基和二曱 基氨基。
在式I的一种实施方式中，R2被一个或多个氟取代基所取代。在 式I的另一种实施方式中，R2被一个氟取代基所取代。在式I的另一 种实施方式中，R2被两个氟取代基所取代。
在式I的一种实施方式中，R2被甲氧基所取代。
在式I的一种实施方式中，W在对位上被选自氟、甲基、三氟曱 基、曱氧基、三氟甲氧基、氨基、甲基氨基和二甲基氨基的取代基所 取代。在式I的另一种实施方式中，W在对位上被选自氟，甲基、三 氟曱基、甲氧基和三氟甲氧基的取代基所取代。在式I的另一种实施 方式中，112在对位上被甲氧基所取代。
在式I的一种实施方式中，R2选自表A中式I-1、式I-5、式I-6 和式I-11的基团，其中R9、 R1Q、 R11、 R"和R"独立地选自氢、卤素、 氧代基、烷基、-0R201、 -C(O)R2。1、 -OC(O)R2。1、 -C(O)OR2。1、 -NR201R2。2
31和-C(0)NITR2。2，其中所述烷基取代基可以任选地被选自面素、氧代 基、-OR^和-C(0)OR^的一个或多个取代基所取代；其中Rm、 R^和 R2"独立地选自氬和d到"烷基。在式I的另一种实施方式中，W选 自表A中式1-1和式1-6的基团，其中R9、 R1。、 R11、 R"和R"独立地 选自氢、囟素、氧代基、烷基、-OR2。1、 -C(O)R2。1、 -OC(O)R2。1、 -C(O)OR2。1、 -NlTir和-C(0)NRmR2°2，其中所述烷基可以任选地被选 自囟素、氧代基、-0112°3和<(0)01(2°3的一个或多个取代基所取代；其 中R2。1、 112°2和R朋独立地选自氩和d到仏烷基。在式I的另一种实施 方式中，112选自表A中式1-1和式1-5的基团，其中R9、 R, R11、 R12 和R"独立地选自氢、卣素、烷基、卣代烷基、氧代基、烷氧基、羟基 和羧基。在式I的另一种实施方式中，112选自表A中式1-1和式1-6 的基团，其中R9、 R"、 R11、 R"和R"独立地选自氢、氟、甲基、三氟 曱基和甲氧基。在式I的另一种实施方式中，R2选自表A中式I-1和 式I-6的基团，其中R9、 R1。、 R11、 R"和R"独立地选自氢、氟、曱基、
三氟甲基和曱氧基。
在式I的另一种实施方式中，112是表A中式1-3所提供的形式， 其中RH选自氢、氟、甲基、三氟甲基和甲氧基。在式I的另一种实施 方式中，R2取代基是表A中式I-4所提供的形式。
-NR6AR6B取代基的实施方式
在式I的一种实施方式中，R"和1168与它们所连接的氮一起形成 部分或完全饱和的3到14元环状杂环基，并且其任选地按照式I中所
提供的方式被取代。在另一种实施方式中，R"和1^与它们所连接的
氮一起形成部分或完全饱和的5到7元环状杂环基，并且其任选地按 照式I中所提供的方式被取代。在另一种实施方式中，R"和R"与它 们所连接的氮一起形成部分或完全饱和的5到6元环状杂环基，并且 其任选地按照式I中所提供的方式被取代。
在式I的一种实施方式中，R"和ir与它们所连接的氮一起形成 杂环基，所述杂环基选自吡咯烷基、哌啶基、哌嗪基、吗啉基和二氮杂萆基，其中所述吡咯烷基、哌啶基(piperadinyl)，哌嗪基、吗啉 基和二氮杂革基可以任选地按照式I中所提供的方式被取代。
在另一种实施方式中，R"和R"与它们所连接的氮一起形成杂环 基，所述杂环基选自
其各自任选地按照式I中所提供的方式被取代。 在另一种实施方式中，R"和R"与它们所连接的氮一起形成杂环 基，所述杂环基选自
其各自任选地按照式I中所提供的方式被取代。在另一种实施方 式中，R6A和R6B与它们所连接的氮一起形成式1-22中所提供的哌溱基。
在一种实施方式中，R"和R"杂环基可以任选地被一个或多个取 代基所取代，所述取代基独立地选自氢、卣素、氰基、氧代基、烷 基、-OR6。1 、 -C (0) R6。1 、 -C (0) 0R6。1 、 -NR隨R6。2 、 -N (R6。1) C (0) R固、 -C(0)NlTir，其中(a)所述烷基取代基可以任选地被一个或多个取 代基所取代，所述取代基独立地选自卣素、-OR6。3、 -C(O)R6。3、 -C(O)OR603 、-冊6。3116。4和-(:(0)敗6。311604 ;并且
R6。1、 R6。2、 R朗和R,独立地选自氢和烷基，其中(a)所述FT和 IT烷基可以任选地被一个或多个取代基所取代，所述取代基独立地选自卤素、氰基、羟基、羧基、氧代基、炔基、卤代炔基、羟基炔基、 羧基炔基、烷氧基、卣代烷氧基、羟基烷氧基和羧基烷氧基。
在另 一种实施方式中，R6A和R6B杂环基可以任选地被一个或多个取 代基所取代，所述取代基独立地选自氢、面素、烷基和-0lT,其中(a) 所述烷基取代基可以任选地被一个或多个取代基所取代，所述取代基 独立地选自卣素、-OR6" 、 -C (0) R6" 、 -C (0) OR6。3 、 -NR朗R幅和 -C(0)NRT;并且R6。1、 R"3和lT独立地选自氢和烷基。
在另 一种实施方式中，R6A和R6B杂环基可以任选地被一个或多个取 代基所取代，所述取代基独立地选自氢、卤素、烷基和-0R6 其中(a) 所述烷基取代基可以任选地被一个或多个取代基所取代，所述取代基 独立地选自卣素、-OR6。3 、 -C (0) R6。3 、 -C (0) OR6。3 、 -NR6。3IT4和 -C(0)NR6。3R6。4;并且R6。1、 R,和lT独立地选自氢和烷基。
在另一种实施方式中，R"和R6B杂环基可以任选地被一个或多个 取代基所取代，所述取代基独立地选自氢、烷基和-0Rm，其中(a)所 述烷基取代基可以任选地被一个或多个取代基所取代，所述取代基独 立地选自-OR6。3、 -C(O)R6。3、 -C(0)OR6。3和-C(0)NR6。3r6。4;并且R6。1、 R603 和R"4独立地选自氩和烷基。
在另 一种实施方式中，R"和R6B杂环基可以任选地被一个或多个取 代基所取代，所述取代基独立地选自氢、羟基、烷基、羟基烷基、烷 基羧基烷基、羧基烷基和氨基羰基。
在另一种实施方式中，R"和R6B杂环基可以任选地被一个或多个 取代基所取代，所述取代基独立地选自氢、-0H、 -CH3、 -CH2CH3、 -CH2CH2CH3、 -CH2CH2CH2CH3 、 -CH (CH3) CH3 、 -C (CH3) 2CH3 、 -C (CH3) 3 、 -CH20H、 -CH2CH2OH、 -CH2CH2CH2OH、 -CH2CH (CH3) OH 、 -CH(CH3)CH(CH3)OH、 -CH2C (CH3) 20H、 -CH2C(0)0H、 -CH2C (0) 0C (CH3) 3和 -C(0)NH2。在另一种实施方式中，R"和R6B杂环基可以任选地被一个 或多个取代基所取代，所述取代基独立地选自氢、-0H、 -CH3、 -CH2CH3 、 -CH20H 、 -CH2CH2OH 、 -CH2CH2CH2OH 、 -CH2CH (CH3) OH 、 -CH2 (CH3) CH (CH3) OH —CH2C (CH3)肌在另 一种实施方式中，R6A和R6B杂环基可以任选地被一个或多个取 代基所取代，所述取代基独立地选自氢和-CH2CH20H。在另一种实施方 式中，R"和R6B杂环基可以任选地被一个或多个-CH2CH20H所取代。
W取代基的实施方式
在式I的一种实施方式中，R8是d到d。烷基，并且其任选地按照 式I中所提供的方式被取代。在式I的另一种实施方式中，W是d到 "烷基，并且其任选地按照式I中所提供的方式被取代。在式I的另 一种实施方式中，R8是d到C6烷基，并且其任选地按照式I中所提供 的方式被取代。在式I的另一种实施方式中，R8是d到C烷基，并且 其任选地按照式I中所提供的方式被取代。在式I的另一种实施方式
中，R8是乙基，并且其任选地按照式I中所提供的方式被取代。
在式I的一种实施方式中，R8被-0『所取代，其中IT如式I中 所提供的。在式I的另一种实施方式中，R8可以任选地被一个或多个 取代基所取代，所述取代基独立地选自卣素和-0lT，其中R,选自氢 和d到a烷基，其中(a)当所述d到Cs烷基是甲基时，该甲基可以任 选地被1、 2或3个氟取代基所取代，(b)当所述d到C6烷基包含至少 两个碳原子时，该烷基可以任选地被一个或多个取代基所取代，所述 取代基独立地选自自素、氰基、羟基、羧基、氧代基、炔基、卣代炔 基、羟基炔基、羧基炔基、烷氧基、卣代烷氧基、羟基烷氧基和羧基 烷氧基。
在式I的另一种实施方式中，R,是C2到。烷基，并且其任选被
一个或多个取代基所取代，所述取代基独立地选自卣素、羟基、羧基、 烷氧基、卣代烷基、羟基烷基、羧基烷基、面代烷氧基、羟基烷氧基
和羧基烷氧基。在式I的另一种实施方式中，R8可以任选地被一个或
多个取代基所取代，所述取代基独立地选自卣素、卣代烷氧基、羟基
和烷氧基。在式I的另一种实施方式中，R8可以任选地被一个或多个
取代基所取代，所述取代基独立地选自卣代烷氧基和烷氧基。在式I
的另一种实施方式中，R8是乙基，并且其任选地被一个或多个取代基所取代，所述取代基独立地选自卣素、卣代烷氧基、羟基、羧基和烷
氧基。在式I的另一种实施方式中，R8是乙基，并且其任选地被一个
或多个取代基所取代，所述取代基独立地选自卣代烷氧基和烷氧基。
在式I的另一种实施方式中，RS是被-0R8"取代的烷基，其中IT
如式I中所提供。
在式I的另一种实施方式中，R8是烷氧基烷基，并且其任选地按 照式I中所提供的方式被取代。
在式I的另一种实施方式中，W是(d到C4)烷氧基(d到C4) 烷基，并且其任选地按照式I中所提供的方式被取代。
在式I的另一种实施方式中，如表A中式I-13所提供的，W是甲
氧基乙基。
在式I的另一种实施方式中，如表A中式1-14所提供的，r是乙 氧基乙基。
在式I的另一种实施方式中，如表A中式1-15所提供的，118是丙 氧基乙基。
在式I的另一种实施方式中，如表A中式1-16所提供的，R8是三 氟乙基乙氧基。
其它实施方式
以下是式I化合物的其它实施方式。除非另有说明，否则取代基 均是式I中所提供的。当R2、 R"、 R6B和R8选自以上所提供的各个实施 方案时，提供了式I的其它实施方式。
其中R8是被-0RS"取代的烷基，W是苯基或5到6元杂芳环的实施
方式
在式I的一种实施方式中，W选自苯基和5到6元环状杂环基， 其中所述R2苯基和杂环基可以任选地按照式I中所提供的方式被取 代，并且R8是被-0IT取代的烷基，其中R8"如式I中所提供。
在式I的一种实施方式中，R2选自苯基和5到6元环状杂芳基，其中所述R2苯基和杂芳基可以任选地按照式I中所提供的方式被取 代，并且R8是被-0IT取代的烷基，其中R附如式I中所提供。在式I 的另一种实施方式中，R2选自苯基和5到6元环状杂芳基，其中112苯 基和杂环基可以任选地按照式I中所提供的方式被取代，并且118是烷 氧基烷基，其中118烷氧基烷基可以任选地按照式I中所提供的方式被 取代。
在式I的另一种实施方式中，R2选自苯基、噻吩基、吡啶基和异 喹啉基，其中所述W苯基、噻吩基、吡啶基和异喹啉基可以任选地按 照式I中所提供的方式被取代，并且R8是(d到C4)烷氧基(d到C4) 烷基，其中R8烷氧基烷基可以任选地按照式I中所提供的方式被取代。
在式I的另一种实施方式中，R2选自苯基、噻吩基和吡啶基，其 中所述W苯基、瘗吩基和吡咬基可以任选地按照式I中所提供的方式 被取代，并且R8选自甲氧基乙基、乙氧基乙基、丙氧基乙基、和三氟 乙氧基乙基。
在式I的另一种实施方式中，R2选自苯基和吡啶基，其中所述R2 苯基和吡啶基可以任选地按照式I中所提供的方式被取代，和118选自 甲氧基乙基、乙氧基乙基、丙氧基乙基和三氟乙基乙氧基。
在式I的另一种实施方式中，R2选自苯基和吡啶基，其中所述R2 苯基和吡咬基可以任选地被一个或多个取代基所取代，所述取代基独 立地选自氢、氟、氯、曱基、甲氧基、乙氧基、异丙氧基、羟基、羟 甲基、乙酮、二甲基氨基和乙基磺酰基，并且R8选自甲氧基乙基、乙 氧基乙基、丙氧基乙基和三氟乙基乙氧基。
在式I的另一种实施方式中，R2选自苯基和吡啶基，其中所述R2 苯基和吡啶基可以任选地被一个或多个取代基所取代，所述取代基独 立地选自氢、氟、氯、甲基和曱氧基，并且R8选自甲氧基乙基、乙氧 基乙基和丙氧基乙基。
在式I的另一种实施方式中，112是吡啶基，其任选地被甲氧基所 取代，并且R8是丙氧基乙基。
在另一种实施方式中，R2和R8如表A中式1-18所提供。其中R"和R6B与它们所连接的氮一起形成部分或完全饱和5到7 元环状杂环基并且W是被-OR^取代的烷基的实施方案
在一种实施方式中，R6A和R6B与它们所连接的氮一起形成部分或完 全饱和的5到7元环状杂环基，其中所述5到7元环状杂环基可以任 选地按照式I中所提供的方式被取代，并且R8是被-0IT取代的烷基， 其中FT如式I中所提供。
在另 一种实施方式中，R6A和R6B与它们所连接的氮一起形成部分或 完全饱和的5到7元环状杂环基，所述杂环基选自吡咯烷基、哌啶基、 哌嗪基、吗啉基和二氮杂革基，其中所述吡咯烷基、哌啶基、哌嗪基、 吗啉基和二氮杂革基可以任选地按照式I中所提供的方式被取代，并 且RS是被-OR^取代的烷基，其中R^如式I中所提供。
在另 一种实施方式中，R6A和R6B与它们所连接的氮一起形成部分或 完全饱和的5到7元环状杂环基，所述杂环基选自哌啶基、哌嗪基和 吗啉基，其中所述哌啶基、哌嗪基和吗啉基可以任选地按照式I中所 提供的方式被取代，并且并且R8是被-OIT取代的烷基，其中R斷如式 I中所提供。
在另一种实施方式中，R"和R"与它们所连接的氮一起形成哌啶
基，其任选地按照式I所提供的方式被取代，并且R8是被-0RS"取代 的烷基，其中R8"如式I中所提供。
在另一种实施方式中，R"和1168与它们所连接的氮一起形成哌嗪 基，其任选地按照式I所提供的方式被取代，并且R8是被-0RW取代 的烷基，其中R,如式I中所提供。
其中112是苯基或5到6元杂芳基，R"和IT与它们所连接的氮一 起形成5到7元完全饱和杂环基，并且R8是被-0R^取代的烷基的实 施方式
在式I的一种实施方式中，R2选自苯基和5到6元环状杂芳基， 其中所述R2苯基和杂芳基可以任选地按照式I中所提供的方式被取代；R"和R6B与它们所连接的氮一起形成部分或完全饱和的5到7元 环状杂环基，其中所述5到7元环状杂环基可以任选地按照式I中所 提供的方式被取代；并且R8是被-0FT取代的烷基，其中IT如式I中 所提供。
在式I的另一种实施方式中，R2选自苯基、噻吩基、吡啶基和异 喹啉基，其中所述W苯基、噻吩基、吡啶基和异喹啉基可以任选地按 照式I中所提供的方式被取代；R"和ir与它们所连接的氮一起形成 杂环基，其选自吡咯烷基、哌啶基、哌溱基、吗啉基和二氮杂革基， 其中所述吡咯烷基、哌啶基、哌溱基、吗啉基和二氮杂革基可以任选 地按照式I中所提供的方式被取代；并且R8是被-OR8"取代的烷基， 其中R8"如式I中所提供。
其中R2是苯基、噻吩基或吡啶基，R"和R"与它们所连接的氮一 起形成部分或完全饱和的5到7元环状杂环基，并且R8是被-0IT取 代的烷基的实施方式
在式I的一种实施方式中，R2选自苯基、噻吩基和吡啶基，其中
所述R2苯基、瘗吩基和吡咬基可以任选地被一个或多个取代基所取
代，所述取代基独立地选自g素、氰基、硝基、氧代基、烷基、烯
基、-OR2。1、 -C(O)R2。1、 -C(O)OR2。1、 -NRmR2。2和-S(0)2lT;其中所述
烷基和烯基取代基可以任选地被一个或多个取代基所取代，所述取代
基独立地选自卣素、氧代基、-OlT和-C(0)OR2。3;并且
R2。i、 iT和R2。3独立地选自氬和烷基，其中所述烷基可以任选地被
一个或多个取代基所取代，所述取代基独立地选自卣素、羟基和烷氧
基；
R"和IT与它们所连接的氮一起形成部分或完全饱和的5到7元环 状杂环基，其中所述5到7元环状杂环基可以任选地被一个或多个取 代基所取代，所述取代基独立地选自氢、面素、氰基、氧代基、烷 基、-OR6。1 、 -C (0) R6。1 、 -C (0) OR6。1 、 -NITR"2 、 -N (R6。1) C (0) R6。2和 -C (0) NlTlT ，其中(a)所述烷基取代基可以任选被选自卣素、
39-OR6。3、 -C(O)R603 、 -C(O)OR6。3、 -NlTir和-C(0)NR6。3116。4的一个或多个
取代基所取代；并且
R601、 R6。2、 R網和R,独立地选自氩和烷基，其中(a)所述lT和R6。2 烷基可以任选地被一个或多个取代基所取代，所述取代基独立地选自 卤素、氰基、羟基、羧基、氧代基、炔基、卣代炔基、羟基炔基、羧 基炔基、烷氧基、由代烷氧基、羟基烷氧基和羧基烷氧基；
R8是被-ORm取代的烷基；并且
R^选自氢和烷基，其中(a)当所述烷基是甲基时，所述甲基可以 任选地被1、 2或3个氟取代基所取代，(b)当所述烷基包含至少两个 碳原子时，所述烷基可以任选地被一个或多个取代基所取代，所述取 代基独立地选自卣素、羟基、羧基、氧代基和炔基。
在另一种实施方式中，R8是被-R^取代的G到C4烷基，其中R8。1 是任选被1、 2或3个氟取代基所取代的d到G烷基。
在另一种实施方式中，R8是被-R8"取代的d到C,烷基，其中R8" 是任选被1、 2或3个氟取代基所取代的C到G烷基并且112选自苯基、 噻吩基和吡啶基，其中所述R2苯基、噻吩基和吡啶基可以任选地被一 个或多个取代基所取代，所述取代基独立地选自羟基、卣素、烷基、 -OR2。1、 -C(O)R2。1、 NITR2。2和-S(0)2ir;其中所述烷基可以任选地被一 个或多个-OR2"3所取代，并且R2。1、 IT和R2"独立地选自氢和烷基。在 另一种实施方式中，所述R2苯基、噻吩基和吡啶基可以任选地被一个 或多个取代基所取代，所述取代基独立地选自羟基、氯、氟、甲基、 曱氧基、乙氧基、羟曱基、-C (0) CH3、 -C (0) CH (CH3) 2 、 -N (CH3) 2和-S (0) 2CH2 (CH3)。
在另一种实施方式中，R8是被-R,取代的d到C4烷基，其中R8Q1 是任选被1、 2或3个氟取代基所取代的d到&烷基并且R"和R"与 它们所连接的氮一起形成杂环基，所述杂环基选自吡咯烷基、哌啶基、 哌嗪基、吗啉基和二氮杂革基，其中所述吡咯烷基、哌啶基、哌嗪基、 吗啉基和二氮杂革基可以任选地被一个或多个取代基所取代，所述取 代基独立地选自卣素、烷基、-0116°1和-(:(0)丽6°1^2，其中所述烷基取代基可以任选地被一个或多个取代基所取代，所述取代基选自-OR"3、 -0(0)0116°3和-丽6°3116°4;并且R6。1、 R6。2、 R6"和R,独立地选自氢和烷基。 在另一种实施方式中，R8是被-R^取代的d到"烷基，其中R^是任 选被1、 2或3个氟取代基所取代的d到C4烷基并且R"和R"与它们 所连接的氮一起形成杂环基，所述杂环基选自哌啶基、哌嗪基和吗啉 基，其中所述哌啶基、哌溱基和吗啉基可以任选地被一个或多个取代 基所取代，所述取代基独立地选自氯、羟基、曱基、乙基、丙基、羟 曱基、羟乙基、羟丙基、-CH2C (CH3) 2NH2 、 -CH (CH3) CH (CH3) NH2 、 -CH2CH(CH3)OH、 -CH2C(0)OC(CH3)3、 -CH2C (0) OH和-C (0) NH2。在另一种 实施方式中，R8是被-IT取代的d到C4烷基，其中所述R8"是任选被1、 2或3个氟取代基所取代的d到G烷基并且R"和r与它们所连接的 氮一起形成哌唤基，其中所述哌溱基可以任选地被一个或多个取代基 所取代，所述取代基独立地选自氯、羟基、甲基、乙基、丙基、羟甲 基、羟乙基、羟丙基、-CH2C (CH3) 2NH2 、 -CH (CH3) CH (CH3) NH2 、 -CH2CH(CH3)OH、 -CH2C(0)OC(CH3)3、 -CH2C (0) OH和-C (0) NH2。
在另一种实施方式中，R8是被-R^取代的d到&烷基，其中R8。1 是任选被1、 2或3个氟取代基取代的d到G烷基；112选自苯基和吡 啶基，其中所述苯基和吡啶基可以任选地被一个或多个取代基所取 代，所述取代基选自羟基、氯、氟、曱基、曱氧基、乙氧基、羟曱 基、-C(0)CH3、 -C(0)CH(CH3)2、 -N(CH3;O-S(0)2CH2(CH3)，并且R"和
R"与它们所连接的氮一起形成杂环基，所述杂环基选自哌啶基、哌 溱基和吗啉基，其中所述哌啶基、哌嗪基和吗啉基可以任选地被一个
或多个取代基所取代，所述取代基选自氯、羟基、乙基、羟曱基、羟 乙基、羟丙基、-CH2C (CH3) 2NH2 、-CH (CH3) CH (CH3) NH2 、 -CH2CH(CH3)OH、 -CH2C(0)OC(CH3)3、 -CH2C (0) OH和-C (0) NH2。
在另一种实施方式中，r是被甲氧基取代的吡啶基；R"和R"与 它们所连接的氮一起形成哌嗪基，其任选地被一个或多个取代基所取 代，所述取代基选自氯、羟基、乙基、羟甲基、羟乙基、羟丙基、 -CH2C (CH3) 2NH2 、 -CH (CH3) CH (CH3) NH2 、 -CH2CH (CH3) OH 、 -CH2C (0) 0C(CH3)3、 -CH2C(0)OH和C(0)NH2;并且I^是丙氧基乙基。
其中R2是苯基、噻吩基或吡啶基，R"和R"与它们所连接的氮一 起形成吡咯烷基、哌啶基，哌溱基或吗啉代，并且R8是被-0lTi取代 的烷基的实施方式
在式I的一种实施方式中，R2选自苯基、漆吩基和吡啶基，其中 所述R2苯基、塞吩基和吡咬基可以任选地被一个或多个取代基所取 代，所述取代基独立地选自卣素、氰基、硝基、氧代基、烷基、烯 基、-OR2。1、 -C(O)R2。1、 -C(O)OR2。1、 一NR2。1112。2和-S(0)2R,其中所述 烷基和烯基取代基可以任选地被一个或多个取代基所取代，所述取代 基独立地选自囟素、氧代基、-OR加和-C(O)OIT;并且
R2。1、 112°2和112°3独立地选自氲和烷基，其中所述烷基可以任选地被 一个或多个取代基所取代，所述取代基独立地选自卣素、羟基和烷氧 基；
R"和R"与它们所连接的氮一起形成杂环基，所述杂环基选自吡 咯烷基、哌啶基、哌"秦基、吗啉基和二氮杂革基，其中所述吡咯烷 基、哌啶基、哌嗪基、吗啉基和二氮杂革基可以任选地被一个或多个 取代基所取代，所述取代基独立地选自氢、囟素、氰基、氧代基、烷 基、-OR6。1、 -C(O)R6。1、 -C(O)OR6。1、 -NR鎖R6。2、 -N (R6。1) C (0) R6。2和 -C (0) NR,R6。2 ，其中所述烷基取代基可以任选地被一个或多个取代基 所取代，所述取代基选自卤素、-OR6。3 、 -C (0) R6°3 、 -C (0) OR6°3， -NR603R6。4和-C (0) NR6。3R6。4;并且
IT、 R6°2、 R謝和IT独立地选自氬和烷基，其中(a)所述lT和ir 烷基可以任选地被一个或多个取代基所取代，所述取代基独立地选自 卤素、氰基、羟基、羧基、氧代基、炔基、闺代炔基、羟基炔基、羧 基炔基、烷氧基、S代烷氧基、羟基烷氧基和羧基烷氧基。
R8是被-0『取代的烷基；并且
R8"选自氢和烷基，其中(a)当所述烷基是甲基时，所述甲基可以 任选地被1、 2或3个氟取代基取代，(b)当所述烷基包含至少两个碳原子时，所述烷基可以任选地被一个或多个取代基所取代，所述取代 基独立地选自囟素、羟基、羧基、氧代基和炔基。
在另一种实施方式中，R8是被-IT取代的d到C,烷基，其中Rm 是任选被l、 2或3个氟取代基取代的d到G烷基。在另一种实施方 式中，R8是被-R^取代的d到C4烷基，其中R8"是任选被1、 2或3个 氟取代基取代的d到G烷基并且R"和R"与它们所连接的氮一起形成 杂环基，所述杂环基选自哌啶基、哌"秦基和吗啉基，其中所述哌啶基、 哌嗪基和吗啉基可以任选地按照以上所提供的方式被取代。在另 一种 实施方式中，R8是被-R斷取代的d到G烷基，其中IT是任选被1、 2 或3个氟取代基取代的d到C4烷基；R2选自苯基和吡啶基，其中所述 R2苯基和吡啶基可以任选地按照以上所提供的方式被取代，并且R" 和R"与它们所连接的氮一起形成杂环基，所述杂环基选自哌啶基、哌 嗪基和吗啉基，其中所述哌啶基、哌嗪基和吗啉基可以任选地按照以 上所提供的方式被取代。在另一种实施方式中，R8是被-FT取代的d 到"烷基，其中R,是任选被1、 2或3个氟取代基取代的d到C,烷 基；W是苯基，其中所述苯基可以任选地按照以上所提供的方式被取 代，并且R"和R"与它们所连接的氮一起形成杂环基，所述杂环基选 自哌啶基和哌溱基，其中所述哌啶基和哌嗪基可以任选地按照以上所
提供的方式被取代。在另一种实施方式中，rs是被-r^取代的d到c4
烷基，其中IT是任选被1、 2或3个氟取代基取代的d到C,烷基；R2 是苯基，其任选地按照以上所提供的方式被取代并且R"和R"与它们 所连接的氮一起形成哌啶基，其中所述哌啶基可以任选地按照以上所 提供的方式被取代。
在另一种实施方式中，r8是被-R,取代的C^到。烷基，其中『 是任选被1、 2或3个氟取代基取代的d到。烷基；112是吡啶基，其 中所述吡咬基可以任选地按照以上所提供的方式被取代，并且R"和 R6B与它们所连接的氮一起形成杂环基，所述杂环基选自哌啶基和哌嗪 基，其中所述哌啶基和哌嗪基可以任选地按照以上所提供的方式被取 代。在另一种实施方式中，R8是被-R8"取代的d到仏烷基，其中IT1 是任选被1、 2或3个氟取代基取代的d到G烷基；ie是吡啶基，其 中所述吡咬基可以任选地按照以上所提供的方式被取代，并且r"和 r6b与它们所连接的氮一起形成哌溱基，其中所述哌噢基可以任选地按 照以上所提供的方式被取代。
在另一种实施方式中，R8是被-it取代的d到a烷基，其中rm 是任选被1、 2或3个氟取代基取代的d到c,烷基；R2是p比咬基，其 中所述吡咬基可以任选地按照以上所提供的方式被取代，并且r"和 r6b与它们所连接的氮一起形成哌啶基，其中所述哌啶基可以任选地按 照以上所提供的方式被取代。
在另一种实施方式中，R8是被-r謝取代的d到&烷基，其中r8。1 是任选被1、 2或3个氟取代基取代的d到G烷基；R2选自苯基、噻 吩基和吡啶基，其中所述R2苯基、噻吩基和吡啶基可以任选地被一个 或多个取代基所取代，所述取代基独立地选自羟基、囟素、烷基、-or2。1、 -C(O)R2。1、 -NR^R^和S(0)2R2Q1;其中所述烷基可以任选地被一个或多 个-0112°3取代；并且r2。1、 112°2和n虫立地选自氢和烷基。在另一种实 施方式中，Rs是被-IT取代的d到G烷基，其中R^是任选被1、 2或 3个氟取代基取代的d到G烷基；R2选自苯基、噻吩基和吡啶基，其 中所述R2苯基、噻吩基和吡啶基可以任选地被一个或多个取代基所取 代，所述取代基独立地选自羟基、氯、氟、曱基、曱氧基、乙氧基、 羟甲基、-c(0)ch3、 -c(0)ch(ch3)2、 -n(ch3)>-s(0)2ch2(ch3)。
在另一种实施方式中，R8是被-r隨取代的d到C4烷基，其中r8。1 是任选地被1、 2或3个氟取代基取代的d到C,烷基；r"和r"与它们 所连接的氮一起形成杂环基，所述杂环基选自吡咯烷基、哌啶基、哌 嗪基、吗啉基和二氮杂革基，其中所述吡咯烷基、哌啶基、哌嗪基、 吗啉基和二氮杂革基可以任选地被一个或多个取代基取代，所述取代
基独立地选自氢、g素、烷基、-0ir和-c(o)Nirir，其中所述烷基
取代基可以任选地被一个或多个取代基取代，所述取代基选自-oft、
-c(o)or6"和-nr6。3r6。4，并且it、 r6。2、 r6°3、 it独立地选自氢和烷基。在另一种实施方式中，R8是被-R謝取代的d到C,烷基，其中R8。1 是任选被1、 2或3个氟取代基取代的d到G烷基；R"和R"与它们所 连接的氮一起形成杂环基，所述杂环基选自吡咯烷基、哌啶基、哌嗪 基、吗啉基和二氮杂革基，其中所述吡咯烷基、哌啶基、哌嗪基、吗 啉基和二氮杂革基可以任选地被一个或多个取代基取代，所述取代基 独立地选自氯、羟基、乙基、羟甲基、羟乙基、羟丙基、-CH2C(CH3)2NH2、 -CH (CH3) CH (CH3) NH2 、 -CH2CH (CH3) OH 、 -CH2C (0) 0C (CH3) 3 、 -CH2C (0) OH 和-C (0) NH2。
在另一种实施方式中，R2选自苯基和吡啶基，其中所述苯基和吡 咬基可以任选地被一个或多个取代基取代，所述取代基选自卣素、氰 基，硝基、氧代基、烷基、烯基、-OR2。1、 -C(O)R2。1、 -C(0)0R2。1、 -NRmR2°2和-S(0)2lT;其中所述烷基和烯基取代基可以任选地被一个 或多个取代基取代，所述取代基独立地选自卣素、氧代基、_0112°3和 -C(0)OR2。3;并且
R2。1、 R，和R2"独立地选自氬和烷基，其中所述烷基可以任选地被 一个或多个取代基取代，所述取代基独立地选自卣素、羟基和烷氧基；
R"和R6B与它们所连接的氮一起形成杂环基，所述杂环基选自哌 啶基、哌嗪基和吗啉基，其中所述哌啶基、哌嗪基和吗啉基可以任选 地被一个或多个取代基取代，所述取代基选自氢、卣素、氰基、氧代 基、烷基、-OR6。1、 -C(O)R6。1、 -C(O)OR6。1、 -NR6。1116。2、 -N (R6。1) C (0) R602 和-C(0)NRT2,其中(a)所述烷基取代基可以任选地被一个或多个 取代基取代，所述取代基选自面素、-0R6"、 -C(O)FT、 -C(0)0R,和 -NR6°3R6M;并且
R6。1、 R6°2、 R,和R幅独立地选自氬和烷基，其中(a)所述R鎖和R6。2 烷基可以任选地被一个或多个取代基取代，所述取代基独立地选自卤 素、氰基、羟基、羧基、氧代基、炔基、囟代炔基、羟基炔基、羧基 炔基、烷氧基、卣代烷氧基、羟基烷氧基和羧基烷氧基。
在另一种实施方式中，R2选自苯基和吡啶基，其中所述苯基和吡 咬基可以任选地被羟基、卣素、烷基、-OR201、 -C(O)R2。1、 Nil,202 *-S (0) 2R2Q1取代；其中所述烷基可以任选地被一个或多个-OR2。3取代； R2。1、 1(2。2和『3独立地选自氢和烷基；
R"和R"与它们所连接的氮一起形成杂环基，所述杂环基选自哌啶 基、哌"秦基和吗啉基，其中所述哌啶基、哌溱基和吗啉基可以任选地 被一个或多个取代基取代，所述取代基选自囟素、烷基、-0116°1和 -C(0)NR6Q1R6°2，其中所述烷基取代基可以任选地被一个或多个取代基 取代，所述取代基选自-OR6°3、 -0(0)0116°3和-冊6°3116°4;并且
R6。1、 R6。2、 R闭和R,独立地选自氢和烷基。
在另一种实施方式中，R8是被-R隨取代的C!到C4烷基，其中R8。1 是任选被1、 2或3个氟取代基取代的d到G烷基；R2选自苯基和吡 啶基，其中所述苯基和吡啶基可以任选地被一个或多个取代基取代， 所述取代基选自羟基、氯、氟、甲基、曱氧基、乙氧基、羟曱基、 -C(0)CH3、 -C(0)CH(CH3)2、 -N(CH3)2和-S(0)2CH2(CH3)，并且
R"和R6B与它们所连接的氮一起形成杂环基，所述杂环基选自哌 啶基、哌嗪基和吗啉基，其中所述哌啶基、哌嗪基和吗啉基可以任选 地被一个或多个取代基取代，所述取代基选自氯、羟基、乙基、羟甲 基、羟乙基、羟丙基、-CH2C (CH3)肌、-CH (CH3) CH (CH3) NH2 、 -CH2CH(CH3)OH、 -CH2C(0)OC(CH3)3、 -CH2C (0) OH和-C (0) NH2。
另一种实施方式中，R8是被-R8。1取代的乙基，其中IT选自氢、 甲基、乙基和丙基，其中所述甲基、乙基和丙基可以任选地被1、 2 或3个氟取代基取代；R2选自苯基和吡啶基，其中所述苯基和吡啶基 可以任选地被一个或多个取代基所取代，所述取代基选自羟基、氯、 氟、甲基、甲氧基、乙氧基、羟曱基、-C(0)CH3、 -C (0) CH (CH3) 2 、 -N (CH3) 2和-S (0) 2CH2 (CH3)，并且
R"和R"与它们所连接的氮一起形成杂环基，所述杂环基选自哌 啶基、哌嗪基和吗啉基，其中所述哌啶基、哌嗪基和吗啉基可以任选 地被一个或多个取代基取代，所述取代基选自氯、羟基、乙基、羟甲 基、羟乙基、羟丙基、-CH2C (CH3) 2NH2 、 -CH (CH3) CH (CH3)肌、 —CH2CH(CH3)OH、 -CH2C(0)OC(CH3)3、 -CH2C (0) 0H和-C (0) NH2。在另一种实施方式中，R2是曱氧基取代的吡啶基，并且R"和R68 与它们所连接的氮一起形成哌"秦基，其中所述哌溱基可以任选地被一 个或多个取代基所取代，所述取代基选自氯、羟基、乙基、羟甲基、 羟乙基、羟丙基、-CH2C (CH3) 2冊2 、 -CH (CH3) CH (CH3) NH2 、 -CH2CH(CH3)OH、 -CH2C(0)OC(CH3)3、 -CH2C (0) OH和-C(O)NHr，并且R8 是丙氧基乙基。
式1-12的实施方式
在一种实施方式中，本发明包括具有表A中式1-12结构的化合物
R2是吡啶基，其任选地被一个或多个取代基取代，所述取代基独 立地选自闺素、氰基、硝基、氧代基、烷基、烯基、炔基、环烷基、 -OR2。1 、 -C(O)R2。1 、 -0C(0)R2。1 、 -C(O)OR2。1 、 -NR2Q1R2°2 、 -N (R2。2) C (0) R2。2 、 -C(0)NR2T、 -C(0)NR2"C(0)R2。2和-S(0)2R;其中 所述烷基、烯基和炔基以及环烷基取代基可以任选地被一个或多个取 代基取代，所述取代基独立地选自卣素、氧代基、-OR2°3和 -C (0) OR203 ;
R2。1、 112°2和112°3独立地选自氩和烷基，其中所述烷基可以任选地被
一个或多个取代基取代，所述取代基独立地选自卣素、羟基、烷氧基、
羧基和-C (0) NH2;
R"和R"与它们所连接的氮一起形成5到7元部分或完全饱和的环 状杂环基，其中所述杂环基可以任选地被一个或多个取代基取代，所 述取代基独立地选自氢、囟素、氧代基、烷基、烯基、炔基、氰基、 -OR6。1 、-C(0)R6。1 、-OC(O)R6。1 、-C(O)OR6。1 、-NR6。1116。2 、
其中:
47-N(R,)C(0)R6。2、 -C(0)NRT、 -C(0)NR隨C(0)R6。2、环烷基、芳基和 杂环基，其中(a)所述烷基、烷氧基、烷基氨基、烷基羰基、烯基、 炔基和环烷基取代基可以任选地被一个或多个取代基取代，所述取代 基独立地选自囟素、氰基、氧代基、一OR603 、 -C(O)R6。3、 -C(O)OR6。3、 -OC(0)R6。3 、-NR6°3R6°4 、-N (R6°3) C (0) R6°4 、-C (0) NR6°3R6°4 、 -C(0)NR6°3C(0)R6°4、 -SR6。3、 -S(O)R6。3、 -S(0)2R6。3、 -N (R6。3) S (0) 2R6。4和 -S (0) 2NR6°3R6。4 、 C (0) NR6°3C (0) R6。4 、 -SR6。3 、 一S (0) R6°3 、 -S (0) 2R603 、 -N (R6。3) S (0) 2R6。4和-S (0) 2NR6。3R6。4，并且(b)所述R6芳基和杂环基取代 基可以任选地被一个或多个取代基取代，所述取代基独立地选自囟 素、烷基、烯基、炔基、氰基、氧代基、-0R6Q1、 -C(O)IT、 -C(O)OR6。1、 -OC(O)R6。1、 -NlTR, -N(IOC(O)R6。2、 -C (0) NRT 、 -C(O)NirC(O)R6。2、 -SR6。1、 -S(O)R6。2、 -S(0)2R6。1、 -N (R6。1) S (0) 2R6°2和 -S (0) d602;
R6。1、 R6°2、 R嗣和R,独立地选自氩、烷基、烯基和炔基，其中(a) 所述R,和R^烷基可以任选地被一个或多个取代基取代，所述取代基 独立地选自卣素、氰基、羟基、羧基、氧代基、炔基、卣代炔基、羟 基炔基、羧基炔基、烷氧基、卣代烷氧基、羟基烷氧基和羧基烷氧基， 并且(b)所述R謝和，烯基和炔基取代基可以任选地被一个或多个取 代基取代，所述取代基独立地选自囟素、氰基、羟基、羧基、氧代基、 烷氧基、卣代烷氧基、羟基烷氧基和羧基烷氧基；并且
IT选自氩、以及曱基、乙基和丙基，其中所述曱基、乙基和丙基 可以任选地被1、 2或3个氟取代基取代。
在式1-12的另一种实施方式中，{12是吡啶基，其任选地被一个或 多个取代基取代，所述取代基独立地选自羟基、卣素、烷基、-OR2。1、 -C(O)R2。1、 NiriH-S,201;其中所述烷基可以任选地被一个或多 个-OR^所取代，并且IT、 R^和R^独立地选自氢和烷基。
在式I-12的另一种实施方式中，W是吡啶基，其任选地被一个或 多个取代基取代，所述取代基独立地选自羟基、氯、氟、曱基、乙 基、甲氧基、乙氧基、羟曱基、羟乙基、-C(0)C(CH3)2、 -C(0)CH3、-N (CH》2和-S (0)2CH2 (CH3)。
在式1-12的另一种实施方式中，所述112吡啶基选自
其中R9、 Rlfl、 R11、和R"独立地选自氢、卣素、羟基、烷基、羟基 烷基、氨基烷基、烷氧基、烷氧基烷基、氨基、烷基氨基、氨基磺酰 基、和烷基磺酰基。
在式1-12的另一种实施方式中，所述R2吡啶基具有如下结构
R13
其中R9、 R1。、 Ru、和R"独立地选自氢、卣素、羟基、烷基、羟基 烷基、氨基烷基、烷氧基、烷氧基烷基、氨基、烷基氨基、氨基磺酰 基和烷基磺酰基。
在式1-12的另一种实施方式中，所述112吡啶基具有如下结构
r13
其中R9、 R1。、 R"和R"独立地选自氢、氯、氟、羟基、曱基、乙 基、甲氧基、乙氧基、羟曱基、羟乙基、_C(0)CH3、 -C(0)CH(CH3)2、 -N (CH3)2和-S (0)2CH2 (CH3)。在式1-12的另一种实施方式中，所述112吡啶基具有如下结构
<formula>formula see original document page 50</formula>R13
其中R9、 Rlfl、 Rn和R13中的至少一个独立地选自氯、氟、羟基、 曱基、甲氧基、乙氧基、羟甲基、-C(0)CH3、 -C (0) CH (CH3) 2 、 -N (CH》2和-S (0)2CH2 (CH3)。
在式1-12的另一种实施方式中，所述R、比啶基具有如下结构
<formula>formula see original document page 50</formula>R13
其中R9、 IT和R"各自是氢，并且RH选自氢、氯、氟、羟基、甲 基、乙基、甲氧基、乙氧基、羟曱基、羟乙基、-C(O)CH" -C (0) CH (CH3) 2 、 -N (CH3) 2和-S (0) 2CH2 (CH3)。
在式1-12的另一种实施方式中，所述R、比啶基具有如下结构
<formula>formula see original document page 50</formula>r13
其中R9、 IT和R"各自是氢，并且Rn选自氢、甲基、甲氧基和 -N (CH3)2。
在式1-12的另一种实施方式中，所述W吡啶基具有如下结构其中R9、 R"和R"各自是氢,并且RH是甲氧基。
在式1-12的另一种实施方式中，所述R、比啶基具有如下结构
其中R9、 R"和R"各自是氢，并且RU选自氢、氯、氟、羟基、甲 基、乙基、甲氧基、乙氧基、羟曱基、羟乙基、-C(0)CH3、 -C(0)CH(CH3)2、 -N(CH3)2和-S(0)2CH2(CH3); R6A和R6B与它们所连接的 氮一起形成5到7元部分或完全饱和的环状杂环基，其中所述杂环基 可以任选地被一个或多个取代基取代，所述取代基独立地选自氢、卤 素、氰基、氧代基、烷基、-OR6。1、 -C(O)IT、 -C(0)0R6。1、 -NlTR"2、 -N0r)C(0)R6。2和-C(0)NRT,其中(a)所述烷基取代基可以任选地 被一个或多个取代基取代，所述取代基独立地选自卣素、-OR6°3、 -C(O)R6。3、 -C(0)0R6。3和-NR6。3R6。4;并且R6。1、 R6。2、 R,和R,独立地选 自氢和烷基，其中所述IT和R固烷基可以任选地被一个或多个取代基 取代，所述取代基独立地选自卣素、氰基、羟基、羧基、氧代基、炔 基、卣代炔基、羟基炔基、羧基炔基、烷氧基、卣代烷氧基、羟基烷 氧基和羧基烷氧基。
在式1-12的另一种实施方式中，所述112吡啶基具有如下结构
51<formula>formula see original document page 52</formula>
其中R9、 R1。、 Ru和R"独立地选自氢、氯、氟、羟基、甲基、乙 基、甲氧基、乙氧基、羟曱基、羟乙基、-C(0)CH3、 -C(0)CH(CH3)2、 -N (CH3) 2和-S (0) 2CH2 (CH3); R6A和R6B与它们所连接的氮一起形成5到7 元部分或完全饱和的环状杂环基，其中所述杂环基可以任选地被一个 或多个取代基取代，所述取代基独立地选自氢、卣素、烷基、-OR"1 和-C(O)NFTR6。2、并且R6。1、 R6°2、 iT和ir独立地选自氢和烷基。
在式1-12的另一种实施方式中，所述112吡啶基具有如下结构<formula>formula see original document page 52</formula>
其中R9、 R1。、 Rn和R"独立地选自氢、氯、氟、羟基、曱基、乙 基、曱氧基、乙氧基、羟曱基、羟乙基、-C(0)CH3、 -C(0)CH(CH3)2、 -N(CH3)2和-S(0)2CH2(CH3); R"和R6B与它们所连接的氮一起形成杂环 基，所述杂环基选自吡咯烷基、哌啶基、哌嗪基、吗啉基和二氮杂萆 基，其中所述吡咯烷基、哌啶基、哌溱基、吗啉基和二氮杂革基可 以任选地被一个或多个取代基取代，所述取代基选自氯、羟基、甲 基、乙基、丙基、羟甲基、羟乙基、羟丙基、-CH2C(CH3)2NH2、 -CH (CH3) CH (CH3) NH2 、 -CH2CH (CH3) OH 、 -CH2C (0) 0C (CH3) 3 、 -CH2C (0) OH 和-C (0) NH2。
在式1-12的另一种实施方式中，所述112吡啶基具有如下结构r13
其中R9、 R1。、 Ru和R"独立地选自氢、氯、氟、羟基、曱基、乙 基、甲氧基、乙氧基、羟甲基、羟乙基、-C(0)CH3、 -C(0)CH(CH3)2、 -N (CH3) 2和-S (0) 2CH2 (CH3); R"和R6B与它们所连接的氮一起形成杂环 基，所述杂环基选自吡咯烷基、哌啶基、哌嗪基、吗啉基和二氮杂革 基，其中所述吡咯烷基、哌啶基、哌嗪基、吗啉基和二氮杂萆基可以 任选地被一个或多个取代基取代，所述取代基独立地选自氢、囟素、 氰基、氧代基、烷基、-OR6。1、 -C(O)R6。1、 -C(O)OR6。1、 -NirR6。2、
-Nar)c(o)ir和-c(o)NirR6。2，其中(a)所述烷基取代基可以任选地
被一个或多个取代基取代，所述取代基独立地选自卣素、-OR6°3、 -C(O)R6。3、 -(^(0)0116。3和-服6°3116°4;并且R6。1、 R6°2、 R朗和R副独立地选 自氢和烷基，其中(a)所述R,和R④烷基可以任选地被一个或多个取 代基取代，所述取代基独立地选自卣素、氰基、羟基、羧基、氧代基、 炔基、卣代炔基、鞋基炔基、羧基炔基、烷氧基、囟代烷氧基、羟基 烷氧基和羧基烷氧基。
在式1-12的另一种实施方式中，所述112吡啶基可以任选地被一 个或多个取代基取代，所述取代基独立地选自羟基、卣素、烷基、-0R2Q1、 -C(O)R2。1、 NFTR2。2和-S(0)2lT;其中所述烷基可以任选地被一个或多 个-OR2。3取代，并且R2o'、 R加和R2"独立地选自氢和烷基；
R6A和R6B与它们所连接的氮一起形成杂环基，所述杂环基选自吡咯 烷基、哌啶基、哌嗪基、吗啉基和二氮杂萆基，其中所述吡咯烷基、 哌啶基、哌嗪基、吗啉基和二氮杂萆基可以任选地被一个或多个取代 基取代，所述取代基独立地选自面素、烷基、-OlT和-C(0)NirR6。2, 其中(a)所述烷基取代基可以任选地被一个或多个取代基取代，所述取 代基独立地选自-OR6。3、 -C(0)0R6。3和-NlTir;并且R6。1、 R6。2、 R6。3和 『4独立地选自氢和烷基。在式1-12的另一种实施方式中，所述R、比啶基可以任选地4皮一 个或多个取代基取代，所述取代基独立地选自羟基、氯、氟、曱基、 乙基、曱氧基、乙氧基、羟甲基、羟乙基、-C (0) CH3 、 -C(0)CH(CH3)2、 -N (CH3) 2和-S (0) 2CH2 (CH3); R6A和R6B与它们所连接的 氮一起形成杂环基，所述杂环基选自吡咯烷基、哌啶基、哌溱基、吗 啉基和二氮杂革基，其中所述吡咯烷基、哌啶基、哌嗪基、吗啉基和 二氮杂革基可以任选地被一个或多个取代基取代，所述取代基独立地 选自氯、羟基、曱基、乙基、丙基、羟曱基、羟乙基、羟丙基、 -CH2C (CH3) 2NH2、 -CH (CH3) CH (CH3) NH2、 -CH2CH (CH3) OH 、 -CH2C(0)OC(CH3)3、 -CH2C(0)0H和-C(0)NH2。
在式1-12的另一种实施方式中，所述112吡啶基选自
其中R'、 Rlfl、 R"和R"独立地选自氢、卣素、羟基、烷基、羟基 烷基、氨基烷基、烷氧基、烷氧基烷基、氨基、烷基氨基，氨基磺酰 基和烷基磺酰基；R"和R"与它们所连接的氮一起形成杂环基，所述 杂环基选自哌啶基、哌嗪基和吗啉基，其中所述哌啶基、哌嗪基和吗 啉基可以任选地被一个或多个取代基取代，所述取代基独立地选自氯、 羟基、甲基、乙基、丙基、羟曱基、羟乙基、羟丙基、-CH2C(CH3)2NH2、 -CH (CH3) CH (CH3) NH2 、 -CH2CH (CH3) OH 、 -CH2C (0) 0C (CH3) 3 、 -CH2C (0) OH 和-C (0) NH2。
在式1-12的另一种实施方式中，所述R、比啶基具有如下结构其中R9、 R"和R"各自是氢；Rn选自氢、羟基，氯、氟、曱基、 乙基、甲氧基、乙氧基、羟甲基、羟乙基、-C (0) CH3 、 -C(0)CH(CH3)2、 -N咖2和-S (0) 2CH2 (CH3); R6A和R6B与它们所连接的 氮一起形成杂环基，所述杂环基选自哌啶基、哌漆基和吗啉基，其中 所述哌啶基、哌漆基和吗啉基可以任选地被一个或多个取代基取代， 所述取代基独立地选自氯、羟基，曱基、乙基、羟甲基、羟乙基、羟 丙基、-CH2C (CH3) 2NH2 、 -CH (CH3) CH (CH3) NH2 、 —CH2CH (CH3) OH 、 -CH2C(0)OC(CH3)3、 -CH2C(0)0H和-C(0)NH2;并且lT是丙基。
在式1-12的另一种实施方式中，所述112吡啶基具有如下结构
其中R9、 R1。、 f和R"中的一个是曱氧基并且其余的R9、 R1Q、 R11 和R"是氢；R"和R"与它们所连接的氮一起形成杂环基，所述杂环基 选自哌咬基、哌嗪基和吗啉基，其中所述哌啶基、哌嗪基和吗啉基可 以任选地被一个或多个取代基取代，所述取代基独立地选自氯、羟 基、甲基、乙基、羟甲基、羟乙基、羟丙基、-CH2C (CH3) 2NH2 、 -CH (CH3) CH (CH3) NH2 、 -CH2CH (CH3) OH 、 -CH2C (0) 0C (CH3) 3 、 -CH2C (0) OH 和-C(0)NH2;并且IT是丙基。
在式1-12的另一种实施方式中，所述R2吡啶基具有如下结构其中R9、 R1。、 Rn和R"中的一个是甲氧基并且其余的R9、 R1。、 R11 和R"是氢；R"和R6B与它们所连接的氮一起形成哌嗪基，所述哌溱基 可以任选地被一个或多个取代基取代，所述取代基独立地选自氯、羟 基、曱基、乙基、丙基、羟曱基、羟乙基、羟丙基、 -CH2C (CH3) 2NH2、 -CH (CH3) CH (CH3) NH2、 -CH2CH (CH3) OH 、 -CH2C (0) 0C (CH3) 3、 -CH2C (0) OH和-C (0) NH2。
在式1-12的另一种实施方式中，所述R2吡啶基具有如下结构
其中R9、 R10、 R"和R"中的一个是曱氧基并且其余的R9、 R1。、 R11 和R"是氢；R"和R6B与它们所连接的氮一起形成哌溱基，所述哌溱基 可以任选地被一个或多个取代基取代，所述取代基独立地选自曱基、 乙基、丙基、羟甲基、羟乙基、羟丙基、-CH2C (CH3) 2NH2 、 -CH (CH3) CH (CH3) NH2、-CH2CH (CH3) 0H、 -CH2C (0) 0C (CH3) 3和-CH2C (0) 0H。
C、异构体
当式(I)到(I-32)化合物中存在不对称中心时，化合物可以以对 映异构体或非对映异构体的形式存在。在一种实施方式中，本发明包 含对映异构体形式以及其混合物，其中包括式(I)到(I-32)化合物的 外消旋混合物。在另一种实施方式中，本发明包含式(I)到(I-32)化 合物的非对映形式(单独的非对映异构体及其混合物)。当式(I)到 (I-32)化合物含有烯基基团或部分时，可以出现几何异构体。D、互变异构体
本发明包含式(I)到(I-32)化合物的互变异构体形式。例如，如下 化合物的互变异构形式
可以由以下结构所代表:
代基以及用来分离化合物的具体结晶技术<
E、盐
本发明的化合物可以以衍生自无机或有机酸的盐的形式使用。根 据具体的化合物，化合物的盐可能是有利的，这是由于盐的一种或多 种物理性能的原因，例如在不同温度和湿度下提高的药物稳定性，或 者在水或油中的所期望的溶解性。在一些情况下，化合物的盐也可以 在化合物的分离、提纯和/或拆分中作为辅助手段使用。
当计划将盐给予患者时(例如，与用于体外环境相反)，所述盐 优选是药学上可接受的。术语"药学上可接受的盐"是指通过将式 (I) - (1-32)化合物与酸或碱结合所制备的盐，所述酸的阴离子或者所 述碱的阳离子通常被认为是适于人类用的。药学上可接受的盐作为本 发明方法的产品是特别有效的，因为它们相对于母体化合物具有更大
57的水溶性。为了用于药物，本发明化合物的盐是无毒的"药学上可接 受的盐"。涵盖在术语"药学上可接受的盐"范围内的盐是指本发明 化合物的无毒的盐，其通常是通过游离碱与适宜的有机或无机酸反应 而制备的。
当可能时，本发明化合物的适宜的药学上可接受酸加成盐包括那 些衍生自无机酸和有机酸的盐，所述无机酸例如盐酸、氩溴酸、氢氟 酸、硼酸、氟硼酸、磷酸、偏磷酸、硝酸、碳酸、亚硫酸和硫酸，所 述有机酸例如醋酸、苯磺酸、苯甲酸、柠檬酸、乙磺酸、富马酸、葡
萄糖酸、乙二醇酸、异石充酸(isothionic)、乳酸、乳糖酸、马来酸、 苹果酸、曱磺酸、三氟甲磺酸、琥珀酸、曱苯磺酸、酒石酸和三氟乙 酸。适宜的有机酸通常包括，例如，脂肪类、环状脂肪类、芳香类、 芳香脂肪类、杂环类、羧酸类和磺酸类有机酸。
适宜有机酸的具体例子包括乙酸、三氟乙酸、甲酸、丙酸、琥珀 酸、幾基乙酸、葡萄糖酸、二葡萄糖酸、乳酸、苹杲酸、酒石酸、柠 檬酸、抗坏血酸、葡糖醛酸、马来酸、富马酸、丙酮酸、天冬氨酸、 谷氨酸、苯曱酸、邻氨基苯甲酸、甲磺酸、硬脂酸、水杨酸、对羟基 苯曱酸、苯基乙酸、扁桃酸、双羟基萘酸(双羟萘酸)、曱磺酸、乙 磺酸、苯磺酸、泛酸、曱苯磺酸、2-羟基乙磺酸、磺胺酸、环己基氨 基磺酸、褐色酸(algenicacid) 、 P-羟基丁酸、半乳糖二酸、半乳 糖醛酸、己二酸、海藻酸、丁酸、樟脑酸、樟脑磺酸、环戊烷丙酸、 十二烷基硫酸、甘油庚酸(glycoheptanoate)、甘油磚酸、庚酸、己 酸、烟酸、2-萘磺酸、草酸、棕榈酸、果胶酸、3-苯基丙酸、苦味酸、 特戊酸、硫氰酸和十一烷酸。
在另一种实施方式中，所形成的适宜的酸加成盐的例子包括乙酸、 天冬氨酸、苯甲酸、苯磺酸、碳酸氢酸/碳酸、硫酸氢酸/硫酸、硼酸、 樟脑磺酸、柠檬酸、乙二磺酸、乙磺酸、甲酸、富马酸、葡庚糖酸、 葡萄糖酸、葡糖醛酸、六氟磷酸、羟苄基苯甲酸、盐酸/氯化物、氢溴 酸/溴化物、氢碘酸/碘化物、羟乙基磺酸、乳酸、苹果酸、马来酸、 硝酸、乳清酸、草酸、棕榈酸、双羟基萘酸、磷酸/磷酸氢酸/磷酸二氢酸、蔗糖酸、硬脂酸、琥珀酸、酒石酸、曱苯磺酸和三氟乙酸的盐。 在另一种实施方式中，代表性的盐包括苯磺酸盐、氢溴酸盐和盐酸盐。
此外，当本发明的化合物带有酸性部分时，其适宜的药学上可接
受的盐可以包括碱金属盐，例如，钠或钾盐；碱土金属盐，例如，钩 或镁盐；以及与合适的有机配体形成的盐，例如，季铵盐。
在另一种实施方式中，碱盐是由形成无毒盐的碱所形成的，包括 铝、精氨酸、千星青霉素、胆碱、二乙胺、二乙醇胺、甘氨酸、赖氨 酸、葡甲胺、乙醇胺、緩血酸胺和锌的盐。
有机盐可以由仲、叔或季胺盐所形成，例如緩血酸胺、二乙胺、 N，r-二千基乙二胺、氯普鲁卡因、胆碱、二乙醇胺、乙二胺、葡甲胺 (N-甲基葡糖胺)和普鲁卡因。碱性含氮基团可以使用如下试剂进行 季铵化，例如低级烷基(d到C6)囟化物(例如，甲基、乙基、丙基 和丁基氯化物、溴化物和碘化物)，二烷基疏酸盐(例如，二甲基、 二乙基、二丁基和二戊基硫酸盐)，长链卣化物(例如，癸基、月桂 基、十四烷基和十八烷基氯化物、溴化物和碘化物)，芳基烷基卤化 物(例如，苯甲基和苯乙基溴化物)，以及其它。
在一种实施方式仲，本发明化合物的盐包括盐酸(HC1)盐、三氟 乙酸(CF3C00H或"TFA")盐、曱磺酸盐和甲苯磺酸盐。
式(I)到(I-32)化合物的药学上可接受的盐可以通过以下三种方 法中的一种或多种制备
(i )通过将式(I)到(I-32)任意一项的化合物与期望的酸或碱
反应；
(ii )通过从式(I)到(I-32)任意一项化合物的合适的前体上除 去酸-或碱-不稳定保护基团，或者通过使用期望的酸或碱使适宜的环
状前体例如内酯或内酰胺开环；和
(iii) 通过与适宜的酸或碱反应或者依靠适宜的离子交换
柱，使式(I)到(I-32)化合物从一种盐转化成另一种盐。
所有的三种反应一般是在溶液中进行的。所产生的盐可以沉淀析出并且通过过滤收集，或者可以通过蒸发溶剂而回收。所产生盐的电 离度可以在完全电离到几乎不电离之间变化。
F、治疗方法
技术领域：
本发明还进一步包括在患有或者易于患有这种疾病的患者中治疗 疾病的方法，所述方法是通过给予对象治疗有效量的一种或多种上述 式(I)到(I-32)化合物而实现的。在另一种实施方式中，所述治疗是预 防性治疗。在另一种实施方式中，所述治疗是援解性治疗。在另一种 实施方式中，所述治疗是恢复性治疗。
在另一种实施方式中，所述疾病是PDE5介导的疾病。在另一种实 施方式种，所述疾病是cGMP介导的疾病。因此，例如，主要因素是缺 乏cGMP的疾病被认为是由cGMP所介导的障碍，所述cGMP的产生或作 用是由对PDE5酶的应答来调节的。
根据本发明能够治疗的疾病包括，但不限于，心血管疾病、代谢 疾病、中枢神经系统疾病、肺部疾病、性功能障碍、疼痛和肾脏功能障碍。
在另一种实施方式中，所述疾病是一种心血管疾病，其选自高血 压(包括原发性高血压、肺部高血压、肺动脉高压、继发性高血压、 单纯收缩期高血压、与糖尿病有关的高血压、与动脉粥样硬化有关的 高血压、和肾脏血管高血压)；与高血压有关的并发症(包括血管器 官损伤、充血性心力衰竭、绞痛、中风、青光眼以及肾功能受损)； 心瓣膜闭锁不全；稳定的、不稳定的以及变异型(Prinzmetal)的绞 痛；外周性血管疾病；心肌梗塞；中风(包括中风恢复)；血栓栓塞 性疾病；再狹窄；动脉硬化；动脉粥样硬化；旁通管后的血管狭窄； 血管成形术(包括经皮经腔血管成形术和经皮冠状动脉成形术)；高 血脂症；缺氧性血管收缩；血管炎(包括KawasH氏综合征)；心力 衰竭(包括充血性心力衰竭，失代偿心力衰竭，心脏收缩性心力衰竭， 心脏舒张性心力衰竭，左心室心力衰竭，右心室心力衰竭以及左心室 肥厚)；雷诺现象；先兆子痫，妊娠诱引发的高血压；心肌病；以及动脉闭塞障碍。
在另一种实施方式中，所述疾病是高血压。 在另一种实施方式中，所述疾病是肺性高血压。 在另一种实施方式中，所述疾病是肺动脉高压。 在另一种实施方式中，所述疾病是心力衰竭。 在另一种实施方式中，所述疾病是心脏舒张性心力衰竭。 在另一种实施方式中，所述疾病是心脏收缩性心力衰竭。 在另一种实施方式中，所述疾病是绞痛。 在另一种实施方式中，所述疾病是血栓形成。 在另一种实施方式中，所述疾病是中风。
在另一种实施方式中，所述疾病是与内皮功能障碍有关的疾病(包 括选自动脉粥样硬化损伤、心肌局部缺血、外周局部缺血、心瓣膜闭 锁不全、肺动脉高压、绞痛、凝块、血管旁通管后的血管并发症，血
管扩张，血管再渗透(repermeabilisation)和心脏移植的疾病)。
在另一种实施方式中，所述疾病是代谢疾病，其选自X综合征 (又名代谢综合征)；糖尿病(包括I型和II型糖尿病)；胰岛素抗 药性；胰岛素抗药性综合征(包括胰岛素受体障碍、 Raboson-Mendenhall综合征、矮妖精貌综合征、 Kobber 1 ing-Dunnigan综合征、Seip综合征、Lawrence综合征、 Cushing综合征、肢端肥大症、嗜铬细胞瘤、胰升糖素瘤、原发性醛 甾酮增多症、生长抑素瘤、脂肪萎缩性糖尿病、p-细胞毒素所诱发 的糖尿病、Grave氏疾病、Hashimoto氏曱状腺炎和自发性Addison 氏疾病)；葡萄糖耐受不良；糖尿病并发症(包括糖尿病性坏疽、糖 尿病性关节病、糖尿病性肾病、糖尿病性肾小球硬化、糖尿病性皮肤 病(deramatopathy)、糖尿病性神经病变、夕卜周性糖尿病性神经病 变、糖尿病性白内障、和糖尿病性视网膜病)；高血糖症；以及肥 胖。
在另一种实施方式中，所述疾病是胰岛素抗药性。 在另一种实施方式中，所述疾病是肾病。在另一种实施方式中，所述疾病是中枢神经系统疾病，其选自痴
呆，包括血管性痴呆和AIDS诱发的痴呆；脊髓外伤，头外伤；外伤性 脑损伤；低血糖性神经元损伤；颅脑外伤；大脑梗塞；脑血管意外； 注意力障碍；慢性退化障碍，包括阿尔茨海默氏病；帕金森氏病，包 括自发性和药物诱发的帕金森氏病；肌萎缩性侧索硬化；肌萎缩性脊 髓侧索硬化(amyolateral sclerosis );亨廷顿氏病，包括亨廷顿氏 舞蹈病；肌肉痉挛以及与肌肉痉挛有关的障碍，包括战栗，癫痫，惊 厥；多动腿综合征；多发性硬化；Creutzfeld-Jacob疾病；睡眠障碍， 包括发作性睡病；认知障碍，包括与精神分裂症有关的认知障碍；精 神病，精神分裂症；物质戒断，包括物质例如鸦片剂，烟碱，香烟制 品，酒精，苯二氮杂革，可卡因，镇静剂，安眠药的戒断；焦虑，包 括广泛性焦虑症，社会性焦虑症，惊恐障碍，创伤后应激障碍和强迫 性障碍；注意力缺陷/多动障碍，行为障碍；情绪障碍，包括抑郁，狂 燥，双相情感障碍；三叉神经痛，听力损失，耳鸣，呕吐，脑水肿， 迟发性运动障碍；以及偏头痛，包括偏头痛。
在另一种实施方式中，所述疾病是阿尔茨海默氏病。
在另一种实施方式中，所述疾病是帕金森氏病。
在另一种实施方式中，所述疾病是肌萎缩性脊髓侧索硬化。
在另一种实施方式中，所述疾病是大脑栓塞。
在另一种实施方式中，所述疾病是注意力障碍。
在另一种实施方式中，所述疾病是中风。
在另一种实施方式中，本发明进一步包括在脑损伤之后促进机能 恢复的方法。在另一种实施方式中，本发明进一步包括在颅脑外伤之 后促进机能恢复的方法。在另一种实施方式中，本发明进一步包括在 中风之后促进机能恢复的方法(Ren， J. N. ， Finklestein, S. P. ， Tate, B. ， Stephenson, D. T. ， Seeger， T. F.,和Menniti, F. S. The PDE5 inhibitor sildenafil improves functional recovery after middle cerebral artery occlusion in rats: mechanism of action 582.15 Society for Neuroscience, 36th Annual Meeting
622006 )。
在另一种实施方式中，本发明进一步包括促进神经恢复的方法， 包括中风后的神经恢复，例如与冠状动脉旁路移植(CABG)相关的中 风后的神经恢复；外伤性脑损伤后的神经恢复；脑缺血后的神经恢复， 其中包括与CABG有关的脑缺血；与多发性梗塞性痴呆有关的神经恢 复；以及与CABG后痴呆有关的神经恢复。
在另一种实施方式中，所述疾病是注意力障碍。
在另一种实施方式中，所述疾病是肺部疾病，其选自哮喘；急性 呼吸窘迫；嚢性纤维化；慢性阻塞性肺病；支气管炎；以及慢性可逆 肺栓塞。
在另一种实施方式中，所述疾病是疼痛。在另一种实施方式中， 所述疾病是急性疼痛。急性疼痛的实例包括与损伤或手术有关的急性 疼痛。在另一种实施方式中，所述疾病是慢性疼痛。慢性疼痛的例子 包括神经痛(包括疱療神经痛以及与外周、癌症或糖尿病性神经病变 有关的疼痛)，腕管综合征，背部疼痛(包括与突出或破裂的推间盘 或者腰推小关节畸形，骶骨关节，推旁肌肉或者后纵韧带有关的疼痛)， 头疼，癌症疼痛(包括与胂瘤相关的疼痛例如骨痛，头痛，面部疼痛
或内脏疼痛)或者与癌症治疗有关的疼痛(包括化疗后综合征，慢性 术后疼痛综合征，放疗后综合征，与免疫治疗相关的疼痛，或者与激 素治疗相关的疼痛)，关节炎性疼痛(包括骨关节炎和类风湿性关节 炎疼痛)，慢性术后疼痛，疱疹后神经痛，三叉神经痛，HIV神经痛， 幻肢痛，中风后中枢疼痛，以及与慢性酒精中毒，甲状腺机能减退， 尿毒症，多发性硬化，脊髓损伤，帕金森氏病，癫痫症以及维生素缺 乏症有关的疼痛。在另一种实施方式中，所述疾病是伤害性疼痛(包 括来自中枢神经系统外伤，拉伤/扭伤，烧伤，心肌梗死和急性胰腺炎 的疼痛，手术后疼痛(任意种类手术操作后的疼痛)，外伤后疼痛， 肾绞痛，癌症疼痛和背部疼痛)。在另一种实施方式中，所述疾病是 与炎症有关的疼痛(包括关节炎疼痛(例如骨关节炎和类风湿性关节 炎疼痛)，强直性脊柱炎，内脏疼痛(包括炎性肠病，功能性肠紊乱，胃食管反流，消化不良，肠易激综合征，功能性腹月经困难合症，Crohn 氏病，回肠炎，溃疡性结肠炎，月经困难，膀胱炎，胰腺炎和骨盆痛)。 在另一种实施方式中，所述疾病是肌肉-骨骼障碍所产生的疼痛(包括 肌痛，纤维肌痛，脊推炎，血清阴性(非风湿性)关节病，非关节风 湿病，营养障碍性疾病，糖原分解，多肌炎和化脓性肌炎)。在另一 种实施方式中，所述疾病选自心脏和血管疼痛(包括由绞痛，心肌梗 塞，二尖瓣狭窄，心包炎，雷诺现象，硬化病(scleredoma)和骨骼 肌缺血所引起的疼痛)。在另一种实施方式中，所述疾病选自头痛(包 括偏头痛例如有先兆的偏头痛和没有先兆的偏头痛)，从集性头痛， 紧张型头痛，混合性头痛，以及与血管障碍有关的头痛；口面疼痛， 包括牙痛，耳痛，口灼伤综合征以及颞下颌肌筋膜疼痛)。
在另一种实施方式中，所述疾病是性功能障碍(包括选自如下的 性功能障碍阳痿(机体性或精神性)；男性勃起功能障碍；阴蒂功 能障碍；脊髓损伤后的性功能障碍；女性性唤起障碍；女性性高潮功 能障碍；女性性交痛障碍；以及女性性心理障碍)。
在另一种实施方式中，所述疾病是男性勃起功能障碍。
在另一种实施方式中，所述疾病是肾脏功能障碍(包括选自如下 的肾脏功能障碍急性肾衰竭，慢性肾衰竭；肾病(例如糖尿病肾病)； 肾小管间质障碍；肾小球病；以及肾炎)。在另一种实施方式中，所 述疾病是选自癌性恶病质；肿瘤转移和胂瘤形成的癌症疾病。
在另一种实施方式中，所述疾病是骨质疏松症。
在另一种实施方式中，所述疾病是胃肠疾病，选自瘪嘴食管；肛 裂；肠能动性障碍；肠易激综合征，Crohn氏病和痔疮。在另一种实 施方式中，所述疾病是泌尿疾病，选自膀胱活动过度；膀胱出口气闭； 失禁和良性前列腺肥大。
在另一种实施方式中，所述疾病是皮肤疾病，选自银屑病；荨麻 渗和皮肤坏死。
在另一种实施方式中，所述疾病是眼科疾病，选自视网膜疾病； 黄斑变性和青光眼。在另一种实施方式中，所述疾病是硝酸盐不耐受。 在另一种实施方式中，所述疾病是脱发。
在另一种实施方式中，所述疾病是妇科疾病，选自痛经(原发性
和继发性)；不孕和早产。在另一种实施方式中，所述疾病是继发性痛经。
在另一种实施方式中，本发明进一步包括通过给予对象治疗有效 量的式(I)到(I-32)的化合物而在对象中引起体重减轻或体重维持的 方法。
G、 对象
本发明的方法和化合物适用于，例如，哺乳动物对象例如人，其 它灵长类(例如猴子、黑猩猩)，伴侣动物(例如，狗、猫、马)， 家畜(例如，山羊、绵羊、猪、牛)，实验动物(例如，小鼠、大鼠)， 以及野生和动物园里的动物(例如，狼、熊、鹿)。在一种实施方式 中，所述对象是哺乳动物对象。在另一种实施方式中，所述对象是人。
H、 假设的才几理
不受具体理论的束绰，假设式(I)到(1-32)的化合物是PDE5酶的 抑制剂。还进一步假设式(I)到(1-32)的化合物抑制了 PDE5酶导致胞 内cGMP水平增加的作用。该胞内cGMP水平的增加减少了胞内的钙信 号，其会导致血管平滑肌松弛和血压的降低。
I、 给药和剂量
一般地，本说明书中所描述的化合物是以抑制PDE5有效的量给药 的。本发明的化合物通过任意适宜的路线以适于这样路线的药物组合 物的形式，并且以计划治疗的有效剂量进行给药。本领域普通技术人 员使用医药领域公知的临床前和临床方法可以容易地确定预防或阻止 内科疾病发展或者治疗内科疾病所需要的化合物的治疗有效剂量。
化合物和/或含有化合物的组合物的给药制度是基于各种因素的，包括患者的类型、年龄、体重、性别和医疗条件；疾病的严重程度； 给药途径；以及所使用具体化合物的活性。因此，给药制度可以广泛 地变化。约O. 01 mg到约100 mg每kg体重每天左右的剂量水平在上 述疾病的治疗中是有效的。在一种实施方案中，式(I)到(I-32)的化合 物的日常总剂量(以单一或者分离的剂量给药) 一般为约0.01到约 100 mg/kg。在另一种实施方式中，式(I)到(IX)的化合物的日常总剂 量为约0. 1到约50 mg/kg，在另一种实施方式中，为约O. 5到约30 mg/kg(即,mg(I)到(1-32)化合物每kg体重)。在一种实施方式中， 剂量为0. Ol到10mg/kg/天。在另一种实施方式中，剂量为0. l到1.0 mg/kg/天。剂量单元组合物可以含有上述的量或者含有上述量的整除 份数来组成日常剂量。在许多情况下，化合物的给药将在一天重复多 次(一般不大于4次)。如果需要， 一般可以釆用每天多次剂量来增 加总的日常剂量。
对于口服给药，组合物可以以片剂的形式提供，其含有0.01、 0.05、 0.1、 0.5、 1.0、 2.5、 5.0、 10.0、 15.0、 25.0、 50.0、 75.0、 100、 125、 150、 175、 200、 250和500毫克的活性成分，以用于根 据所要治疗的患者的症状调节剂量。药物一般含有约0. Olmg到约500 mg的活性成分，或者在另一种实施方式中，含有约1 mg到约100 mg 活性成分。在恒速输液的静脉给药中，剂量的范围可以为约0. 1到约 10 mg/kg/分钟。
J、药物制备中的用途
在一种实施方式中，本发明包括用作药物(例如单位剂量片剂或 单位剂量胶囊)的式(I)到(I-32)的化合物。应当理解，所述药物可以
与一种或多种药学上可接受的载体和/或其它活性成分结合使用。
在另 一种实施方式中，本发明包括一种或多种式(I)到(1-32)化合 物用作药物(例如单位剂量片剂或单位剂量胶囊)的用途，所述药物 用于治疗 一种或多种上述治疗方法部分所确定的疾病。
在另 一种实施方式中，本发明包括一种或多种式(I)到(1-32)的化合物在制备用于治疗高血压的药物中的用途。
K、药物组合物
为了治疗上迷疾病，式(I)到(I-32)的化合物可以以化合物本身的 形式进行给药。或者，也可以给予式(I)到(I-32)化合物的药学上可接 受的盐。在另一种实施方式中，式(I)到(I-32)的化合物可以以化合物 本身与化合物本身的一种或多种药学上可接受的盐的混合物形式进行 给药。
在另一种实施方式中，本发明包括药物组合物。这样的药物组合 物包含与至少一种药学上可接受的载体一起存在的式(I)到(I-32)化 合物。所述载体可以是固体、液体或者二者，并且可以与所述化合物 配制成单位剂量的组合物，例如，片剂，其可以含有0.05%到95%重 量的式(I)到(I-32)的化合物。式(I)到(I-32)的化合物可以与作为靶 向药物载体的适宜的聚合物偶合。还可以存在其它药理学活性物质。
式(I)到(1-32)化合物可以通过任意适宜的路线进行给药，优选以 适于这样的路线的药物组合物的形式，并且以计划治疗的有效剂量进 行给药。式(I)到(I-32)的化合物和组合物，例如，可以口服、直肠、 肠胃外或局部给药。
固体剂型的口服给药可以例如，以不连续的单元的形式进行，所 述不连续的单元例如硬或软胶嚢、丸剂、扁嚢剂、锭剂或片剂，其各 自含有预定量的至少一种本发明的化合物。在另一种实施方式中，所 述口服剂型可以是粉剂或颗粒剂形式的。在另一种实施方式中，所述 口服剂型是舌下的，例如，锭剂。在这样的固体剂型中，式(I)到(1-32) 的化合物通常是与一种或多种助剂结合的。在胶嚢、片剂或丸剂的情 况下，所述剂型还可以包含緩冲剂或者可以用肠包衣制备。
在另一种实施方式中，口服给药可以是液体剂型。用于口服给药 的液体剂型包括，例如，药学上可接受的乳剂、溶液剂、悬浮剂、糖 浆剂和酏剂，其含有本领域常用的惰性稀释剂(例如水)。这样的组 合物还可以包括助剂，例如润湿剂、乳剂、悬浮剂、调味剂(例如，
67甜味剂)和/或芳香剂。
在另一种实施方式中，本发明包括肠胃外剂型。"肠胃外给药，， 包括，例如，皮下注射、静脉注射、腹膜内注射、肌肉注射、胸骨内 注射和注入。可注射制剂(例如，无菌可注射水性或油性悬浮剂)可 以根据公知技术使用合适的分散剂、润湿剂和/或悬浮剂进行配制。
在另一种实施方式中，本发明包括局部剂型。"局部给药"包括， 例如，经皮给药，例如通过经皮贴剂或离子电渗装置给药，眼内给药， 或者鼻内或吸入给药。局部给药的组合物还包括，例如，局部凝胶剂、 喷雾剂、软骨剂和霜剂。局部制剂可以包括提高活性成分通过皮肤或 其它作用区域的吸收或渗透的化合物。当本发明的化合物通过经皮装 置给药时，给药将使用存储和多孔膜类型或者固体基质品种的贴剂完 成。适于眼部局部给药的制剂包括，例如，滴眼剂，其中本发明的化 合物被溶于或者悬浮于适宜的栽体中。对于鼻内给药或吸入给药来说，
式(I)到(I-32)的化合物以溶液剂或悬浮剂的形式从压力喷雾容器中 被方便地递送，所述传递是通过患者压握或者泵送而进行的，或者是 作为气溶胶喷雾剂制剂从压力容器或喷雾器中使用适宜的抛射剂而传递的。
在另一种实施方式中，本发明包括直肠剂型。这样的直肠剂型可 以是例如栓剂。
还可以使用药学领域已知的其它载体材料和给药方式。本发明的 药物组合物可以通过任何公知的制药工艺制备，例如有效的制剂和给 药方法。关于有效制剂和给药方法的上述考虑因素是本领域中公知的， 并且描述于标准教科书中。药物的制剂描述在，例如，Hoover ， John E.， Remington's Pharmaceutical Sciences. Mack Publishing Co.， Easton, Pennsylvania, 1975; Liberman等人编辑,Pharmaceutical Dosage Forms, Marcel Decker, New York, N. Y. ， 1980;以及Kibbe 等人编辑，Handbook of Pharmaceutical Excipients (第 3版), American Pharmaceutical Association, Washington, 1999。L、组合物和组合治疗
在对上面讨论的多种疾病或疾病状态的治疗中，可以单独使用一 种或多种本发明的化合物，也可以将其与其它治疗剂结合使用。本发 明的化合物(复数)和其它治疗剂(复数)可以同时(以同一剂型中 或者在分开的剂型中)或连续给药。因此，在一种实施方式中，本发 明包括在患有或者易于患有上述疾病的患者中治疗疾病的方法，其是 通过给予患者治疗有效量的一种或多种式(I)到(I-32)的化合物和一 种或多种其它治疗剂进行的。在另一种实施方式中，本发明包括一种 药物组合物，其包含一种或多种式(I)到(I-32)的化合物、 一种或多种
其它的治疗剂和药学上可接受的载体。
例如，在一种实施方式中， 一种或多种式(I)到(I-32)的化合物 可以和阿司匹林一起给予。
在一种实施方式中， 一种或多种式(I)到(I-32)的化合物可以与 一种或多种利尿剂联合给药。适宜的利尿剂的例子包括双氢克尿噻 (例如MIC匿IDET"或0RETIC )、双氩氟噢溱(例如SALUR0N )、 bemetanide (例如BUMEX )、托拉塞米(例如DEMADEX )、甲苯喹 磺唑胺(例如ZAR0X0LYN )、氯噻嗪(例如DIURIL 、 ESIDRIXTMil HYDRODIURIL )、氨苯喋啶(例如DYRENIUM )、利尿酸(例如 EDECRIN )、氯塞酮(例如HYGR0T0N )、呋喃苯胺酸(例如LASIX )、 吲达帕胺(例如L0Z0L )或者氨氯吡脒(例如MIDAMOR 或 MODURETIC )。
在一种实施方式中， 一种或多种式(I)到(1-32)的化合物可以与一 种或多种血管紧张素转化酶抑制剂联合给药。适宜的血管紧张素转化 酶抑制剂的例子包括喹那普利(例如ACCUPRIL )、培哚普利(例如 ACEON )、曱巯病脯酸(例如CAPOTEN )、依那普利(例如VASOTEC )、 ENALAPRILAT 、雷米普利(例如ALTACE )、西拉普利、地拉普利、 福辛普利(例如M0N0PRIL )、佐芬普利、吲哚普利、贝那普利(例 如LOTENSIN )、赖诺普利(例如PRINIVII/m和ZESTRIL )、螺普利、 群多普利(例如MAVIK ) 、 perindep、喷托普利、莫昔普利(例如UNIVASC )、法西多曲、S-烯丙基巯基卡托普利 (S—allymercaptocaptopri 1 )和匹Y犬普利。
在另一种实施方式中，一种或多种式(I)到(I-32)的化合物可以与 一种或多种血管紧张素II受体阻断剂联合给药。适宜的血管紧张素 11受体阻断剂的例子包括坎地沙坦(例如AT AC AND )、依普罗沙坦(例 如TEVETEN )、伊贝沙坦(例如AVEPRO )、洛沙坦(例如COZAAR )、
奥美沙坦、奥美沙坦酯(例如benicartm)、他索沙坦、替米沙坦(例
如MICARDIS )、缬沙坦(例如DIOVAN )、佐拉沙坦、FI-6828K、 RNH-6270、 UR-7198、 Way-126227、 KRH-594、 TAK-536、 BRA-657和 TA-606。
在另 一种实施方式中， 一种或多种式(I)到(1-32)的化合物可以与 一种或多种钙通道阻断剂联合给药。适宜的钙通道阻断剂的例子包括 硝苯吡啶(例如ADALATTm， ADALAT CCTm和PROCARDIA )、异搏定(例 如CALAN"1、 COVERA-HSTM、 ISOPTIN SlT和VERELAN )、地尔硫革(例 如CARDIZEM CARDIZEM CDTM、 CARDIZEM LA 、 CARDIZEM SR 、 DILACORTM、 TIAMATETm和TIAZAC )、伊拉地平(例如訓acirctm和DYNACIRC CR )、 氨氯地平(例如NORVASC )、非洛地平(例如PLENDIL )、尼索地
平(例如sulartm)、节普地尔(例如vascortm)、伐尼地平、丁氯维
地平、乐卡地平、dilitiazem和NNC-55-0396。
在另一种实施方式中， 一种或多种式(I)到(I-32)的化合物可以 与一种或多种P阻断剂联合给药。适宜的P阻断剂的例子包括噻吗洛 尔(例如BLOCARDEN )、卡替洛尔(例如CARTROL )、卡维地洛(例 如COREG )、萘羟心安(例如CORGARD )、心得安(例如INNOPRAN XL )、倍他索洛尔(例如kerlonetm)、喷布洛尔(例如LEVATOLTM)、
美托洛尔(例如lopressortm和toprol-xl )、氨酰心安(例如
TENORMIN )、心得静(例如VISKENTm)和比索洛尔。
在另 一种实施方式中， 一种或多种式(I)到(I-3"的化合物可以与 一种或多种cc阻断剂联合给药。适宜的ot阻断剂的例子包括哌唑嗪、 喹唑溱(例如CARDURA )、酚千明(例如DIBENZYLINE )、特拉唑
70，秦(例如HYTRIN ) 、 CDRI-93/478和CR-2991。
在另一种实施方式中， 一种或多种式(I)到(I-32)的化合物可以 与一种或多种a-p阻断剂联合给药。适宜的ot-P阻断剂的例子是柳
胺苄心定(例如normodynetm或trandatetm)。
在另一种实施方式中， 一种或多种式(I)到(I-32)的化合物可以 与 一种或多种醛甾酮受体拮抗剂联合给药。适宜的醛甾酮受体拮抗剂 的例子包括依普利酮(例如INSPRA )或螺甾内酯(例如ALDACTONE )。
在另一种实施方式中， 一种或多种式(I)到(I-32)的化合物可以 与 一种或多种肾素抑制剂联合给药。适宜的肾素抑制剂的例子包括阿 利吉仑(SPP 100) 、 SPP-500/600和YS-004-39。
在另一种实施方式中，一种或多种式(I)到(I-32)的化合物可以与 一种或多种中枢性抗肾上腺素剂联合给药。适宜的中枢性抗肾上腺素 剂的例子包括曱基多巴(例如ALDOMET )、可乐宁(例如CATAPRES"4 或CATAPRES-TTS )、胍法新(例如TENEX )和胍那千(例如WYTENSIN )。
在另 一种实施方式中， 一种或多种式(I)到(1-32)的化合物可以与 一种或多种糖苷/正性肌力剂联合给药。适宜的糖苷/正性肌力剂的例 子是地高辛(例如LANOXIN )。
在另一种实施方式中， 一种或多种式(I)到(I-3"的化合物可以 与一种或多种人B型钠尿肽例如(hBNP)奈西立肽(例如NATRECOR ) 联合给药。
在另一种实施方式中， 一种或多种式(I)到(I-32)的化合物可以 与一种或多种有机硝酸盐或NO给体联合给药。"氧化氮给体"是指给 出、释放和/或直接或间接转移一氧化氮物质，和/或刺激氧化氮或内 皮细胞衍生的松弛因子(EDRF)在体内的内源性产生，和/或提高体内 氧化氮或EDRF的内生水平的化合物。其还包括作为氧化氮合成酶底物 的化合物。适宜的氧化氮给体的例子包括S-亚硝基硫醇、亚硝酸盐、 硝酸盐、N-氧代-N-亚硝胺、SPM 3672、 SPM 5185、 SPM 5186和它们 的类似物、硝普酸钠、硝酸甘油、消心痛、单硝酸异山梨糖醇、脉心 导敏、SIN-1和氧化氮合成酶多种同工酶的底物。在另 一种实施方式中， 一种或多种式(I)到(1-32)的化合物可以与 一种或多种可溶性鸟苷酸环化酶活化剂("sGCa")联合给药。适宜 的可溶性鸟苷酸环化酶活化剂的例子是BAY-41-8543。
在另 一种实施方式中， 一种或多种式(I)到(1-32)的化合物可以与 一种或多种緩激肽联合给药。
在另一种实施方式中，一种或多种式(I)到(I-32)的化合物可以与 一种或多种中性肽链内切酶抑制剂联合给药。适宜的中性肽链内切酶 抑制剂的例子包括奥马曲拉、法西多曲、mixanpril、山帕曲拉、 Z13752A。
在另一种实施方式中，一种或多种式(I)到(I-3"的化合物可以与 一种或多种内皮素拮抗剂联合给药。适宜的内皮素拮抗剂的例子包括 ambrisentan、达卢生坦、J-104132、 SPP-301、 TBC-3711、 YM-62899、 YM-91746和BMS-193884。
在另 一种实施方式中， 一种或多种式(I)到(1-32)的化合物可以与 一种或多种3-羟基-3-甲基戊二酰辅酶A还原酶抑制剂联合给药。适 宜的3-羟基-3-甲基戊二酰辅酶A还原酶抑制剂的例子包括氟伐他汀 (例如LESCOI/m)、阿托伐他汀(例如LIPITOR )、洛伐他汀(例如 ALT0C0IT或MEVACOR )、普伐他汀(例如PRAVACHOL )、舒伐他汀 (例如crestortm)和辛伐他汀(例如z0c0rtm)。
在另一种实施方式中， 一种或多种式(I)到(I-32)的化合物可以 与烟酸或者一种或多种烟酸衍生物联合给药。适宜的烟酸或烟酸衍生
物的例子包括niacortm、 niaspantm、 nicolaiT和slo-niacin 。
在另一种实施方式中， 一种或多种式(I)到(1-32)的化合物可以与一种或多种纤维酸衍生物联合给药。适宜的纤维酸衍生物的例子包
括氯贝丁酯(例如ATROMID-S )、吉非罗齐(例如LOPIDTM)和非诺
贝特(例如tricortm)。
在另一种实施方式中， 一种或多种式(I)到(I-32)的化合物可以 与一种或多种胆汁酸螯合剂联合给药。适宜的胆汁酸螯合剂的例子包 括考来替泊(例如COLESTID )，考来烯胺(例如LOCHOLEST 、 PREVALITE 、 QUESTRAN 和QUESTRAN LIGHT )、考来维仑(例如 WELC亂tm)。
在另 一种实施方式中， 一种或多种式(I)到(1-32)的化合物可以与 一种或多种胆固醇吸收抑制剂联合给药。适宜的胆固醇吸收抑制剂的 例子是依替米贝(例如zetiatm)。
在另 一种实施方式中， 一种或多种式(I)到(1-32)的化合物可以与 一种或多种胆固醇酯转运蛋白抑制剂联合给药。适宜的胆固醇酯转运 蛋白抑制剂的例子是托彻普。
在另一种实施方式中，一种或多种式(I)到(I-32)的化合物可以与 一种或多种顶端钠依赖性胆汁酸协同转运蛋白抑制剂联合给药。适宜 的顶端钠依赖性胆汁酸协同转运蛋白抑制剂包括SD-5613、 AZD7806 和264W94。
在另 一种实施方式中， 一种或多种式(I)到(1-32)的化合物可以与 一种或多种ct葡萄糖苷酶抑制剂联合给药。适宜的a葡萄糖苷酶抑制 剂的例子包括米格列醇(例如glysettm)和阿卡波糖(例如PRECOSE )。
在另一种实施方式中，一种或多种式(I)到(I-32)的化合物可以与 一种或多种双胍联合给药。适宜的双胍的例子包括罗格列酮(例如 AVANDAMET )和二曱双胍(例如GLUCOPHAGET"和GLUCOPHAGE XR )。
在另一种实施方式中， 一种或多种式(I)到(I-32)的化合物可以 与一种或多种胰岛素联合给药。适宜的胰岛素的例子包括 HUMALOG 、 HUMALOG 50/50 、 HUMALOG 75/25 、 HUMULIN 50/50 、 HUMALIN 75/25 、 HUMALIN LTM、 HUMALIN N 、 HUMALIN RTM、 HUMALIN R U-500TM、 HUMALIN UTM、 ILETIN II LENTETM、 ILETIN II NPHTM、 ILETINII REGULAR 、 LANTUS 、 NOVOLIN 70/30 、 NOVILIN N 、 NOVILIN R 、 NOVOLOG 、 VELOSULIN BlT和EXUBERA 。
在另一种实施方式中， 一种或多种式(I)到(I-32)的化合物可以 与一种或多种氯茴苯酸(meglitnides )联合给药。适宜的氯茴苯酸的 例子包括瑞格列奈(例如PRANDIN )和那格列奈(例如STARLIX )。
在另一种实施方式中， 一种或多种式(I)到(I-32)的化合物可以 与 一种或多种磺酰脲联合给药。适宜的磺酰脲的例子包括格列美脲
(例如AMARYI/m)，格列本脲(例如DIABETATm、 GLYNASE PRESTABl MICRONASE )和格列吡溱(例如GLUC0TR0I/m和GLUC0TR0L XL )。
在另一种实施方式中， 一种或多种式(I)到(I-32)的化合物可以 与一种或多种漆唑烷二酮联合给药。适宜的噻唑烷二酮的例子包括吡 格列酮(例如ACTOS )和罗格列酮(例如AVANDIA )。
在另一种实施方式中， 一种或多种式(I)到(I-32)的化合物可以 与一种或多种oc-2-5配体联合给药。适宜的a-2-5配体的例子包括 加巴喷丁、普瑞巴林(例如LYRICA ) 、 [(1R，5R，6S)-6-(氨基甲基) 双环[3. 2. 0]庚-6-基]乙酸、3- (1-氨基曱基-环己基曱 基)-4H-[1， 2， 4]噁二唑-5-酮、C-[1-(1H-四唑-5-基甲基)-环庚基]-甲胺、(3S，4S)-(l-氨基甲基-3，4-二甲基-环戊基)-乙酸、(la，3 oc ， 5 a ) - (3-氨基-甲基-双环[3. 2, 0]庚-3-基) - 乙酸、(3S， 5R) -3-氨 基甲基-5-甲基-辛酸、(3S，5R)-3-氨基-5-甲基-庚酸、(3S，5R)_3-氨基-5-甲基-壬酸和(3S， 5R)-3-氨基-5-曱基-辛酸、(2《45)-4-(3-氯代苯氧基)脯氨酸(praline)和(2《45)"-(3-氟代苄基)脯氨酸
(praline )。
M、试剂盒
本发明进一步包括适用于执行上述治疗或预防方法的试剂盒。在 一种实施方式中，所述试剂盒以足够实施本发明方法的量，含有包含 一种或多种本发明化合物的第 一剂型和所述剂型的容器。
在另一种实施方式中，本发明的试剂盒包含一种或多种式(I)到(I-32)的化合物和血管紧张素转化酶抑制剂。
在另一种实施方式中，本发明的试剂盒包含一种或多种式(I)到 (I-32)的化合物和血管紧张素II受体拮抗剂。
在另 一种实施方式中，本发明的试剂盒包含一种或多种式(I)到 (1-32)的化合物和醛甾酮受体拮抗剂。
在另一种实施方式中，本发明的试剂盒包含一种或多种式(I)到 (1-32)的化合物和NO给体。
N、化合物的制备 絲
本文中所使用的起始原料是可购得的或者其可以通过本领域普通 技术人员已知的常规方法(例如标准参考书如COMPENDIUM OF ORGANIC SYNTHETIC METHODS,第I—VI巻(Wiley-Interscience出版)中所公 开的方法)制备。
本发明的化合物可以使用以下详述的 一般合成流程和实验方法所 举例说明的方法进行制备。提供一般合成流程的目的是为了举例说明， 而不是用于进行限制。流程1
H2N
CI
B0C2O
BocHN
CI
nBuLI 然后P
BocHN
川
NH2R8
BocHN
CI
酸
CIC(0)C02Et 'NR3,加热一 或者 草酸， H30+
POCI3 nPrCN,回流
或者 (C05l)2, DMF,
CH2CI2, rt
C Ci
NHX6(Y6-R6)
ArB(OH)2 Pd0
流程1概括了制备式I的7-芳基吡啶并[3，4-b]吡溱的一般步骤。 起始原料是可商购获得的6-氯代吡啶-3-氨II。对6-氯代吡啶-3-氨II进行保护，例如通过用试剂如重碳酸二叔丁酯、(2E)-U(叔丁氧 基羰基)氧基]亚氨基)(苯基)乙腈和苯基叔丁基碳酸酯对其进行处理， 从而将其转化成6-氯代吡啶-3-基氨基曱酸叔丁酯ni。该反应是在溶 剂例如二氧六环、四氢呋喃、水、乙酸乙酯和二氯甲烷中，在存在或 不存在无机碱例如碳酸钾或碳酸氩钠或者有机碱例如三乙胺、4-甲基 吗啉、吡啶或《萨二异丙基乙胺的情况下，在室温到110"C的温度范 围内进行的。
通过金属化然后用亲电氟源进行淬灭，将6-氯代吡啶-3-基氨基
76甲酸叔丁酯III转化成6-氯代-4-氟代吡啶-3-基氨基甲酸叔丁酯IV。 锂化是通过用有机锂例如正丁基锂或叔丁基锂，在存在或不存在 添加剂例如《乂#: ^-四甲基乙二胺的情况下，在溶剂例如二乙醚或 四氢呋喃中，在-80。C到OC的温度范围内处理6-氯代吡啶-3-基氨基 甲酸叔丁酯III而进行的。适宜的亲电氟源包括N-氟代双苯磺酰胺。
在6-氯代-4-氟代吡啶-3-基氨基曱酸叔丁酯IV上加成伯胺和苯 甲胺从而获得式V的胺。该转化是通过用胺在溶剂例如乙醇、异丙醇、 二甲基甲酰胺、二甲基乙酰胺、甲苯、二氧六环和二氯乙烷中，在存 在或不存在无机碱例如碳酸钾或碳酸氬钠或者有机碱例如三乙胺、4-甲基吗啉、吡啶或"f 二异丙基乙胺的情况下，在室温到iior的温 度范围内处理IV而实现的。通过在标准条件下除去氨基曱酸酯保护基 团，将式V的胺转化成式VI的二胺，所述标准条件如Green, T. , Wuts， P. 尸rofe"//^ Croups //7 。jrga/2/c分"f力es/s, John Wiley & Sons, INC,第二版，1991，第309-405页中所描述的。
使用各种反应方式将式VI的二胺转化成式VII的二酮。在一个方 式中，该转化是通过在草酸和催化量的无机酸例如HC1的存在下回流 VI的水溶液而实现的。代替地，这种到式VII结构的转化是通过在有 机碱例如三乙胺、4-甲基吗啉或《^二异丙基乙胺的存在下在(TC下 向VI的溶液中加入氟氧乙酸曱酯或草酰氯，然后加热到室温或者溶剂 的回流温度而实现的。适宜的溶剂包括甲苯，二氯甲烷，二氯乙烷， 二氧六环或四氩p夫喃。
式vni的氯代亚胺酯是通过许多方法制备的。在一个程序中，将
VII的二酮在氯氧膦和相转移催化剂例如四乙基氯化铵的存在下加热
到回流温度。该反应的适宜溶剂包括丙腈或乙腈。在代替的程序中，
VII的氯代亚胺酯的形成是通过在适宜的溶剂例如二氯曱烷，四氢呋 喃或二氧六环中溶解VII并且将其用草酰氯在催化量的二甲基甲酰胺 的存在下，在(TC到室温之间进行处理而实现的。
式IX的6-氨基吡溱酮是通过在有机碱例如三乙胺、4-甲基吗啉
或^舲二异丙基乙胺的存在下，在ox:到室温的温度范围内，通过向氯代亚胺酯nil中加成多种伯胺和仲胺而制备的。适宜的溶剂包括二 氯甲烷，四氢呋喃和二氧六环。期望的式i的蝶啶酮的形成是通过氯
化物IX和适宜硼酸之间的标准钯催化Suzuki偶合而制备的，如 Miyaura， N. ， Suzuki, A; C/ e边i er. 1995，夕乂 2457-2483中所迷。 在期望的硼化物、无机碱例如碳酸钠或碳酸铯和钯(O)源例如醋酸钯 (II)或四(三苯基膦)钯的存在下，将氯化物IX在适宜溶剂例如四氢呋 喃或二氧六环中的溶液加热到回流，从而得到式I化合物。
流程2
流程2概括了 6-氯代吡啶-3-基氨基甲酸叔丁酯III到式V的胺 的代替转化方式。
通过金属化然后用亲电碘源淬灭，将6-氯代吡啶-3-基氨基甲酸 叔丁酯III转化成6-氯代-4-碘代吡啶-3-基氨基甲酸叔丁酯X。锂化 是通过用有机锂例如正丁基锂或叔丁基锂，在存在或不存在添加剂例 如《7V;7r，^-四甲基乙二胺的情况下，在溶剂例如二乙醚或四氢呋喃 中，在-80。C到0。C的温度范围内处理6-氯代吡啶-3-基氨基甲酸叔丁 酯III而实现的。适宜的亲电碘源包括分子碘和l-碘代吡咯烷-2，5-二酮。在6-氯代-4-碘代吡啶-3-基氨基甲酸叔丁酯IV上加成伯胺和 苯甲胺获得式V的胺。
式X的胺是通过Ley， S. ， Thomas, A.;麵e『./i^. W. 2003， "， 5400-5449中所描述的标准偶合技术转化成式V的二胺的。 在期望的胺，碱例如碳酸钠、碳酸铯、磷酸钾或叔丁醇钠以及具有配 体的钯和/或铜源的存在下，在室温到回流的温度范围内，搅拌碘化物 X在适宜溶剂例如四氢呋喃、二氧六环、曱苯、苯、N，N-二甲基甲酰
胺、异丙醇、乙醇或丙腈中的溶液。适宜的钯源包括乙酸钯(n)、四(三
苯基膦)钯、二氯代[1， 1'-双(二苯基膦)二茂铁]钯(II)二氯甲烷加成 物和三(二苯亚甲基丙酮)二钯(O)。适宜的配体包括三苯基膦、三-2-呋喃基膦、4，5-双(二苯基膦)-9-9-二甲基占吨、三环己基膦、叔丁基 膦和2，2'-双(二苯基膦)-l，r-联萘。适宜的铜源包括乙酸铜(II)， 石舆化铜(I)和氯化铜(I)。
流程3概括了式VI的二胺吡咬转化到式IX的氨基取代吡溱酮的 一锅法程序。
将吡啶VI溶于溶剂例如二氯甲烷，四氢呋喃或二氧六环中并且冷 却到(TC。用草酰氯处理混合物，并且使其慢慢升温到室温。 一般将 反应物混合4-24小时。然后将反应混合物冷却到0°C，用有机碱例如 三乙胺，4-曱基吗啉或A^二异丙基乙胺进行处理，接着加成所需的 伯胺或仲胺，导致期望的式IX胺的分离。
流程4
BocHN
Cl
nBuLI 然后F+
然后nh2r8 BocHN
CI
草酸
h30+
iii v vii
流程4概括了 6-氯代吡啶-3-基氨基甲酸叔丁酯III到式VII的 二酮的代替转化方式。
通过金属化然后用亲电氟源淬灭以及用伯胺或苯甲胺置换氟，将 6-氯代吡啶-3-基氨基甲酸叔丁酯III转化成式V的胺。
锂化是通过用有机锂例如正丁基锂或叔丁基锂，在存在或不存在 添加剂例如MM jV A^-四甲基乙二胺的情况下，在溶剂例如二乙醚或
四氢呋喃中，在-80"c到ox:的温度范围内处理6-氯代吡啶-3-基氨基
79
流程3
1) (COCI)2 CH2C(2, 0oC— rt
2) 冷却到0°C
加入有;tM^
R—N N甲酸叔丁酯in而实现的。适宜的亲电氟源包括N-氟代双苯磺酰亚胺。
在6-氯代-4-氟代吡啶-3-基氨基甲酸叔丁酯上加成伯胺和苯甲 胺获得了式V的胺。该转化是通过用胺在溶剂例如乙醇、异丙醇、二 甲基甲酰胺、二甲基乙酰胺、甲苯、二氧六环和二氯乙烷中，在存在 或不存在无机碱例如碳酸钾或碳酸氩钠或者有机碱例如三乙胺、4-曱
基吗啉、吡啶或"^二异丙基乙胺的情况下，在室温到iior;的温度
范围内处理粗6-氯代-4-氟代吡啶-3-基氨基曱酸叔丁酯而实现的。
式V的胺是通过用草酸和其它的质子酸例如盐酸，在25C到110 。C的温度范围内，或者以方案1中所详述的多步方式进行处理，从而 转化成式VII的二酮。
化合物实施例
以下举例说明了式(I) - (1-32)的各种化合物的合成。本发明的其 它化合物可以使用这些实施例中例举的方法制备，单独或者与本领域 中公知的技术结合。
7- (6-甲氧基吡啶-3-基)-3-(哌嗪-1-基)-1- (2-丙氧基乙基)吡啶 并[3，4-b]哌溱-2(lH)-酮
步骤l: 6-氯代吡啶-3-基氨基甲酸叔丁酯的制备。 在回流下，将5-氨基-2-氯代吡咬(30. 94 g， 236 mmol， Aldrich) 和二碳酸二叔丁酯(65. 36 g, 299 mmol, Aldrich)在1， 4-二氧六环 (300 mL)中的溶液搅拌20小时。加入额外的二碳酸二叔丁酯(8. 30 g，
实施例138 mmol)并且将反应物在回流下搅拌7小时。反应物冷却到室温并且 倾倒入水中。分层，水层用乙酸乙酯萃取。合并的有机层用盐水洗涂， 通过硫酸镁千燥，并且减压除去溶剂，从而得到褐色油状物。将该油 状物用二乙醚研磨并过滤，从而以茶色固体的形式得到6-氯代吡啶 -3-基氨基曱酸叔丁酯(49. 84 g， 92%的产率)。^NMR (CDCU 5 8.24 (m， 1H)， 7.96 (1H), 7.27 (1H), 6.65 (1H) , 1.51 (9H)。
步骤2: 6-氯-4-氟代吡啶-3-基氨基甲酸叔丁酯的制备。 在30分钟的时间段内，向-63。C的6-氯代吡啶-3-基氨基甲酸叔 丁酯(24.99 g， 109. 3 mmol)和TMEDA (39 mL， 260. 0 mmol， Aldrich) 的二乙醚(700 mL)溶液中加入1.6M正丁基锂的己烷溶液(193 mL， 308.8 mmol， Aldirch)，同时将反应温度保持在-60。C到-50。C 。加入 完成之后，在-6(TC下将反应物继续搅拌IO分钟，然后加热到-10。C并 且在-25。C到-10。C搅拌2. 0小时。将反应物冷却到-60C加入N-氟 ^双苯磺酰亚胺(53. 49 g， 169. 6mmo1， Aldrich)的四氢呋喃(155 mL) 溶液，同时保持温度低于-50'C 。随着加入发生沉淀并且搅拌变得困难。 然后在1小时内使反应物緩慢升温至0匸。用饱和氯化铵溶液(400 mL) 淬灭反应。分层，用乙酸乙酯(2 x 250 mL)萃取水层。用盐水洗涤合 并的有机层，通过硫酸镁进行千燥，并且在减压下除去溶剂，从而得 到油状褐色固体。使用20%乙酸乙酯/己烷，使所述材料通过硅胶柱。 以黄色固体的形式获得了 6-氯代-4-氟代吡啶-3基氨基曱酸酯。 (15. 88g， 59%的产率)。丄H ■ (CDC13) 5 9.09 (1H) ， 7.12 (1H)， 6. 55 (1H) , 1. 54 (s， 9H)。
歩骤3: 6-氯-4-[(2-丙氧基乙基)氨基]吡啶-3-基氨基曱酸叔丁 酯的制备。
81在回流下，将6-氯代-4-氟代吡啶-3基氨基甲酸叔丁酯(11. 96 g， 48. 5mmol)和2-正丙氧基乙胺(11.8mL， 97.2mmo1, TCI)的乙醇(120 mL)溶液搅拌22小时。将反应物冷却到室温并且减压除去溶剂，从而
得到黄色固体，将其与乙醚一起研磨并过滤，以白色固体的形式得到 6-氯-4-[(2-丙氧基乙基)氨基]吡啶-3-基氨基甲酸酯。(13. 08g， 82% 的产率)。丄H腿(CDCh) 5 7.92 (1H) ， 6.54 (1H) , 5.77 (1H)， 5. 11 (1H) , 3. 65 (2H) ， 3. 44 (2H) ， 3. 34-3. 29 (2H) ， 1. 65-1. 56 (2H)， 1.49 (9H)， 0.94 (3H)。
步骤4: 6-氯-N4-(2-丙氧基乙基)吡啶-3，4-二胺的制备。
O
用4NHC1的1，4-二氧六环(100mL)溶液处理6-氯-4-[ (2-丙氧基 乙基)氨基]吡啶-3-基氨基曱酸叔丁酯(7. 08 g， 21.4 mmol)的1， 4-二 氧六环(20mL)溶液，并且在室温下搅拌一小时。反应物在乙酸乙酯和 饱和碳酸氲钠溶液之间分配。分层，用乙酸乙酯萃取水层。用盐水洗 涤合并的有机层，通过硫酸镁进行干燥，并且在减压下除去溶剂，从 而以褐色油状物的形式得到6-氯代-N4- (2-丙氧基乙基)吡啶-3， 4-二 胺。(4. 93g， 100%的产率)。^NMR (CDCh) 5 7.63 (1H) ， 6.45 (1H)，4.67 (1H)， 3.67 (2H), 3.43 (2H) ， 3.32-3.27 (2H) ， 2.92 (2H)， 1.64-1.55 (2H), 0.93 (3H)。
步骤5: 3， 7-二氯-l- (2-丙氧基乙基)吡啶并[3， 4-b]吡嗪-2 (1H) 二 酮的制备。
<formula>formula see original document page 83</formula>
用氯氧乙酸曱酯(l. 1 mL， 11.7mrno1, Aldrich)处理0t:的6-氯 代-N4-(2-丙氧基乙基)吡啶-3，4-二胺(2. 80 g， 12.2 mmol)和二异丙 基乙胺(4. 6mL， 25. 7 mmol)的二氯甲烷(100 mL)溶液，使其升温至室 温并且搅拌四小时。用二氯曱烷稀释反应物并且用饱和碳酸氢钠溶液 洗涤，通过硫酸镁进行干燥，并且减压除去溶剂。将残余物溶于曱苯 (30 mL)中并且在105。C下加热四小时。减压除去溶剂，将所产生的固 体放入二氯甲烷(IOO mL)中，并且用草酰氯(2. 1 mL， 24.1 mmol)和 DMF (3滴)进行处理。反应物在室温下搅拌6小时。减压除去溶剂， 从而得到褐色固体。使用70%的乙酸乙酯/己烷，将其通过硅胶柱， 从而以白色固体的形式得到3， 7-二氯-l-(2-丙氧基乙基)吡啶并 [3， 4-b〗吡嚷-2(1H)-酮。(2. 44g，66。/。的产率)？HNMR (CDCU 5 8.78 (1H) ， 7. 59 (1H) ， 4. 40 (2H) ， 3. 80 (2H) ， 3. 35 (2H) ， 1. 52-1. 46 (2H), 0.82 (3H)。
步骤6: 7-氯-3-(哌溱-1-基)-l-(2-丙氧基乙基)吡啶并[3，4-b〗 吡"秦-2(lH)-酮。在室温下，将3,7-二氯-1-(2-丙氧基乙基)吡啶并[3，4-b]吡嗪 -2(lH)-酮(193 mg， 0. 64mmo1)，旅溱(118mg, 0. 91mmo1, Aldrich) 和三乙胺(0.15mL， 1. 07 mmol)的THF (3 mL)溶液搅拌一个小时。反 应物在乙酸乙酯和水之间进行分配。分层，用乙酸乙酯萃取水层。用 盐水洗涤合并的有机层，通过硫酸镁进行干燥，并且在减压下除去溶 剂，从而得到褐色油状物。使用80-100 %的乙酸乙酯/己烷，将其通 过硅胶柱，从而得到7-氯-3-(哌嗪-l-基)-1-(2-丙氧基乙基)吡啶并 [3, 4-b]吡"秦-2(1H)-酮。(183 mg， 72%的产率)。
步骤7: 7-(6-曱氣基吡啶-3-基)-3-(哌嗪-l-基)-l-(2-丙氧基乙 基)吡啶并[3， 4-b]吡嗪-2 (1H)-酮的制备。
用四(三苯基膦)钯(O) (19 mg， 0.016 mmol， Strem)处理7-氯 -3-(哌嗪-l-基)-l-(2-丙氧基乙基)吡啶并[3， 4-b]他嗪-2(lH)-酮 (72 mg， 0. 18 mmol)的1，4-二氧六环(2. 5 mL)溶液，并且在室温下搅 拌五分钟。加入温暖的2-曱氧基-5-吡啶硼酸(41 mg， 0. 27 mmol, Frontier)的乙醇(O. 5 mL)溶液和2.0 M的碳酸钠水溶液(1.5 mL)。 将混合物回流2. 0小时，通过硅藻土趁热过滤，减压浓缩滤液。残余 物在乙酸乙酯和水之间进行分配，分层。用乙酸乙酯萃取水层。用盐 水洗涤合并的有机层，通过硫酸镁进行干燥，减压浓缩，并且使用2 %的甲醇/二氯甲烷，将其通过硅胶柱。减压浓缩级分并用乙醚研磨。 以粉红色粉末的形式获得7-(6-甲氧基吡啶-3-基)-3-(哌嗪-1-基)-1- (2-丙氧基乙基)吡啶并[3， 4-b]吡嗪-2 (1H) -酮。1H纖(CDC13) 5 (8. 77 - 8. 74 (2H) ， 8. 27 - 8. 23 (1H) ， 7. 64
(1H), 6.85 (1H), 4.42 (2H) ， 4.00 - 3.95 (7H) ， 3.79 (2H) , 3.37 (2H), 3.07 - 3.03 (4H) , 1.53 - 1.46 (2H) , 0.78 (3H);匪S m/z 425.2293 (计算值M+H， 425.2296)。
3- [ (1S， 4S) -2， 5-二氮杂双环[2. 2. 1]庚-2-基]-7- (6-曱氧基吡啶 -3-基)-1- (2-丙氧基乙基)吡啶并[3， 4-b]吡嗪-2 (1H)-酮。
按照实施例1中的描述，在步骤6中使用(1R， 4R)-2， 5-二氮杂双 环[2. 2. l]庚烷进行制备。
力NMR (CDC13) 5 8. 74 — 8. 70 (2H) , 8. 41 — 8. 22 (1H) , 7. 59
(1H)， 6.84 (1H), 4.39 (2H) ， 4.00 (3H) ， 3.85 - 3.73 (5H) ， 3.37 (2H) ， 3. 17 (2H) ， 1. 87 - 1. 76 (2H) ， 1. 54 - 1. 47 (3H), 0. 87 - 0. 76 (4H);画S / 々437. 2316 (计算值M+H， 437.2296)。
7- (6-甲氧基吡啶-3-基)-3-吗啉-4-基-1- (2-丙氧基乙基)吡啶并 [3，4-b]吡溱-2(1H)-酮。
按照实施例1中的描迷，在步骤6中使用吗啉进行制备。
实施例3<formula>formula see original document page 85</formula>力賺(CDC13) S 8. 77-8. 75 (2H) ， 8.24 (1H) ， 7.64 (1H) , 6.86 (1H), 4.42 (2H), 4.02-4.00 (7H) ， 3.86-3.83 (4H) ， 3.79 (2H)， 3.36 (2H)， 1.53-1.46 (2H) ， 0.78 (3H);隱S巡々426. 2109 (计 算值M+H, 426. 2136)。
3- (3-羟基哌啶-l-基)-7- (6-甲氧基吡啶-3-基)-1- (2-丙氧基乙 基)吡啶并[3, 4-b]吡嗪-2 (1H)-酮。
按照实施例1中的描述，在步骤6中使用3-羟基哌啶进行制备。 !H腿(CDC13) 5 8.76 (2H) ， 8.28-8.25 (1H) ， 7.65 (1H) ， 6.86 (1H) , 4.43 (2H) , 4.17-4.14 (2H) ， 4.06 (1H) ， 4.01 (3H)， 3.84-3.69 (4H) ， 3.37 (2H) ， 2.84 (1H) ， 1.97-1.92 (1H), 1.88-1.84 (2H)， 1.54-1. 47 (2H) ， 0.78 (3H);HRMS边/z 440. 2280 (计算值M+H， 440.2292)。
实施例5
<formula>formula see original document page 86</formula>，
3- [4- (2-羟乙基)哌嗪-l-基]-7- (6-甲氧基吡啶-3-基)-1- (2-丙氧基乙基)吡啶并[3， 4-b]吡溱-2 (1H) -酮
步骤l: 6-氯代吡啶-3-基氨基甲酸叔丁酯的制备。 在回流下，将5-^-2-氯代吡啶(30. 94 g， 236 mmo1, Aldrich)和二 碳酸二叔丁酯(65. 36 g， 299 mmol， Aldrich)的1，4-二氧六环(300 mL)溶液搅拌20小时。加入额外的二碳酸二叔丁酯(8. 30 g， 38 mmol) 并且将反应物在回流下搅拌7小时。反应物冷却到室温并且倾倒入水 中。分层，水层用乙酸乙酯萃取。合并的有机层用盐水洗涤，通过硫 酸镁干燥，并且减压除去溶剂，从而得到褐色油状物。将该油状物用 乙醚研磨并过滤，从而以茶色固体的形式得到6-氯代吡啶-3-基氨基 曱酸叔丁酯(49. 84 g， 92%的产率)。(49.84 g, 92%的产率)。^ NMR (CDCU 5 8.24 (m, 1H) ， 7.96 (1H) , 7.27 (1H) ， 6.65 (1H) ， 1.51 (9H)。
步骤2: 6-氯-4-氟代吡啶-3-基氨基曱酸叔丁酯的制备。 在30分钟的时间段内，向-63。C的6-氯代吡啶-3-基氨基甲酸叔 丁酯(24.99 g， 109. 3 mmol)和TMEDA (39 mL， 260.0 mmo1, Aldrich) 的二乙醚(700 mL)溶液中加入1.6M正丁基锂的己烷溶液(193 mL， 308.8 mmol, Aldirch)，同时将反应温度保持在-60t:到-50X:。加入 完成之后，在-6(TC下将反应物继续搅拌IO分钟，然后加热到-l(TC并 且在-25。C到-10。C搅拌2. 0小时。将反应物冷却到-60X:，加入N-氟 代双苯磺酰亚胺(53. 49 g， 169. 6mmo1， Aldrich)的四氲吹喃(155 mL) 溶液，同时保持温度低于-50'C。随着加入发生沉淀并且搅拌变得困难。 然后在1小时内使反应物緩慢升温至01C。用饱和氯化铵溶液(400 mL) 淬灭反应。分层，用乙酸乙酯(2 x 250 mL)萃取水层。用盐水洗涤合 并的有机层，通过硫酸镁进行干燥，并且在减压下除去溶剂，从而得到油状褐色固体。使用20%乙酸乙酯/己烷，使所述材料通过硅胶柱。 以黄色固体的形式获得了 6-氯代-4-氟代吡啶-3-基氨基甲酸酯。 (15.88 g， 59%的产率)。^ NMR (CDCU 5 9.09 (1H) ， 7.12 (1H)， 6.55 (1H)， 1.54 (s， 9H)。
步骤3: 6-氯-4-[(2-丙氧基乙基)氨基]吡啶-3-基氨基曱酸叔丁 酯的制备。
在回流下，将6-氯-4-氟代吡啶-3基氨基甲酸叔丁酯(11.96 g， 48. 5 mmol)和2-正丙氧基乙胺(ll. 8 mL， 97.2mmo1， TCI)的乙醇(120 mL)溶液搅拌22小时。将反应物冷却到室温并且减压除去溶剂，从而
得到黄色固体，将其与二乙醚一起研磨并过滤，以白色固体的形式得 到6-氯-4-[(2-丙氧基乙基)氨基]吡啶-3-基氨基曱酸酯。(13.08 g， 82%的产率)。屮NMR (CDCU 5 7.92 (1H) ， 6.54 (1H) ， 5.77 (1H)， 5. 11 (1H) ， 3. 65 (2H) ， 3. 44 (2H) ， 3. 34-3. 29 (2H) ， 1. 65-1. 56 (2H)， 1.49 (9H)， 0.94 (3H)。
歩骤4: 6-氯-N4-(2-丙氧基乙基)吡啶-3, 4-二胺的制备。用4NHC1的1，4-二氧六环(100mL)溶液处理6-氯-4-[ (2-丙氧基 乙基)氨基]吡啶-3-基氨基曱酸叔丁酯(7. 08 g， 21.4 mmol)的1， 4-二 氧六环(20mL)溶液，并且在室温下搅拌一小时。反应物在乙酸乙酯和 饱和碳酸氢钠溶液之间分配。分层，用乙酸乙酯萃取水层。用盐水洗 涤合并的有机层，通过硫酸镁进行干燥，并且在减压下除去溶剂，从 而以褐色油状物的形式得到6-氯-W-(2-丙氧基乙基)吡啶-3，4-二胺。 (4.93 g， 100%的产率)。^ NMR (CDCU 5 7.63 (1H) ， 6.45 (1H)， 4.67 (1H), 3.67 (2H) ， 3.43 (2H) ， 3.32-3.27 (2H) ， 2.92 (2H)， 1.64-1.55 (2H)， 0.93 (3H)。
步骤5: 3， 7-二氯-l-(2-丙氧基乙基)吡啶并[3，4-b]吡嗪-2(lH)-酮的制备。
用氯氧乙酸甲酯(l. 1 mL， 11.7mmo1， Aldrich)处理(TC的6-氯 -N4-(2-丙氧基乙基)吡啶-3，4-二胺(2. 80 g, 12.2 mmol)和二异丙基 乙胺(4. 6mL， 25. 7 mmol)的二氯甲烷(100 mL)溶液，使其升温至室温 并且搅拌四小时。用二氯曱烷稀释反应物并且用饱和碳酸氢钠溶液洗 涤，通过硫酸镁进行干燥，并且减压除去溶剂。将残余物溶于曱苯(30 mL)中并且在105。C下加热四小时。减压除去溶剂，将所产生的固体放 入二氯甲烷(IOO mL)中，并且用草酰氯(2. 1 mL， 24. 1 mmol)和DMF (3 滴)进行处理。反应物在室温下搅拌6小时。减压除去溶剂，从而得到 褐色固体。使用70%的乙酸乙酯/己烷，将其通过硅胶柱，从而以白 色固体的形式得到3， 7-二氯-1- (2-丙氧基乙基)吡啶并[3， 4-b]吡嗪 -2(lH)-酮。(2.44 g， 66%的产率)。^ NMR (CDC1》5 8.78 (1H)，
897.59 (1H), 4.40 (2H)， 3.80 (2H) ， 3.35 (2H) ， 1.52-1.46 (2H)， 0.82 (3H)。
代替地，步骤3的6-氯-N4-(2-丙氧基乙基)吡啶-3，4-二胺到步骤 5的7-氯-1-(2-丙氧基乙基)吡啶[4， 3-b]吡溱-2， 3(1H，4H)-二酮的转 化可以按照方案4中步骤V到VII的描述使用水性溶剂在一锅法合成 中进行。
步骤6: 7-氯-3- [4- (2-羟乙基)哌溱-l-基]-1- (2-丙氧基乙基)吡 啶并[3， 4-b]吡"秦-2 (1H)-酮。
在室温下，将3，7-二氯-1-(2-丙氧基乙基)吡啶并[3，4-b]吡嗪 -2(1H)-酮(200 mg， 0.66 mmol) , 1-(2-羟乙基)旅漆(117 mg， 0.90 mmol, Aldrich)和三乙胺(O. 27 mL， 1.94 mmol)的THF (3 mL)溶液搅 拌一小时。反应物在乙酸乙酯和水之间进行分配。分层，用乙酸乙酯 萃取水层。用盐水洗涤合并的有机层，通过硫酸镁进行干燥，并且在 减压下除去溶剂，从而得到7-氯-3-[4-(2-羟乙基)哌嗪-1-基]-l-(2-丙氧基乙基)吡啶并[3，4-b]吡嗪-2(1H)-酮。 (218 mg, 83%的产率)。 !H NMR (CDC13) 5 8. 48 (1H) ， 7. 34 (1H) ， 4. 33-4. 30 (2H) ， 4. 04-4. 00 (4H) ， 3. 76-3. 72 (2H) ， 3. 69-3. 65 (2H) ， 3. 38-3. 34 (2H) ， 2. 67-2. 64 (4H)， 2.62-2.58 (2H) ， 1.55-1.48 (2H) ， 0.87-0.82 (3H)。
步骤7: 3-[4-(2-羟乙基)哌嗪-1-基]-7-(6-甲氧基吡啶-3-基)-1- (2-丙氧基乙基)吡啶并[3， 4-b]吡嗪-2 (1H)-酮的制备。用四(三苯基膦)钯(O) (19 mg， 0.016 mmol， Strem)处理7-氯 -3- [4- (2-羟乙基)哌唤-l-基]-1- (2-丙氧基乙基)吡啶并[3， 4-b]吡 。秦-2(lH)-酮(218 mg， 0. 55 mmol)的1，4-二氧六环(3. 0 mL)溶液，并 且在室温下搅拌五分钟。加入温暖的2-甲氧基-5-吡啶硼酸(41 mg， 0.27 mmol， Frontier)的乙醇(0. 5 mL)溶液和2.0 M的碳酸钠水溶 液(1.5 mL)。将混合物回流2. 0小时，通过硅藻土趁热过滤，减压浓 缩滤液。残余物在乙酸乙酯和水之间进行分配，分层。用乙酸乙酯萃 取水层。用盐水洗涤合并的有机层，通过硫酸镁进行干燥，减压浓缩， 并且使用2. 5%的甲醇/二氯曱烷，将其通过硅胶柱。减压浓缩级分并 用二乙醚研磨。以粉红色粉末的形式获得7-(6-甲氧基吡啶-3-基)-3-(哌嗪-l-基)-1- (2-丙氧基乙基)吡啶并[3， 4-b]吡嗪-2 (1H)-酮。^ NMR (CDCh) S 8. 77-8.76 (2H) ， 8.24 (1H) ， 7.64 (1H) ， 6.86 (1H) ， 4. 43 (2H) ， 4. 06-4. 03 (4H) ， 4. 00 (3H), 3. 79 (2H) ， 3. 71-3. 67 (2H), 3.37 (2H)， 2.78 (1H) ， 2.72-2.69 (4H) ， 2.66-2.62 (2H)， 1.53-1.46 (2H)， 0.78 (3H); HRMS边/z 469. 2572 (计算值M+H, 469. 2558)。
实施例63- [3-(羟甲基)哌啶-l-基]-7- (6-曱氧基吡啶-3-基)-1- (2-丙氧 基乙基)吡咬并[3, 4-b]吡溱-2 (1H)-酮。
按照实施例1中的描述，在步骤6中使用哌啶-3 -基曱醇进行制备。 力NMR (CDCU 5 8.69 (1H) ， 8.67 (1H，)， 8.16 (1H) ， 7.56 (1H) , 6. 78 (1H) ， 4. 39-4. 32 (2H) , 3. 94-3. 81 (6H) (4H) ， 3.56-3.52 (1H) ， 3.32 (2H) ， 2.05-1.95 (1H) (1H) ， 1.70-1.62 (2H) ， 1.50-1.41 (3H) ， 0.73 (3H); 454.2419 (计算值M+H， 454.2449)。
3. 79-3. 64 1. 84-1. 78
匪S边/z
实施例7
{4- [7- (6-曱氧基吡啶-3-基)-2-氧代-l- (2-丙氧基乙基)-1， 2-二氬吡啶并[3，4-b]吡嗪-3-基]哌嗪-1-基}乙酸叔丁酯。
按照实施例1中的描述，在步骤6中使用2-(哌嗪-l-基)乙酸叔 丁酯进行制备。
H NMR (CDCU S 8. 77-8.75 (2H) , 8.24 (1H), 7.64 (1H), 6.86 (1H)， 4.42 (2H)， 4.08 (4H), 4.01 (3H), 3.78 (2H) ， 3.37 (2H), 3.19 (2H), 2.77 (4H) ， 1.53-1.44 (IIH)， 0.78 (3H) 。 HRMS zz /z 539.2949 (计算值M+H, 539.2976)。
实施例8{4- [7- (6-甲氧基吡啶-3-基)-2-氧代-1- (2-丙氧基乙基)-1， 2-二氢吡啶并[3， 4-b]吡"秦-3-基]哌、秦-1-基}乙酸。
用三氟乙酸(2 mL)处理{4-[7-(6-甲氧基吡啶-3-基)-2-氧代 -1-(2-丙氧基乙基)-1,2-二氢吡啶并[3，4-b]吡溱-3-基]哌溱-1-基} 乙酸叔丁酯(1741^, 0. 32 mmol)的二氯甲烷(3 mL)溶液，并且在室温 下搅拌1小时。减压浓缩反应混合物，用二乙醚研磨，浓缩，在乙酸 乙酯和己烷中重结晶，并且过滤。以白色固体的形式获得了 {4-[7-(6-甲氧基吡啶-3-基)-2-氧代-l-(2-丙氧基乙基)-l，2-二氢吡啶并 [3, 4-b]吡嗪-3-基]哌溱-l-基}乙酸。(81 mg， 52%的产率)。
H靈(CD卿5 8.76-8.74 (2H), 8.24 (1H) ， 8.09 (1H) ， 7.02 (1H)， 4.61 (2H)， 4.40 (4H) ， 4.17 (2H) ， 4.02 (3H) ， 3.84 (2H)， 3.61-3.59 (4H)， 3.38 (2H) ， 1.47-1.40 (2H) ， 0.73 (3H) 。 HRMS m/z 483. 2361 (计算值M+H， 483.2350)。
实施例9
, "
3- [ (3S) -4- (2-羟乙基)-3-甲基哌嗪-l-基]-7- (6-甲氧基吡啶
-3-基)-1- (2-丙氧基乙基)吡啶并[3， 4-b]吡"秦-2 (1H)-酮。按照实施例1中的描述，在步骤6中使用2-((S)-2-曱基哌溱-l-基)乙醇进行制备。
力腿(CDC13) S 8. 77-8. 75 (2H) ， 8.24 (1H), 7.64 (1H) ， 6.86 (1H)， 4.44-4.40 (4H)， 4.00 (3H) ， 3.79 (2H) ， 3.74-3.67 (1H)， 3.63-3.57 (2H) ， 3.41-3.35 (3H) ， 3.04-2.96 (2H) ， 2.76-2.72 (2H) ， 2.53-2.43 (1H) ， 2.41-2.36 (1H) ， 1.53-1.44 (2H) ， 1.17 (3H)， 0.78 (3H)。 HRMS边/z 483. 2732 (计算值M+H， 483.2714)。
3- [4- (3-羟丙基)-3, 5-二甲基哌唤-l-基]-7- (6-曱氧基吡啶-3-基)-1- (2-丙氧基乙基)吡啶并[3， 4-b]吡嗪-2 (1H)-酮。
按照实施例1中的描迷，在步骤6中使用3-(2，6-二曱基哌嗪-l-
基)丙-l-醇进行制备。
^ NMR (CDC13) 5 8.76-8.75 (2H) ， 8.24 (1H) ， 7.63 (1H) ， 6.86 (1H) ， 4.78-4.73 (2H) ， 4.42 (2H) ， 4.00 (3H) ， 3.97 (1H)， 3.81-3.77 (4H) ， 3.37 (2H) ， 2.93-2.86 (4H) ， 2.70 (2H)， 1.77-1.73 (2H)， 1.53-1.46 (2H) ， 1.23 (6H) ， 0.78 (3H)。醒S边々 511.3026 (计算值M+H, 511.3027)。
实施例10
实施例11
94<formula>formula see original document page 95</formula>3- [4- (3-羟丙基)哌嗪-l-基]-7- (6-甲氧基吡啶-3-基)-1- (2-丙 氧基乙基)吡啶并[3， 4-b]吡溱-2 (1H)-酮。
按照实施例1中的描述，在步骤6中使用3-(哌溱-l-基)丙-l-醇 进行制备。
LH NMR (CDC13) S 8. 78-8. 76 (2H) ， 8.25 (1H) ， 7.65 (1H) ， 6.86 (1H)， 4.42 (2H)， 4.13-4.06 (4H) ， 4.01 (3H) ， 3.86 (2H) ， 3.79 (2H) ， 3.37 (2H)， 2.76 (6H) ， 1.83 (2H) ， 1.53-1.46 (2H) ， 0.78 (3H)。 HRMS瓜A 483. 2747 (计算值M+H， 483.2714)。
3- [4- (2-羟乙基)-1， 4-二氮杂萆-l-基]-7- (6-曱氧基吡啶-3-基)-1- (2-丙氧基乙基)吡啶并[3， 4-b]吡嗪-2 (1H)-酮。
按照实施例1中的描述，在步骤6中使用2-(l，4-二氮杂革-l-基) 乙醇进行制备。
^ NMR (CDC13) S 8. 75-8. 73 (2H), 8.24 (1H), 7.60 (1H) ， 6.86 (1H)， 4.41 (2H)， 4.13-4.11 (2H) ， 4.05—4.00 (5H) ， 3.78 (2H)， 3.64 (2H)， 3.38 (2H) ， 3.03 (2H) 。2.82—2.76 (4H) ， 2.12 (2H)，
实施例121.54-1.47 (2H) , 0.80 (3H) 。 HRMS zz /z 483. 2720 (计算值M+H 483. 2714)。
7- (4-氯代苯基)-3- (4- (2-羟乙基)哌嗪-1-基)-1- (2-丙氧基乙基) 吡啶并[3， 4-b]吡嗪-2 (1H)-酮
按照实施例1中的描述，在步骤6中使用2-(哌嗪-l-基)乙醇， 在步骤7中使用4-氯代苯基硼酸进行制备。HRMS辺/z 472.2177 (计 算值M+H， 472.2115)。
3- (4- (2-羟乙基)哌嗪-l-基)-7- (4-羟基苯基)-1- (2-丙氧基乙基) 吡啶并[3， 4-b]吡嗪-2 (1H) -酮
按照实施例1中的描述，在步骤6中使用2-(哌嗪-l-基)乙醇， 在步骤7中使用4-羟基苯基硼酸进行制备。HRMS边/z 454.2456 (计
实施例13
实施例14算值M+H， 454.2454)。
实施例15
7-(4-(二曱基氨基)-2-曱基苯基)-3-(4-(2-羟乙基)哌嗪-l-基)-1- (2-丙氧基乙基)吡啶并[3， 4-b]吡噢-2 (1H) -酮
按照实施例1中的描述，在步骤6中使用2-(哌嚷-l-基)乙醇， 在步骤7中使用4-(二甲基氨基)-2-甲基苯基硼酸进行制备。HRMS边/z 496.2983 (计算值M+H， 496.3036)。
7- (3-氯代苯基)-3- (4- (2-羟乙基)哌嗪-l-基)-1- (2-丙氧基乙基) 吡啶并[3， 4-b]吡嗪-2 (1H) -酮
按照实施例1中的描述，在步骤6中使用2-(哌溱-l-基)乙醇， 在步骤7中使用3-氯代苯基硼酸进行制备。HRMS边/z 472. 2095 (计算 值M+H, 472.2115)。
实施例16实施例17
3- (4- (2-羟乙基)哌嗪-l-基)-7- (4-曱氧基苯基)-1- (2-丙氧基乙 基)吡咬并[3， 4-b]吡溱-2 (1H)-酮
按照实施例1中的描述，在步骤6中使用2-(哌溱-l-基)乙醇， 在步骤7中使用4-甲氧基苯基硼酸进行制备。HRMS/z7/z 468. 2527 (计 算值M+H, 468.2611)。
7- (2, 4-二氟代苯基)-3- (4- (2-羟乙基)哌嗪-l-基)士 (2-丙氧 基乙基)吡啶并[3， 4-b]吡嗪-2 (1H)-酮
按照实施例1中的描述，在步骤6中使用2-(哌溱-l-基)乙醇， 在步骤7中使用2，4-二氟代笨基硼酸进行制备。HRMS zzz/z 474.2299 (计算值M+H， 474. 2317)。
实施例18实施例19
7- (4-(乙基磺酰基)苯基)-3- (4- (2-羟乙基)哌嗪-l-基)-1- (2-丙氧基乙基)吡啶并[3， 4-b]吡"秦-2 (1H)-酮
按照实施例1中的描述，在步骤6中使用2-(哌溱-l-基)乙醇， 在步骤7中使用4-(乙基磺酰基)苯基硼酸进行制备。HRMS辺/z 530.2369 (计算值M+H， 530.2437)。
7- (2-氟-3-曱氧基苯基)-3- (4- (2-羟乙基)哌嗪-l-基)-1- (2-丙 氧基乙基)吡啶并[3， 4-b]吡嗪-2 (1H)-酮
按照实施例1中的描述，在步骤6中使用2-(哌溱-l-基)乙醇， 在步骤7中使用2-氟-3-甲氧基苯基硼酸进行制备。HRMS边/z 486. 2464 (计算值M+H， 486.2516)。
实施例20
实施例213- (4- (2-羟乙基)哌唤-l-基)-7- (4-异丙氧基苯基)-1- (2-丙氧基 乙基)吡啶并[3， 4-b]吡嗪-2 (1H) -酮
按照实施例1中的描述，在步骤6中使用2-(哌嗪-l-基)乙醇， 在步骤7中使用4-异丙氧基苯基硼酸进行制备。HRMS迈/z 496.2932 (计算值M+H， 496.2924)。
3- (4- (2-羟乙基)哌嗪-1-基)-7- (异喹啉-5-基)-1- (2-丙氧基乙 基)吡啶并[3， 4-b]吡嗪-2 (1H) -酮
按照实施例1中的描述，在步骤6中使用2-(哌嗪-l-基)乙醇， 在步骤7中使用异喹啉-5-基-5-硼酸进行制备。HRMS迈/z489. 2621 (计 算值M+H， 489. 2621)。
实施例22
实施例233- (4- (2-羟乙基)哌嗪-l-基)-7- (4-(羟甲基)苯基)-1- (2-丙氧 基乙基)吡咬并[3， 4-b]吡唤-2 (1H)-酮
按照实施例1中的描述，在步骤6中使用2-(哌溱-l-基)乙醇， 在步骤7中使用4-(羟曱基)苯基硼酸进行制备。HRMS辺/z 468.2537 (计算值M+H， 468. 2611)。
7- (4-乙氧基苯基)-3- (4- (2-羟乙基)哌嗪-l-基)-1- (2-丙氧基乙 基)吡啶并[3, 4-b]吡溱-2 (1H) -酮
按照实施例1中的描述，在步骤6中使用2-(哌*-l-基)乙醇， 在步骤7中使用4-乙氧基苯基硼酸进行制备。HRMS范/z482. 2747 (计 算值M+H， 482. 2767)。
实施例24
实施例257- (4-氟-3-曱基苯基)-3- (4- (2-羟乙基)哌嗪-l-基)-1- (2-丙氧 基乙基)吡啶并[3， 4-b]吡嗪-2 (1H) -酮
按照实施例1中的描述，在步骤6中使用2-(哌溱-l-基)乙醇， 在步骤7中使用4-氟-3-甲基苯基硼酸进行制备。HRMS迈/z WO. "20 (计算值M+H, 470.2567)。
7- (2， 3-二氟代苯基)-3- (4- (2-羟乙基)哌嗪-l-基)-1- (2-丙氧 基乙基)吡啶并[3， 4-b]吡嗪-2 (1H) -酮
按照实施例1中的描述，在步骤6中使用2-(哌嗪-l-基)乙醇， 在步骤7中使用2, 3-二氟代苯基硼酸进行制备。HRMS辺/z "4. 23% (计算值M+H， 474.2317)。
实施例26
实施例27<formula>formula see original document page 103</formula>
3- (4- (2-羟乙基)哌嗪-l-基)-1- (2-丙氧基乙基)-7-对曱苯基吡 啶并[3， 4-b]吡嗪-2 (1H) -酮
按照实施例1中的描述，在步骤6中使用2-(哌溱-l-基)乙醇， 在步骤7中使用4-曱基苯基硼酸进行制备。HRMS zz /z 452.2651 (计 算值M+H， 452. 2661)。
实施例28
<formula>formula see original document page 103</formula>
7- (5-乙酰基噻吩-2-基)-3- (4- (2-羟乙基)哌嗪-l-基)-l- (2-丙 氧基乙基)吡啶并[3, 4-b]吡嗪-2 (1H) -酮
按照实施例1中的描述，在步骤6中使用2-(哌溱-l-基)乙醇， 在步骤7中使用5-乙酰基噻吩-2-基-2-硼酸进行制备。HRMS迈/z 486.2128 (计算值M+H， 486.2175)。
实施例293- (4- (2-羟乙基)哌嗪-l-基)-7- (3-曱氧基苯基)-1- (2-丙氧基乙 基)吡啶并[3， 4-b]吡嗪-2 (1H)-酉同
按照实施例1中的描述，在步骤6中使用2-(哌溱-l-基)乙醇， 在步骤7中使用3-甲氧基苯基硼酸进行制备。HRMS边/z 468. 2603 (计 算值M+H， 468.2611)。
3- (4- (2-羟乙基)哌嗪-l-基)-7- (3-(羟曱基)苯基)士 (2-丙氧 基乙基)吡啶并[3, 4-b]吡嗪-2 (1H) -酮
按照实施例1中的描述，在步骤6中使用2-(哌嗪-l-基)乙醇， 在步骤7中使用3-(羟曱基)苯基硼酸进行制备。HRMS边/z 468. 2550 (计算值M+H， 468.2611)。
实施例30
实施例31<formula>formula see original document page 105</formula>
3- (4- (2-羟乙基)哌嗪-l-基)-1- (2-丙氧基乙基)-7-(吡啶-3-基) 吡啶并[3， 4-b]吡、秦-2 (1H) -酮
按照实施例1中的描述，在步骤6中使用2-(哌溱-l-基)乙醇， 在步骤7中使用吡咬-3-基-3-硼酸进行制备。HRMS忠/z 439. 2361 (计 算值M+H, 439. 2458)。
实施例32
<formula>formula see original document page 105</formula>7- (3-乙氧基苯基)-3- (4- (2-羟乙基)哌嗪-l-基)-1- (2-丙氧基乙 基)吡啶并[3， 4-b]吡嗪-2 (1H)-酮
按照实施例1中的描述，在步骤6中使用2-(哌溱-l-基)乙醇， 在步骤7中使用3-乙氧基苯基硼酸进行制备。HRMS迈/z482. 2743 (计 算值M+H, 482.2767)。
实施例337- (3-氟-4-曱氧基苯基)-3- (4- (2-羟乙基)哌嗪-l-基)-1- (2-丙 氧基乙基)吡啶并[3， 4-b]吡"秦-2 (1H)-酮
按照实施例1中的描述，在步骤6中使用2-(哌溱-l-基)乙醇， 在步骤7中使用3-氟-4-甲氧基苯基硼酸进行制备。HRMS范/z 486. 2608 (计算值M+H， 486.2516)。
7- (5-氯-2-氟代苯基)-3- (4- (2-羟乙基)哌嗪-l-基)-1- (2-丙氧 基乙基)吡啶并[3， 4-b]吡嗪-2 (1H)-酮
按照实施例1中的描述，在步骤6中使用2-(哌嗪-l-基)乙醇， 在步骤7中使用5-氯-2-氟代苯基硼酸进行制备。HRMS辺/z 490. 1991 (计算值M+H, 490.2021)。
实施例34
实施例353- (4- (2-羟乙基)哌嗪-l-基)-7- (4-甲氧基-3-甲基苯基)-1- (2-丙氧基乙基)吡啶并[3， 4-b]吡溱-2 (1H) -酮
按照实施例1中的描述，在步骤6中使用2-(哌溱-l-基)乙醇， 在步骤7中使用4-甲氧基-3-甲基苯基硼酸进行制备。HRMS迈/z 482.2771 (计算值M+H， 482.2767)。
3- (4- (2-羟乙基)哌嗪-1-基)-1- (2-丙氧基乙基)-7-间曱苯基吡 啶并[3，4-b]吡嗪-2 (1H)-酮
按照实施例1中的描述，在步骤6中使用2-(哌溱-l-基)乙醇， 在步骤7中使用3-曱基苯基硼酸进行制备。HRMS /z//> 452. 2672 (计 算值M+H， 452.2661)。
实施例36<formula>formula see original document page 107</formula>
实施例373- (4- (2-羟乙基)哌嗪-l-基)-7- (2-羟基苯基)-1- (2-丙氧基乙基) 吡啶并[3， 4-b]吡嗪-2 (1H)-酮
按照实施例1中的描述，在步骤6中使用2-(哌溱-l-基)乙醇， 在步骤7中使用2-羟基苯基硼酸进行制备。HRMS /z /z 454. 2383 (计 算值M+H, 454.2383)。
7- (2-氟代苯基)-3- (4- (2-羟乙基)哌溱-l-基)-1- (2-丙氧基乙基) 吡啶并[3， 4-b]吡嗪-2 (1H)-酮
按照实施例1中的描述，在步骤6中使用2-(哌嗪-l-基)乙醇， 在步骤7中使用2-氟代苯基硼酸进行制备。HRMS迈/z 456. 2417 (计 算值M+H， 456. 2411)。
/i"i， ， O
大化們JO
实施例393- (4-乙基哌嗪-l-基)-7- (6-甲氧基吡啶-3-基)-1- (2-丙氧基乙 基)吡啶并[3， 4-b]吡唤-2 (1H) -酮
按照实施例1中的描述，在步骤6中使用1-乙基哌溱进行制备。 LRMS zz/Zz 453. 3(计算值M+H, 453.5)。
1-(1， 2-二氢-7-(6-曱氧基吡啶-3-基)-2-氧代-1-(2-丙氧基乙基) 吡啶并[3， 4-b]吡漆-3-基)哌啶-3-甲酰胺
按照实施例1中的描述，在步骤6中使用哌啶-3-甲酰胺进行制备。 力固R (CDCU S 8. 82 - 8.78 (2H) ， 8.28 - 8.26 (1H) ， 7.69 (1H)， 7.26 (1H)， 6.88- 6.85 (1H) ， 5.67 (1H) ， 4.52 - 4.40 (2H)， 4.23 - 4.18 (1H)， 4.02 (3H) ， 3.90 - 3.71 (4H) ， 3.44 - 3.37 (2H), 2.71 - 2.66 (1H) ， 2.31 - 2.25 (1H) , 1.92 - 1.77 (3H)， 1.60-. 45 (3H)， 0.90 - 0.80 (3H); LRMS边/z 467. 2 (计算值M+H， 467. 5)。
实施例40实施例41
1- (1， 2-二氢-7- (6-甲氧基吡啶-3-基)-2-氧代-1- (2-丙氧基乙基) 吡咬并[3， 4-b]吡，秦-3-基)哌啶-4-甲酰胺
按照实施例1中的描述，在步骤6中使用哌啶-4-曱酰胺进行制备。 丄H NMR (CDC13) S 8. 78 - 8. 74 (2H) , 8. 28 - 8. 25 (1H) ， 7. 66 (1H)， 6.88 - 6.85 (1H)， 5.58 - 5.53 (2H) ， 4.99 - 4.96 (2H) ， 4.46 -4. 28 (2H) ， 4. 02 (3H) ， 3. 84 - 3. 79 (2H) ， 3. 44 - 3. 37 (2H) , 3. 13 —3.07 (2H)， 2.65 (1H) ， 2.06 — 1.86 (3H) ， 1.56 — 1.47 (3H)， 0.90 - 0.82 (3H); LRMS迈/z 467. 2(计算值M+H， 467.5)。
3- (3-羟基吡咯烷-1_基)-7- (6-甲氧基吡啶-3-基)-1- (2-丙氧基 乙基)吡啶并[3， 4-b]吡嗪-2 (1H)-酮
按照实施例1中的描述，在步骤6中使用吡咯烷-3-醇进行制备。 ^ NMR (CDCU S 8. 74 - 8. 71 (2H) ， 8. 26 - 8. 23 (1H) ， 7. 61 (1H)，
实施例426. 86 - 6. 84 (1H) , 4. 73 (1H) ， 4. 43 - 4. 01 (9H) ， 3. 79 — 3. 76 (2H)， 3. 40 - 3. 37 (2H) ， 2. 08 (3H) , 1. 57 - 1. 39 (2H) ， 0. 90 - 0. 82 (3H); LRMS历/z 426. 2(计算值M+H， 426. 5)。
实施例43<formula>formula see original document page 111</formula>3- (4- (2-羟基-2-曱基丙基)哌溱-l-基)-7- (6-曱氧基吡啶-3-基)-l- (2-丙氧基乙基)吡啶并[3, 4-b]吡嗪-2 (1H)-酮
按照实施例1中的描述，在步骤6中使用2-甲基-l-(哌唤-l-基) 丙-2-醇进行制备。^ NMR (CDC13) S 8.75 (2H) , 8.24 - 8.22 (1H)， 7.61 (1H)， 6.84 - 6.82 (1H) ， 4.42 - 4.39 (2H) ， 3.99 (7H) ， 3.81 - 3.76 (2H)， 3.38 (2H) ， 3.10 - 3.00 (1H) ， 2.81 - 2.78 (4H)， 2.39 (2H)， 1.53 - 1.46 (2H) , 1.25 (6H) , 0.81-0.75 (3H); L画 顶A 497.4(计算值M+H， 497.6)。
实施例44<formula>formula see original document page 111</formula>3- (4- ((2S， 3R) -3-羟基丁-2-基)哌嗪-l-基)-7- (6-甲氧基吡啶-3-基)-1- (2-丙氧基乙基)吡啶并[3， 4-b]吡噢-2 (1H)-酮
按照实施例1中的描述，在步骤6中使用(2R， 3S)-3-(哌溱-l-基) 丁-2-醇进行制备。HRMS /z /z 497. 4(计算值M+H， 497.6)。
3- (4- ((2R， 3R) -3-羟基丁-2-基)哌嗪-l-基)-7- (6-曱氧基吡啶 -3-基)-l- (2-丙氧基乙基)吡啶并[3， 4-b]吡嗪-2 (1H)-酮
按照实施例l中的描述，在步骤6中使用(2R， 3R)-3-(哌溱-l-基) 丁-2-醇进行制备。HRMS zz /z 497. 4(计算值M+H， 497.6)。
实施例46
3-(4-((S)-2-羟丙基)哌溱-1-基)-7-(6-曱氧基吡啶-3-基)-1- (2-丙氧基乙基)吡啶并[3， 4-b]吡嗪-2 (1H)-酮
按照实施例1中的描述，在步骤6中使用(S)-l-(哌嗪-l-基)丙-2-醇进行制备。卞腿(CDCU S 8.76 (2H)， 8.25 (1H), 7.62 (1H)，6. 85 - 6. 82 (1H) ， 4. 71 (2H) ， 4. 43 - 3. 91 (7H) , 3. 80 - 3. 74 (2H)， 3.38 - 3.35 (2H)， 2.83 - 2.80 (2H) ， 2.57 - 2.54 (2H) ， 2.38 -2.29 (2H)， 1.54 - 1.45 (2H) ， 1.32 - 1.25 (5H) ， 0.96 - 0.79 (3H); 隨S迈々483.3(计算值M+H， 483.6)。
实施例47
3-(4-((R)-2-羟丙基)哌溱-l-基)-7-(6-曱氧基吡啶-3-基)-l- (2-丙氧基乙基)吡啶并[3， 4-b]吡嗪-2 (1H) -酮
按照实施例1中的描述，在步骤6中使用(R) -1-(哌唤-l-基)丙-2-醇进行制备。HRMS迈/z 483.3(计算值M+H, 483.6)。
实施例48
3- (4- (3-羟丙基)-1， 4-二氮杂萆-l-基)-7- (6-曱氧基吡啶-3-基)-l- (2-丙氧基乙基)吡啶并[3， 4-b]吡嗪-2 (1H)-酮
按照实施例1中的描述，在步骤6中使用3-(1，4-二氮杂革-l-基) 丙-l-醇进行制备。HRMS迈/z 497.4(计算值M+H, 497.6)。0、体外试验
方法l:人血小板PDE5酶抑制闪烁迫近分析法
测试化合物的ICs。可以用采用从人血小板中分离的PDE5酶的体外 试验来测量。该ICs。是相对于未抑制对照组PDE5酶抑制50%的cGMP 水解为GMP所需测试化合物的浓度。试验中所使用的PDE5酶可以从人 血小板中通过对Thompson, WJ等人；Biochemistry 18(23)， 5228-5237， 1979 ，如Ballard SA等人；J. Urology 159 (6)， 2164-2171， 1998中所描述方法进行的适当改进而获得。这样获得的 PDE5酶可以用于催化由[3H]cGMP (Amersham Biosciences )到5'核苷 酸[力]GMP的水解。该[3H]GMP与硅酸钇SPA小球(Amersham Biosciences )相结合，并且通过闪烁计数检测。更准确地说，不同浓 度下测试化合物的效果可以在试验中通过将化合物与定量的PDE5酶 在底物(cGMP或cAMP,其中未标记的与PH]标记的比例为3:1)的存 在下接触而进行评价。按照如上所述使用闪烁计数，测定相对的PDE5 酶的活性。然后，计算相对未抑制对照组的总PDE5酶活性的PDE5酶 活性抑制。
PDE5 ICs。试验96孔孩t量滴定板规格 试剂
緩沖液A: 20 mM Tris-HCl、 5 mM MgCl2、 pH 7.4 緩沖液B:緩冲液A中的2 mg/ml BSA (酶緩冲液) cGMP底物:试验终浓度为500 nM。
所加入的3H标记底物的量取决于PH]cGMP的具体活性，并且该 cGMP底物是用緩冲液A中的10 mM冷cGMP储备液稀释的，试验中最 终的底物浓度为500 nM。
PDE酶:在緩冲液B中制备。稀释因子由酶的活性决定。 SPA小球:在dH20中制备的20 mg/ml的悬浮液。阳性对照
2 Ml 100% DMSO
25 nl緩冲液A
25 pi醉
50 底物
50 jil SPA以停止
阴性对照 2 pi 100%廳0 25 pl緩冲液A 25 nl緩冲液B 50 pi底物 50 jil SPA以停止
标准/测试化合物
2 pi标准/测试化合物
25 nl緩冲液A
25 pi醉
50 pi底物
50 SPA以停止
标准储备液和测试化合物是在100%的DMSO中以5 mM的浓度制 备的。所述化合物在稀释板上用10点72对数稀释形式连续地稀释。 将两份2^1化合物稀释液加入到试验板的孔上。将2^U的100% DMSO 加入到指定的对照孔中。每个孔中都加入25 pl的緩冲液A。在阴性 对照孔中加入25 pl的緩冲液B。在剩余孔中加入25 pl的酶。向各 个孔中都加入50^1的底物。将板密封并且在板振荡器上在30C下温 育60分钟。加入50 ^ SPA小球以停止反应。将板再次密封并且振 荡15分钟，从而使珠粒与GMP产物结合。将珠粒放置30分钟，然后 在NXTTopCount闪烁计数器上读数。使用板类筛选的曲线拟合程序分 析数据。按照如下方式计算该试验的百分比抑制率
抑制率(％ )=[(平均最大值-化合物值)/(平均最大值-平均最小 值)]x 100。
IC5。值由酶活性对化合物浓度的S形剂量响应曲线确定。
方法2:代替的人血小板PDE5酶抑制闪烁迫近分析法
测试化合物的IC5。也可以在不同于方法1的代替的体外试验中测
量，如下所述
PDE5 ICs。试验96孔微量滴定板规格
试剂
緩冲液A: 20 mM Tris-HCl、 5 mM MgCh、 pH 7.4 緩冲液B:緩冲液A中的2 mg/ml BSA(酶緩冲液) cGMP底物:试验终浓度为50 nM。所加入的^标记底物的量取决于卩H]cGMP的具体活性，并且其是 在緩沖液A中稀释的。
PDE酶:在緩冲液B中制备。稀释因子由酶的活性决定。 SPA珠粒:在dH20中制备的4 mg/ml的悬浮液。
阳性对照
3 nl 100% DMSO
27 pl緩冲液A
30 pl酶
30 pi底物
30 pi SPA以停止
阴性对照 3 jil 100%画0 27 nl緩冲液A 30 pi緩冲液B 30 nl底物 30 fil SPA以停止
标准/测试化合物
3 pi标准/测试化合物
27 nl緩冲液A
30 酵
30 pi底物
30 SPA以停止
标准原料液和测试化合物是在100 %的DMSO中以2 mM的浓度制 备的。测试化合物在稀释板上用8点75对数稀释形式连续地稀释， 从而使试验中用于最初1&。筛选的起始浓度为2 jaM。向试验板的孔中 加入27 pl的緩沖液A。从稀释板中输送3 pl的稀释化合物， 一式两 份，或者加入3 pl的100%DMSO (用于阳性和阴性对照)。加入30 pl 的酶。对于阴性对照孔，使用緩冲液B代替所述酶。向各个孔中都加 入30 pl标记的底物。
将在室温下温育60分钟以后，通过加入30 pi硅酸钇小球而停 止反应。这些小球是稠密的，因此要求在加入到板中时进行持续振荡。 将板密封并且在板振荡器上振荡十五分钟，从而使小球与GMP产物结 合。
将珠粒放置30分钟，然后在NXT TopCount闪烁计数器上读数， 数据分析如下。百分比抑制率的值是使用各个板上0%和100%对照的 平均值计算的。然后使用化合物的孔-水平百分比抑制率值计算对数S 型剂量响应模型的4个参数的估计值。所述四个参数对数模型可以表 示为Y = ((a - d)/(l+ (X/cV)) + d，其中Y是响应，X是浓度，a是下渐近线(最小响应)，d是上渐近线(最大响应)，c是模型IC5。 (与X单位相同)，并且b是斜率(如De Lean, A. ， P. J. Munson 和D. Rodbard ( "Simultaneous analysis of families of sigmoidal curves: application to bioassay ， radioligand assay, and physiological dose-response curves. ，， Am. J. Physiol. 235 (2): E97-E102， 1978中所描述)。使用这些估计值计算50 %抑制率所对应 的浓度。
按照上述方法2测试的化合物所产生的ICs。值描述在表C中。
表C
实施例PDE5 IC50(nM)实施例PDE5IC50
13. 28251. 87
22. 382647. 1
31. 01279. 31
40. 2252843. 1
50. 203293. 07
60. 31330311
70. 0833145. 8
80. 51732158
90. 2483313. 6
100. 1933412. 6
110. 177351. 69
120. 72136423
实施例#PDE5 IC50(nM)实施例#PDE5IC50
131. 353718. 1
148323842. 2
151190390. 217
163. 34400. 296
177. 71410. 249
1829. 9420. 421
19102430. 208
201. 59440. 33
21413450. 295
22>2000460. 306
231790470. 226
241400481. 07
p、用活体材料的试验
方法3:主动脉环试验
117测试化合物可以在用活体材料的试验中进行测试，该试验测量了 服用所述化合物之后大鼠主动脉环的直接松弛性。在该试验中，测试
化合物通过提高由稳定外源性氧化氮给体，二乙基三胺N0N0盐(二氮 -l-镇-l，2-二醇盐)("DETA-N0")所激发的cGMP信号而引起主动 脉环的松弛。在95%的置信区间内计算化合物所引起松弛的EC5。，作 为药效指数。该EC5。是产生测试化合物最大可能有效响应的50%的测 试化合物浓度。
使用C02气体将雄性Sprague-Dawley大鼠(250-350 g)窒息， 小心地切除它们的胸主动脉并且放入Krebs緩冲液中。然后小心地将 主动脉解剖，除去结締组织，并分成8段，每段3-4 mm长。
在l克的静止张力下，在水浴(37'C )的15 mL组织浴中，将主 动脉环固定在平行的不锈钢丝之间。使用等长张力传感器测量张力， 使用Ponemah组织平台系统进行记录。在测试化合物之前，使各种制 剂平衡至少60分钟。这期间，组织也使用200 uM NG-单曱基L-精氨 酸("L-NMMA")进行温育，每15到20分钟变化一次培养基(在每 次洗涤之后加入L-NMMA从而将各个组织浴的最终浓度维持在200 uM)。
在平衡之后，记录各个組织的基线张力。评价去氧肾上腺素 (phenylepherine) ( 1 uM)的血管收缩响应，当去氧肾上腺素的响 应达到最大值时，接着通过乙酰胆碱(1 uM)的激发评价血管反应性。 在另 一次洗涤之后，向各个浴中加入血管收缩剂去甲肾上腺素(25 nM ) 并且将组织培育足够的时间(约15分钟)使组织获得稳定基线，然后 记录第二基线值。使用稳定的氧化氮给体DETA-NO供应外源性氧化氮 动力。滴定DETA-N0的浓度(以半对数增量累加)，从而获得大约5 到15%的由去甲肾上腺素引起的预收缩的松弛度。累加浓度响应曲线 是以单环的方式构造的， 一般使用5剂量/环，在各次加入之间间隔 15分钟。
方法4:代替的主动脉环测试可以对方法3进行修改，从而提供服用测试化合物之后测试大鼠 主动脉环直接松弛性的代替方法。该替代方法与方法3之间的差异在 于如下
对于代替方法，在制备环(棵环)之前首先通过在手指和容器网 眼之间逐渐摩擦而除去内皮。将静止张力设置在2克，评价对最大去 氧肾上腺素(phenylepherine)浓度(1 pM)的血管收缩响应，然后 (洗涤之后)继续两次暴露于300 nM的去氧肾上腺素中。在各个组织 中在0. 1到300 nM的浓度范围内，构建对去甲肾上腺素的浓度响应关 系。在洗涂一次之后，将组织用对于测试化合物来说Ea。浓度的去曱 肾上腺素进行收缩。
Q、生物方法-体内试验 方法5: CulexTM试验
测试化合物对全身动脉血压的影响可以在有意识的预插管自发 性高血压大鼠("SHR，，)模型中进行评价。该试验使用自动采血样 ("ABS")系统进4亍。Culex ABS系统(Bioanalytical System, Inc., West Lafayette, IN)包括便携计算机，四个控制单元和代谢 笼。该ABS系统可以从单个大鼠中采集多个血样而不使动物产生过度 的紧张。另外，ABS可以收集尿样，其可以潜在地用于生物标志物的 确定。通过该方法，在有意识非限制的SHR大鼠中同时进行效能和标
准药代动力学研究，从而定义血浆游离药物浓度或潜在生物标志物(复 数)与药理效果(平均动脉血压降低)之间的关系。
在12到16周龄重约300 g SHR大鼠的颈静脉和右颈动脉进行外 科插管。手术复原后，将动物置于CulexTM笼中并且将传感器栓在运动 响应臂上，当动物移动时所述传感器控制笼的运动以防治导管缠绕。 连接右颈静脉导管和CulexTM无菌管组用于采血，左静脉导管用于化合 物给药，并且将右颈动脉导管与压力传感器相连以监测血压。为了保 持导管的通畅，通过Culex 的"护理"功能维持右静脉插管，即每 12分钟或采样发生之间用20 iuL肝素盐水(lO单位/mL)冲洗导管，
119并且用肝素盐水(20单位/mL)充满左颈静脉插管。右颈动脉插管的 通畅是通过当没有记录血压时直接在延长输液管中緩慢注入肝素盐水 或者在血压监测期间将肝素盐水通过压力传感器而维持的。在化合物 评价之前，使动物适应至少两小时。可以通过静脉或口服管饲给予测 试化合物。釆血方法(采样时间和体积)使用CulexTM软件编程进行。 从各个动物中抽出的总血量不超过750 jiL/24小时，并且在两周内不 超过IO mL/kg。监测心率、血压和药物浓度。根据试验方法，通过 PO腿AH (Gould Instrument System, Valley View, OH)记录系统 动脉压和心率6到24小时，该PONEMAH是一种通过数据获取系统记录 血压和心率的压力传感器。分析平均动脉血压(基础终点)，以评价 化合物的效力。
使用下述的LC/MS/MS分析血样，以测定血浆药物浓度，并且评 价潜在的生物标志物。
LC/MS/MS方法
样品制备将血浆样品(50 pL未知、对照或空白)与10 乙腈水或者测试化合物的标准溶液和150 内标溶液(100 ng/mL 测试化合物的乙腈溶液)混合。混合物在3000 rpm下离心5分钟，将 125 )iL上清液转移到96孔板上。在氮气流下蒸发溶剂，剩余物用80 liL乙腈/0. 1%蚁酸水溶液(20:80 v/v )重新溶解。
将20 pL体积的各自制备的样品注射至'J Phe誦enex Synergi 4 jum MAX-RP 2. 0 x 75 mm的柱上，并且以0. 4 mL/mirH吏用从0. 1%蚊 酸水溶液(流动相A )到乙腈(流动相B )的洗脱梯度进行洗脱。所述 梯度程序是由90%流动相A的起始程序，接着在注射后0. 2到1. 15min 内达到75 %流动相B的线性梯度以及在75 o/。的流动相B上保持直到 2. Omin所组成。在2. OO到2. IO分钟时，流动相线性变化回到90%的 流动相A，在3. OOmin进行下次注射。通过使用阳离子电喷雾(ESI ) 的质镨进行检测，所述质谱具有多重反应监测器，其能够监测m/z 454.00 (MH+测试化合物)—m/z 408. 00， m/z 466. 24 (MH+测试化合物)—409. 33的跃迁。离子喷雾电压设置在5000。使用被分析物 相对于内标的峰面积比来确定校准曲线。对象的浓度是通过它们的峰 面积按校准曲线的反向推算而确定的。
方法6:在自然高血压大鼠中的无线电发射器植入以及之后通过 遥测4支术进行的血压筛查
通过异氟烷麻醉机使用异氟烷气体将SHR大鼠麻醉，校准该麻醉 机使其在氧气通过机器内室时释放一系列百分比的异氟烷。将动物置 于吸气室并且给予4-5%的异氟烷，以达到手术水平的麻醉。然后在 手术程序中通过鼻锥将它们维持在1-2%的水平上，异氟烷是通过手 术台上的小型异氟烷麻醉装置输送的。
在进行麻醉之后，用可购得的无菌无线电遥测单元(Data Sciences, International, Roseville, MN 55113-1136 )， 使用无 菌程序，将发射器植入到大鼠中。在手术之前，将手术区域剃毛，用 DiaT牌抗菌溶液(含有4%的葡萄糖酸氯己定和4%的异丙醇)进行 刷洗，然后施用碘(10% )喷雾溶液。预先进行2. 5到3. 0cm的剖腹 手术，并且将无线电遥测单元植入到腹部，导管末端插入到腹部主动 脉中。使用Baby Weitlaner牵引器固定软组织。将l cm的腹主动脉 部分解剖，并且短时间横跨钳闭该段，用21号针刺入并且将发射器导 管末端插入到血管中，通过单根4. Q号缝合线将其连接在附近的腰肌 上从而固定。然后将发射器本体插入到腹腔中，同时固定到腹肌壁上， 然后使用4. O号缝合线关闭操作口。使用皮下连续4. 0号可吸收缝合 线缝合皮肤层。在缝合之前皮下(s.c.)给药麻卡因，接着在缝合线 上及其周围分别局部施用碘。在恢复知觉以前，所有的大鼠都接受丁 丙诺啡S)O. 05 mg/kg， s.c.的术后注射。0.300 kg大鼠的一般剂量体 积为0. 050 ffll。在给予丁丙诺啡之前，大鼠必须完全从手术麻醉中恢 复。然后它们每天接受一次相同的剂量，连续2天，除非动物显示其 已经不受术后疼痛的影响。
手术之后，将大鼠放回到它们的笼子中，在带有纸垫的固体底笼中分别饲养。在实验开始前，使其痊愈至少7天时间。已经观察到大 鼠在手术之后的几天内一般会高血压，在手术后大约第7天时回到正 常血压水平。在整个实验时间里使用标准大鼠食物和水无限制的对它 们进行喂养。
使用具有球状末端的不锈钢272英寸18号管喂针，通过管喂法 将测试化合物进行胃内(i.g.)给药。对于单剂的日常剂量，目标体 积为3.33 ml/kg， i.g.。测试化合物的剂量体积大约为1 ml/大鼠。 测试化合物给药的介质是50 mM柠檬酸緩冲液中的甲基纤维素(0.5 % ) + Tween 80 ( 0. 1 % ) ， pH=5. 0。
使用Data Sciences International的数据采集程序(3. 0版) 获得血压数据。血压样品以1.5-3分钟的间隔记录5秒的时间，整个 研究中每天持续24小时。使用Data Science的数据分析软件将该数 据处理成期望时间间隔的平均值。在Microsoft ExceTM电子表格中进 行所有其它数据还原。
本申请中所提到的所有文件都明确地被引入作为参考，如同其全 文在此完全公开一样。当介绍本发明的要素或其优选实施方式(复数) 时，冠词"一种(a)，，、"一种(an)"、"该(the)"和"所述" 意思是指有一个和多个要素。术语"包含，，、"包括"和"具有"是 指包括，意思是除了所列要素外还可以有其它的要素。
12权利要求
1、一种化合物或者该化合物药学上可接受的盐，其中所述化合物具有式I的结构并且其中R2选自芳基和3到10元环状杂环基，其中所述R2芳基和杂环基取代基可以任选地被一个或多个取代基所取代，所述取代基独立地选自卤素、氰基、硝基、氧代基、烷基、烯基、炔基、环烷基、-OR201、-C(O)R201、-OC(O)R201、-C(O)OR201、-NR201R202、-N(R201)C(O)R202、-C(O)NR201R202、-C(O)NR201C(O)R202、-SR201、-S(O)R201和-S(O)2R201；其中所述烷基、烯基、炔基和环烷基取代基可以任选地被一个或多个独立地选自卤素、氧代基、-OR203和-C(O)OR203的取代基所取代；R201、R202和R203独立地选自氢和烷基，其中所述烷基可以任选地被一个或多个独立地选自卤素、羟基、烷氧基、羧基和-C(O)NH2的取代基所取代；R6A和R6B与它们所连接的氮一起形成部分或完全饱和的3到14元环状杂环基，其中所述杂环基可以任选地被一个或多个取代基所取代，所述取代基独立地选自氢、卤素、氧代基、烷基、烯基、炔基、氰基、环烷基、芳基、杂环基、-OR601、-C(O)R601、-OC(O)R601、-C(O)OR601、-NR601R602、-N(R601)C(O)R602、-C(O)NR601R602和-C(O)NR601C(O)R602，其中(a)所述烷基、烯基、炔基和环烷基取代基可以任选地被一个或多个取代基所取代，所述取代基独立地选自卤素、氰基、氧代基、-OR603、-C(O)R603、-C(O)OR603、-OC(O)R603、-NR603R604、-N(R603)C(O)R604、-C(O)NR603R604、-C(O)NR603C(O)R604、-SR603、-S(O)R603、-S(O)2R603、-N(R603)S(O)2R604和-S(O)2NR603R604、C(O)NR603C(O)R604、-SR603、-S(O)R603、-S(O)2R603、-N(R603)S(O)2R604和-S(O)2NR603R604，并且(b)所述芳基和杂环基取代基可以任选地被一个或多个取代基所取代，所述取代基独立地选自卤素、烷基、烯基、炔基、氰基、氧代基、-OR601、-C(O)R601、-C(O)OR601、-OC(O)R601、-NR601R602、-N(R601)C(O)R602、-C(O)NR601R602、-C(O)NR601C(O)R602、-SR601、-S(O)R602、-S(O)2R601、-N(R601)S(O)2R602和-S(O)2NR601R602；R601、R602、R603和R604独立地选自氢、烷基、烯基和炔基，其中(a)所述R601和R602烷基可以任选地被一个或多个取代基取代，所述取代基独立地选自卤素、氰基、羟基、羧基、氧代基、烯基、炔基、卤代烯基、羟基烯基、羧基烯基、卤代炔基、羟基炔基、羧基炔基、烷氧基、卤代烷氧基、羟基烷氧基和羧基烷氧基，并且(b)所述R601和R602烯基和炔基取代基可以任选地被一个或多个取代基所取代，其中所述取代基独立地选自卤素、氰基、羟基、羧基、氧代基、烷氧基、卤代烷氧基、羟基烷氧基和羧基烷氧基；R8是烷基；其中所述R8取代基可以任选地被一个或多个取代基取代，所述取代基独立地选自卤素、氰基、羟基、羧基、烯基、炔基、-OR801、-C(O)R801、-C(O)OR801、-OC(O)R801、-NR801R802、-N(R801)C(O)R802、-C(O)NR801R802和-C(O)NR801C(O)R802，其中所述烯基和炔基取代基可以任选地被一个或多个取代基所取代，所述取代基独立地选自卤素、氰基、羟基、羧基、氧代基和烷氧基；并且R801和R802独立地选自氢、烷基、烯基和炔基，其中(a)当所述烷基是甲基时，所述甲基可以任选地被1、2或3个氟代取代基所取代，(b)当所述烷基包含至少两个碳原子时，所述烷基可以任选地被一个或多个取代基所取代，所述取代基独立地选自卤素、氰基、羟基、羧基、氧代基、炔基、卤代炔基、羟基炔基、羧基炔基、烷氧基、卤代烷氧基、羟基烷氧基和羧基烷氧基，并且(c)所述R801和R802烯基和炔基取代基可以任选地被一个或多个取代基所取代，所述取代基独立地选自卤素、氰基、羟基、羧基、氧代基、烷氧基、卤代烷氧基、羟基烷氧基和羧基烷氧基。
2、权利要求1的化合物，其中R2选自苯基、噻吩基和吡啶基，其中所述R2苯基、噻吩基和吡啶 基可以任选地被一个或多个取代基所取代，所述取代基独立地选自卣 素、氰基、硝基、氧代基、烷基、烯基、-0R2。1、 -C(0)R2。1、 -C(O)OR2。1、 -NR2Q1R2°2和-S(0)2R,其中所述烷基和烯基取代基可以任选地被一个 或多个取代基所取代，所述取代基独立地选自离素、氧代基、-OR2°3 和-C(0)0lT;并且R2。1、『2和112°3独立地选自氩和烷基，其中所述烷基可以任选地被 一个或多个取代基所取代，所述取代基独立地选自卣素、羟基和烷氧基；R6A和R6B与它们所连接的氮一起形成部分或完全饱和的5到7元环 状杂环基，其中所述5到7元环状杂环基可以任选地被一个或多个取 代基所取代，所述取代基独立地选自氢、卣素、氰基、氧代基、烷基、 -OR6。1 、 -C (0) R6。1 、 -C (0) 0R6。1 、 -NR6Q1R6°2 、 -N (R6。1) C (0) R6。2和-C (0) NR601R6。2 ， 其中(a)所述烷基取代基可以任选地被一个或多个取代基所取代，所述 取代基选自卣素、-OR603 、 -C (0) R6。3 、 -C (0) OR6。3， -NR6。3R604和 -C(0)NR6°3R6°4;并且R"1、 R6。2、 r"和R,独立地选自氬和烷基，其中(a)所述lT和ir 烷基可以任选地被一个或多个取代基所取代，所述取代基独立地选自 卤素、氰基、羟基、羧基、氧代基、炔基、卣代炔基、羟基炔基、羧 基炔基、烷氧基、卣代烷氧基、羟基烷氧基和羧基烷氧基；R8是被-0R,取代的烷基；并且IT选自氢和烷基，其中(a)当所述烷基是甲基时，所述曱基可以 任选地被1、 2或3个氟代取代基所取代，(b)当所述烷基包含至少两 个碳原子时，所述烷基可以任选地被一个或多个取代基所取代，所述 取代基独立地选自闺素、羟基、羧基、氧代基和炔基。
3、 权利要求2的化合物或其药学上可接受的盐，其中Rs是被-0IT1 取代的d到C4烷基，其中R^是任选地被1、 2或3个氟取代基所取代 的d到G烷基。
4、 权利要求3的化合物或其药学上可接受的盐，其中R2选自苯基、噻吩基和吡啶基，其中所述R2苯基、噻吩基和吡啶 基可以任选地被一个或多个取代基所取代，所述取代基独立地选自羟 基、卣素、烷基、-OR201、 -C(O)R2。1、 N『R2。2和-S(0)2R,其中所述烷 基可以任选地被一个或多个-0O斤取代，并且ft、 ir和ir独立地选自氩和烷基。
5、 权利要求4的化合物或其药学上可接受的盐，其中所述R2苯基、塞吩基和吡咬基可以任选地被一个或多个取代基所 取代，所述取代基独立地选自羟基、氯、氟、曱基、甲氧基、乙氧基、 幾甲基、-C(0)CH3、 -C(0)CH(CH3)2、 -N(CH3)2和-S(0)2CH2(CH3)。
6、 权利要求3的化合物或其药学上可接受的盐，其中R"和R"与它们所连接的氮一起形成杂环基，所述杂环基选自吡咯 烷基、哌啶基、哌嗪基、吗啉基和二氮杂革基，其中所述吡咯烷基、 哌啶基、哌溱基、吗啉基和二氮杂革基可以任选地被一个或多个取^ 基所取代，所述取代基独立地选自卣素、烷基、-0lT和-C(0)NirR6。2， 其中所述烷基取代基可以任选地被一个或多个取代基所取代，所述取 代基选自-OR6fl3、 -0(0)01(6°3和-冊"311刚；并且R6。1、 R6。2、 R網和R鍋独立地选自氢和烷基。
7、 权利要求3的化合物或其药学上可接受的盐，其中R"和R"与它们所连接的氮一起形成杂环基，所述杂环基选自哌啶 基、哌嗪基和吗啉基，其中所述哌啶基、哌溱基和吗啉基可以任选地被一个或多个取代基所取代，所述取代基独立地选自氯、羟基、甲基、乙基、丙基、羟甲基、羟乙基、羟丙基、-CH2C (CH3) 2NH2 、 -CH (CH3) CH (CH3) NH2 、 -CH2CH (CH3) OH 、 -CH2C (0) 0C (CH3) 3 、 -CH2C(0)0H 和-C (0) NH2。
8、 权利要求3的化合物或其药学上可接受的盐，其中R"和R6B与它们所连接的氮一起形成哌唤基，其中所述哌嗪基可以 任选地被一个或多个取代基所取代，所述取代基独立地选自氯、羟基、 曱基、乙基、丙基、羟曱基、羟乙基、羟丙基、-CH2C (CH3) 2NH2 、 -CH (CH3) CH (CH3) NH2 、 -CH2CH (CH3) OH 、 -CH2C (0) 0C (CH3) 3 、 -CH2C (0) OH 和-C (0) NH2。
9、 权利要求3的化合物或其药学上可接受的盐，其中R2选自苯基和吡啶基，其中所述苯基和吡啶基可以任选地被一个 或多个取代基所取代，所述取代基选自羟基、氯、氟、甲基、曱氧基、 乙氧基、羟甲基、-C(0)CH3、 -C(0)CH(CH3)2、 一N(CH3)2和-S(0)2CH2(CH3)，并且R"和R"与它们所连接的氮一起形成杂环基，所述杂环基选自哌啶 基、哌嗪基和吗啉基，其中所述哌啶基、哌嗪基和吗啉基可以任选地 被一个或多个取代基所取代，所述取代基选自氯、羟基、乙基、羟甲 基、羟乙基、羟丙基、-CH2C (CH3)萬、-CH (CH3) CH (CH3) NH2 、 -CH2CH(CH3)0H、 -CH2C(0)OC(CH3)3、 -CH2C (0) OH和-C (0) NH2。
10、 权利要求9的化合物或其药学上可接受的盐，其中 R2是被甲氧基取代的吡啶基；R"和R"与它们所连接的氮一起形成哌溱基，其任选地被一个或多 个取代基所取代，所述取代基选自氟、羟基、乙基、羟曱基、羟乙基、 羟丙基、-CH2C (CH3) 2NH2 、 -CH (CH3) CH (CH3) NH2 、 -CH2CH (CH3) OH 、 -CH2C(0)OC(CH3)3、 -CH2C(0)0H和-C(0)NH2;并且W是丙氧基乙基。
11、 一种化合物或者该化合物药学上可接受的盐，其中所述化合物具有式1-12的结构并且其中W是吡啶基，其任选地被一个或多个取代基所取代，所述取代基 独立地选自卣素、氰基、硝基、氧代基、烷基、烯基、炔基、环烷基、 -OR2。1、 -C(O)R"1、 -OC(O)R2。1、 -C(O)OR2。1、 -NR2"^2, -N (Rm) C (0) R202 、 -C(O)NR201R2。2、 -C(0)N『C(0)R2。2和-S(0)2R;其中所述烷基、烯基、 炔基和环烷基取代基可以任选地被一个或多个取代基所取代、所述取代基独立地选自卣素、氧代基、-oir和-c(o)oir;IT1、 R^和R^独立地选自氬和烷基，其中所述烷基可以任选地被 一个或多个取代基所取代，所述取代基独立地选自卣素、羟基、烷氧 基、羧基和-C(0)NH2;R"和IT与它们所连接的氮一起形成5到7元部分或完全饱和的环 状杂环基，其中所述杂环基可以任选地被一个或多个取代基所取代， 所述取代基独立地选自氢、S素、氧代基、烷基、烯基、炔基、氰基、 -0R6fll、 -C(O)R6。1、 -OC(0)R6。1、 -C(0)OR6。1、 -NR6。1！16。2、 -N (R6。1) C (0) R602 、 -C(0)NRT、 -C(0)NR则C(0)R6。2、环烷基、芳基和杂环基，其中(a) 所述烷基、烷氧基、烷基氨基、烷基羰基、烯基、炔基和环烷基取代 基可以任选地被一个或多个取代基所取代，所述取代基独立地选自卣 素、氰基、氧代基、-OR6。3、 -C(O)R6。3、 -C(O)OR6。3、 -OC(O)R6。3、 -NR6。3R6。4、 -N(R6°3)C(0)R6°4、 -C(0)NR6°3R6°4、 -C(0)NR6°3C(0)R6°4、 -SR6。3、 -S(O)R603 、 -S (0) 2R603 、 - N (R6。3) S (0) 2R6。4和-S (0) 2NR6。3R604 、 C (0) NR6。3C (0) R6。4、 -SR6。3、 -S(O)R6。3、 -S(O)2R603 、 -N(OS(0)2R604和-S(0)2NRT，并且(b)所述R6芳基和杂环基取代基可以任选地被一个或多个取代基所取代，所述 取代基独立地选自卣素、烷基、烯基、炔基、氰基、氧代基、-0R6Q1、 -C(0)R6。1、 -C(O)OR"1、 -OC(O)R6。1、 -NR6。11(6。2 、 -N (R6。1) C (0) R6。2 、 -C (0) NR隨R6。2 、 -C (0) NITC (0) R6。2 、 -SR6。1 、 -S (0) R6。2 、 -S(O)2R601、 -N0r)S(0)2ir和-S (OhNR^ir2;R6。1、 R6。2、 R謝和FT独立地选自氢、烷基、烯基和炔基，其中(a) 所述R,和R6°2烷基可以任选地被一个或多个取代基所取代，所述取 代基独立地选自卣素、氰基、羟基、羧基、氧代基、炔基、卣代炔基、 羟基炔基、羧基炔基、烷氧基、卣代烷氧基、羟基烷氧基和羧基烷氧 基，并且(b)所述R謝和R固烯基和炔基取代基可以任选地被一个或多 个取代基所取代，所述取代基独立地选自囟素、氰基、羟基、羧基、 氧代基、烷氧基、卣代烷氧基、羟基烷氧基和羧基烷氧基；并且R^选自氢和甲基、乙基和丙基，其中所述甲基、乙基和丙基可 以任选地被1、 2或3个氟取代基所取代。
12、权利要求11的化合物或其药学上可接受的盐，其中112是其中R9、 R1。、 R11、和R"独立地选自氢、氯、氟、羟基、甲基、乙 基、曱氧基、乙氧基、羟曱基、羟乙基、-C(O)CH" -C(0)CH(CH3)2、 -N (CH》2和-S (0) 2CH2 (CH3)。
13、权利要求12的化合物，其中R9、 R"和R"各自是氢，并且R11选自氢、氯、氟、羟基、甲基、乙基、甲氧基、乙氧基、羟甲基、羟 乙基、-C(O)CH" -C(0)CH(CH3)2、 -N(CH3)2和-S(0)2CH2(CH3)或其药学上可接受的盐。
14、 权利要求12的化合物或其药学上可接受的盐，其中R9、 IT 和R"各自是氢，并且R"是甲氧基。
15、 权利要求11的化合物或其药学上可接受的盐，其中 R"和R"与它们所连接的氮一起形成杂环基，所述杂环基选自吡咯垸基、哌啶基、哌嗪基、吗啉基和二氮杂革基，其中所述吡咯烷基、 哌啶基、哌唤基、吗啉基和二氮杂革基可以任选地被一个或多个取代 基所取代，所述取代基独立地选自氯、羟基、甲基、乙基、丙基、幾 甲基、羟乙基、羟丙基、-CH2C (CH3) 2NH2 、 -CH (CH3) CH (CH3) NH2 、 -CH2CH(CH3)OH、 -CH2C(0)OC(CH3)3、 -CH2C (0) OH和-C (0) NH2。
16、权利要求1的化合物及其药学上可接受的盐，其选自7-(6-甲氧基吡啶-3-基)-3-(哌嗪-l-基)-l-(2-丙氧基乙基)吡啶 并[3， 4-b]吡噪-2(lH)-酮;3- [ (1R， 4R) -2， 5-二氮杂双环[2. 2. 1]庚-2-基]-7- (6-曱氧基吡啶 -3-基)-1- (2-丙氧基乙基)吡啶并[3， 4-b〗吡嗪-2 (1H)-酮;7-(6-甲氧基吡啶-3-基)-3-吗啉-4-基-l-(2-丙氧基乙基)吡啶并 [3，4-b]吡溱-2(lH)-酮；3- (3-羟基哌啶-l-基)-7- (6-甲氧基吡啶-3-基)-1- (2-丙氧基乙 基)吡啶并[3， 4-b]吡嗪-2 (1H)-酮;3- [4- (2-羟乙基)哌溱-l-基]-7- (6-甲氧基吡啶-3-基)-1- (2-丙 氧基乙基)吡啶并[3， 4-b]吡溱-2 (1H)-酮；3- [3- (羟甲基)哌啶-l-基]-7- (6-曱氧基吡啶-3-基)-1- (2-丙氧 基乙基)吡啶并[3, 4-b]吡嗪-2 (1H)-酮；{4- [7- (6-曱氧基吡啶-3-基)-2-氧代基-1- (2-丙氧基乙基)-1 ， 2-二氢吡啶并[3， 4-b]吡嗪-3-基]哌嗪-1-基}乙酸叔丁酯；{4- [7- (6-甲氧基吡啶-3-基)-2-氧代基-1- (2-丙氧基乙基)-1， 2-二氢吡啶并[3，4-b]吡嗪-3-基]哌嗪-l-基)乙酸；3- [ (3S) -4- (2-羟乙基)-3-曱基哌嗪-1-基]-7- (6-曱氧基吡啶-3-基)-l- (2-丙氧基乙基)吡啶并[3， 4-b]他嗪-2 (1H) -酮;3- [4- (3-羟丙基)-3， 5-二甲基哌溱-l-基]-7- (6-甲氧基吡啶-3-基)-1- (2-丙氧基乙基)吡啶并[3， 4-b〗他嗪-2 (1H)-酮;3- [4- (3-羟丙基)哌溱-l-基]-7- (6-甲氧基吡啶-3-基)-l- (2-丙 氧基乙基)吡啶并[3， 4-b]吡溱-2 (1H)-酮，3- [4- (2-羟乙基)-1, 4-二氮杂革-l-基]-7- (6-甲氧基吡啶-3-基)-1- (2-丙氧基乙基)吡啶并[3， 4-b]吡溱-2 (1H)-酮；7- (4-氯代苯基)-3- (4- (2-羟乙基)哌嗪-l-基)-1- (2-丙氧基乙基) 吡啶并[3， 4-b]吡，秦-2 (1H) -酮;3- (4- (2-羟乙基)哌嗪-l-基)-7- (4-羟基苯基)-1- (2-丙氧基乙基) 吡啶并[3， 4-b] p比嗪-2 (1H) -酮;7-(4-(二曱基氨基)-2-甲基苯基)-3-(4-(2-羟乙基)哌嗪-l-基)-l- (2-丙氧基乙基)吡啶并[3， 4-b〗p比嗪-2 (1H) -酮;7- (3-氯代苯基)-3- (4- (2-羟乙基)哌嗪-l-基)-1- (2-丙氧基乙基) 吡啶并[3， 4-b]吡嗪-2 (1H)-酮;3- (4- (2-羟乙基)哌嗪-l-基)-7- (4-甲氧基苯基)-1- (2-丙氧基乙 基)吡啶并[3， 4-b]吡嗪-2 (1H) -酮;7- (2， 4-二氟代苯基)-3- (4- (2-羟乙基)哌嗪-l-基)-1- (2-丙氧基 乙基)吡啶并[3, 4-b]吡嗪-2 (1H) -酮；7- (4-(乙基磺酰基)苯基)-3- (4- (2-羟乙基)哌嗪-l-基)-1- (2-丙 氧基乙基)吡啶并[3， 4-b]吡溱-2 (1H)-酮；7- (2-氟-3-甲氧基苯基)-3- (4- (2-羟乙基)哌"秦-l-基)-l- (2-丙 氧基乙基)吡啶并[3， 4-b]吡嗪-2 (1H) -酮；3- (4- (2-羟乙基)哌溱-l-基)-7- (4-异丙氧基苯基)-1- (2-丙氧基 乙基)吡啶并[3， 4-b]吡嗪-2 (1H)-酮，3- (4- (2-羟乙基)哌嗪-l-基)-7-(异喹啉-5-基)-1- (2-丙氧基乙 基)吡啶并[3， 4-b]吡嗪-2 (1H) -酮;3- (4- (2-羟乙基)哌溱-l-基)-7- (4-(羟甲基)苯基)-1- (2-丙氧基乙基)吡啶并[3， 4-b] p比嗪-2 (1H)-酮;7_ (4_乙氧基苯基)-3- (4- (2-羟乙基)哌嗪-l-基)-1- (2-丙氧基乙 基)吡啶并[3， 4-b〗吡嗪-2 (1H) -酮;7- (4-氟-3-甲基笨基)-3- (4- (2-羟乙基)哌溱-l-基)-1- (2-丙氧 基乙基)吡啶并[3, 4-b]吡嗪-2 (1H)-酮;7- (2, 3-二氟代苯基)-3- (4- (2-羟乙基)哌。秦-l-基)-1- (2-丙氧基 乙基)吡啶并[3， 4-b]吡溱-2 (1H)-酮;3- (4- (2-羟乙基)哌嗪-l-基)-1- (2-丙氧基乙基)-7-对甲苯基吡 啶并[3，4-b]吡嗪-2(1H)-酮；7- (5-乙酰基噻吩-2-基)+ (4- (2-羟乙基)哌"秦-l-基)-l- (2-丙 氧基乙基)吡啶并[3, 4-b]吡"秦-2 (1H) -酮；3- (4- (2-羟乙基)哌嗪-l-基)-7- (3-甲氧基苯基)-1- (2-丙氧基乙 基)吡啶并[3， 4-b]吡嗪-2 (1H) -酮；3- (4- (2-鞋乙基)哌溱-l-基)-7- (3-(羟曱基)苯基)-1- (2-丙氧基 乙基)吡啶并[3， 4-b] p比嗪-2 (1H)-酮;3- (4- (2-羟乙基)哌溱-l-基)-1- (2-丙氧基乙基)-7-(吡啶-3-基) 吡啶并[3， 4-b]吡"秦-2 (1H) -酮，7- (3-乙氧基苯基)-3- (4- (2-羟乙基)哌嗪-l-基)-1- (2-丙氧基乙 基)吡啶并[3， 4-b]吡嗪-2 (1H) -酮；7- (3-氟-4-甲氧基苯基)-3- (4- (2-羟乙基)哌嗪-l-基)-1- (2-丙 氧基乙基)吡啶并[3， 4-b]吡嗪-2 (1H)-酮；7- (5-氯-2-氟代苯基)-3- (4- (2-羟乙基)哌嗪-l-基)-1- (2-丙氧 基乙基)吡啶并[3， 4-b]他嗪-2 (1H)-酮;3- (4- (2-羟乙基)哌嗪-l-基)-7- (4-甲氧基-3-甲基苯基)-1- (2-丙氧基乙基)吡啶并[3， 4-b]吡嗪-2 (1H)-酮；3- (4- (2-羟乙基)哌嗪-l-基)-1- (2-丙氧基乙基)-7-间甲苯基吡 啶并[3，4-b]吡嗪-2 (1H)-酮;3- (4- (2-羟乙基)哌嗪-l-基)-7- (2-羟基苯基)-1- (2-丙氧基乙基) 吡啶并[3， 4-b]吡嗪-2 (1H)-酮;7- (2-氟代苯基)-3- (4- (2-羟乙基)哌嗪-l-基)-1- (2-丙氧基乙基) 吡啶并[3， 4-b] p比嗪-2 (1H)-酮;3- (4-乙基哌嗪-l-基)-7- (6-甲氧基吡啶-3-基)-1- (2-丙氧基乙 基)吡啶并[3， 4-b〗吡嗪-2 (1H) -酮；l- (1, 2-二氢-7- (6-曱氧基吡啶-3-基)-2-氧代基-1- (2-丙氧基乙 基)吡啶并[3， 4-b]吡嗪-3-基)哌啶-3-羧酰胺；1- (1， 2-二氢-7- (6-曱氧基吡啶-3-基)-2-氧代基-1- (2-丙氧基乙 基)吡啶并[3， 4-b]吡嗪-3-基)哌啶-4-羧酰胺，3- (3-羟基吡咯烷-l-基)-7- (6-甲氧基吡啶-3-基)-1- (2-丙氧基 乙基)吡啶并[3， 4-b]吡漆-2 (1H)-酮;3- (4- (2-羟基-2-甲基丙基)哌嗪-l-基)-7- (6-甲氧基吡啶-3-基)-1- (2-丙氧基乙基)吡啶并[3， 4-b]吡嗪-2 (1H)-酮;3- (4- ((2S， 3R) -3-羟基丁 -2-基)哌嗪-l-基)-7- (6-甲氧基吡啶 -3-基)-l- (2-丙氧基乙基)吡啶并[3， 4-b〗吡嗪-2 (1H)-酮;3- (4- ((2R， 3R) -3-羟基丁 -2-基)哌嗪-l-基)-7- (6-甲氧基吡啶 -3-基)-l- (2-丙氧基乙基)吡啶并[3， 4-b]吡嗪-2 (1H)-酮;3-(4-((S)-2-羟丙基)哌嗪-1-基)-7-(6-甲氧基吡啶-3-基)-1- (2-丙氧基乙基)吡啶并[3， 4-b〗吡嗪-2 (1H)-酮；3-(4-((R)-2-羟丙基)哌"秦-1-基)-7-(6-甲氧基吡啶-3-基)-1- (2-丙氧基乙基)吡啶并[3， 4-b]吡嗪-2 (1H)-酮;3- (4- (3-羟丙基)-1, 4-二氮杂革-l-基)-7- (6-曱氧基吡啶-3-基)-1- (2-丙氧基乙基)吡啶并[3， 4-b]吡嗪-2 (1H) -酮。
17、 根据权利要求1的化合物，其是3-[4-(2-羟乙基)哌嗪-1-基]-7- (6-甲氧基吡啶-3-基)-1- (2-丙氧基乙基)吡啶并[3， 4-b]吡嗪 -2(lH)-酮或其药学上可接受的盐。
18、 一种药物组合物，其包括权利要求l到17任意一项的化合物 或其药学上可接受的盐；以及药学上可接受的载体。
19、 一种治疗疾病的方法，所述疾病选自心血管疾病、代谢疾病、 中枢神经系统疾病、肺部疾病、性功能障碍、疼痛和肾脏功能障碍， 所述方法包括向有此需要的对象给予治疗有效量的权利要求1到17 任意一项的化合物；或其药学上可接受的盐。
20、 权利要求18的方法，其中所述心血管疾病是高血压。
21、 一种在对象中促进神经复原的方法，所迷方法包括向对象给 予治疗有效量的权利要求1到17任意一项的化合物；或其药学上可接 受的盐。
全文摘要
本发明公开了式(I)化合物以及化合物药学上可接受的盐，其中所述化合物具有式I的结构，其中R²、R^6A、R^6B和R⁸如说明书中所定义。本发明还公开了相应的药物组合物、治疗方法、合成方法以及中间体。
文档编号C07D471/04GK101454320SQ200780019893
公开日2009年6月10日 申请日期2007年4月10日 优先权日2006年4月21日
发明者A·S·贝尔, B·V·米施克, C·菲利普斯, D·G·布朗, D·J·小罗吉尔, D·L·布朗, D·R·欧文, E·J·雅各布森, J·B·穆恩, J·K·沃尔克, J·M·莫利纽克斯, J·N·弗雷斯科斯, M·B·托利弗森, M·J·帕尔默, R·O·休斯, S·E·希斯里, T·M·马达克斯, Y·M·福比安 申请人:辉瑞产品公司