治疗药剂的制作方法

专利名称：治疗药剂的制作方法
技术领域：
本发明涉及某种1,5-二苯基吡唑化合物，其制备方法，其在治疗肥
胖、精神性障碍和神经性疾病方面的应用，其治疗应用的方法，以及包 含所述化合物的药物组合物。
背景技术：
已知某些CBi调节剂(被称作拮抗剂或者反激动剂)可用于治疗肥 胖、精神性障碍和神经性疾病(WO01/70700和EP 656354)。然而，对 于物化性质和/或DMPK性质和/或药效性质的得到改进的CB!调节 剂存在需求。W099/64415和EP 418 845中公开了具有抗炎活性的吡唑 类化合物。US 5,624,941、 WO03/020217和EP 656354中公开了具有CB! 调节活性的1,5-二芳基吡唑-3-甲酰胺衍生物。US 2004/0192667、 EP 0876350和EP 1,571,147中公开了具有4-羧甲基取代基的1,5-二芳基吡 唑-3-曱酰胺衍生物，其具有CB!调节活性。共同未决的申请 WO2005/080343公开了 4-[l-(取代的苯基)-3-[(甲酰胺)-lH-吡唑-5-基] 苯基1-烷基磺酸酯衍生物具有CB!调节活性。
PCT/GB2005/004977公开了式(I)化合物
及其药学上可接受的盐，其中
R1代表a) d_3烷氧基，其任选地被一个或多个下述基团取代i)氟，
ii) NlTRd基团，其中Re和Rd独立地代表H、 C!-6烷基基团或d-6烷氧
基羰基，或iii) 1,3-二氧戊环-2-基；b) RM戈表C4-6烷氧基，其任选地
3被一个或多个下述基团取代i)氟，ii)NReRd基团，其中Re和Rd独立 地代表H、 Cw烷基基团或Cw烷氧基羰基，或iii) 1,3-二氧戊环-2-基； c)式苯基(CH2)pO-基团，其中p是1、 2或3,苯环任选地被1、 2或3个 Z代表的基团取代；d) RSS(0)20或RSS(0)2NH基团，其中115代表任选 被一个或多个氟取代的d—6烷基，或者RS代表苯基或杂芳基，每个基团 都任选地被l、 2或3个Z取代；e)式(R6)3 Si基团，其中116代表相同或 不同的Cw烷基；或者f)式RbO(CO)O基团，其中Rb代表C"烷基，其 任选地被一个或多个氟取代；
RM戈表卣素、d-3烷基或Cw烷氧基；
m是0、 1、 2或3;
R"代表d—3烷基、d.3烷氧基、羟基、硝基、氰基或卤素； n是0、 1、 2或3; R3代表
a) X-Y-NR7R8基团 其中X是CO或so2,
Y不存在或代表任选地一皮d_3烷基取代的NH; 以及R7和R8独立地代表
任选被l、 2或3个W代表的基团取代的C!-6烷基；
任选被1、 2或3个W代表的基团取代的。3-15环烷基；
任选被1、 2或3个W代表的基团取代的(Cw5环烷基)d.3烯基；
-(CH2)r(苯基)s基团，其中r是0、 1、 2、 3或4,当r是0时s是
1,否则s是l或2，任选苯基独立地被l、 2或3个Z代表的基团取代； 包含一个氮原子和任选下述原子之一的饱和5-8元杂环基氧、石危
或额外的氮，其中杂环基团任选地被一个或多个Cw烷基、羟基或千基
取代；
-(CH2)tHet基团，其中t是0、 1、 2、 3或4,烯基链任选地被一个 或多个d.3烷基取代，Het代表任选被l、 2或3个选自Cw烷基、d-5 烷氧基或卣素取代的芳香族杂环，其中烷基和烷氧基独立地任选被一个 或多个氟取代；
或者I^代表H,以及118如上文所定义；
或者f和RS和与它们连接的氮原子共同代表饱和或部分不饱和的 5-8元杂环，其包括一个氮以及任选下述原子之一氧、碌^或额外的氮；其中杂环基团任选地被一个或多个Cw烷基、羟基、氟或千基取代；
或者b)哺唑基、异哺唑基、噻唑基、异噻唑基、"恶二唑基、噻二唑 基、吡咯基、吡唑基、咪唑基、三唑基、四唑基、噻吩基、呋喃基或喁 唑啉基，每一个都任选地被l、 2或3个Z基团取代；
W代表被一个或多个下述基团取代的Cw烷基羟基、NlTRf基团 其中Re和Rf独立地代表H、被一个或多个羟基或者一个或多个d_6 烷氧基取代的d—6烷基，或者Re和Rf与它们所连接的氮共同代表4-7 元饱和杂环，其任选地包含氧或者第二个氮，其中所述环任选地被一个 或多个下述取代羟基、氟或C"烷基；
Z代表Cw烷基、Cw烷氧基、羟基、卤素、三氟甲基、三氟甲硫 基、二氟曱氧基、三氟甲氧基、三氟甲基磺酰基、硝基、氨基、单或二 Cw烷基氨基、Cw烷基磺酰基、Cw烷氧基羰基、羧基、氰基、氨基曱 酰基、单或二Cw烷基氨基曱酰基和乙酰基；和
W代表羟基、氟、Cw烷基、C"烷氧基、氨基、单或二Cw烷 基氨基、d-6烷氧基羰基或杂环胺，其中所述杂环胺选自吗啉基、吡
咯烷基、哌啶基或哌。秦基，其中杂环胺任选地被d.3烷基或羟基取代； 及其在治疗肥胖、精神性障碍和神经性疾病方面的应用。 本申请特别公开了化合物3,3,3-三氟丙烷-1-磺酸4-[2-(2,4-二氯苯
基)-5-(2-羟基环己基氨基曱酰基)-4-羟甲基-2H-吡唑-3-基]苯酯。现发现
该化合物的对映体具有有益的性质。
发明的描述
本发明提供了 (+)-3,3,3-三氟丙烷-1 -磧酸4-[2-(2,4-二氯苯基)-5-(2-羟 基环己基氨基曱酰基)-4-羟甲基-2H-吡唑-3-基]苯酯。
如有可能，所有的互变异构体均被包含在本发明范围内。本发明还 包括包含一个或多个同位素例如14C、 "C或"F的化合物，以及它们作 为同位素标记的化合物在药理学和代谢研究方面的应用。
本发明还包括本发明化合物的前药，其中所述前药是在体内可转化 成本发明化合物的化合物。
药物制剂
通常，本发明化合物通过下述形式给药口服、胃肠外、静脉注射、 肌肉注射、皮下注射或其他注射途径、含服、直肠给药、阴道给药、经皮和/或经鼻途径和/或通过吸入，以包含活性成分或药学上可接受加成 盐的药物制剂形式，以药学上可接受剂型给药。依据待治疗的疾病和患 者以及给药途径，组合物可以以不同剂量给药。
在治疗人时，本发明化合物适当的日剂量为约0.001-10 mg/kg体重， 优选0.01-1 mg/kg体重。
口服剂型特别优选为片剂或胶嚢，其可通过本领域技术人员已知的 方法制得，以提供在0.5mg-500mg范围内的活性化合物的剂量，例如1 mg、 3 mg、 5 mg、 10 mg、 25mg、 50mg、 訓mg和250mg。
根据本发明的另一个方面，还提供了药物制剂，其包括与药学上可 接受的辅料、稀释剂和/或载体混合的本发明化合物或其药学上可接受的 衍生物。
药理性质
本发明化合物可用于治疗肥胖或超重(例如促进体重减轻和保持体 重减轻)、预防体重增长(例如药物诱导的或戒烟继发性的)、调节食欲和 /或过饱、饮食紊乱(例如暴食、厌食症、食欲过盛和强迫症)、嗜欲(对 药物、烟草、酒精、任何开胃的大量营养素或非必需性食物)；治疗精神 性障碍例如精神病和/或情绪障碍、精神分裂症和情感性分裂症、双向精 神障碍、焦虑症、焦虑性抑郁症、抑郁症、狂燥、强迫性障碍、冲动控 制障碍(例如抽动-秽语综合症(Gilles de la Tourette，s syndrome))、注意 力障碍例如ADD/ADHD、应激，和神经性疾病例如痴呆和认知和/或记 忆功能障碍(例如，健忘症、阿尔茨海默病、匹克病痴呆(Pick's dementia)、 老化痴呆、血管性痴呆、轻度认知损伤、老化相关性认知衰退和轻度老 化痴呆)、神经性和/或神经退行性疾病(例如多发性硬化、雷诺氏综合症、 帕金森氏病、亨廷顿氏舞蹈病和阿尔茨海默病)、脱髓鞘相关性疾病、神 经炎症疾病(例如，才各-巴二氏综合症(Guillain-Barr6 syndrome ))。
本发明化合物还可能用于预防或治疗依赖性或上瘾性疾病和行为 (例如酒精和/或药物滥用、病理性赌博、偷窃痺)、药物戒断性疾病(例如， 有或无知觉紊乱的戒酒；戒酒性谵妄；安非他明脱瘾；可卡因脱瘾；尼 古丁戒断；阿片类物质脱瘾；有或无知觉紊乱的镇静剂、安眠药或抗焦 虑药戒断；镇静剂、安眠药或抗焦虑药戒断性谵妄；和由其他物质引起 的戒断症状)、酒精和/或药物诱导的情绪、在戒断期间产生的焦虑症和/ 或睡眠障碍，和酒和/或药瘾复发。
6该化合物还可能用于预防或治疗神经性功能障碍例如张力失常、运 动障碍、静坐不能、颤抖和痉挛，治疗脊髓损伤、神经病、偏头痛、警 觉障碍、睡眠障碍(例如，被扰乱的睡眠结构、睡眠呼吸暂停、阻塞性睡 眠呼吸暂停、睡眠呼吸暂停综合症)、疼痛障碍、颅创伤。
该化合物还可能用于治疗免疫疾病、心血管疾病(例如，动脉粥样硬 化、动脉硬化、心绞痛、心率异常和心律失常、充血性心衰、冠心病、 心脏病、高血压)，预防和治疗左心室肥大、心肌梗塞、短暂性缺血发作、 外周血管疾病、脉管系统全身性炎症、败血性中风、中风、脑溢血、大 脑梗塞、大脑缺血、脑血栓形成、脑栓塞、脑出血、代谢性疾病(例如， 以总去脂体重的百分比表示的表现出减少性代谢活动或静息时能量消 耗降低的症状、糖尿病、血脂异常、脂肪肝、痛风、高胆固醇血症、高 脂血症、高甘油三酯血症、高尿酸血症、葡萄糖耐量受损、空腹血糖受 损、胰岛素抵抗、胰岛素抵抗综合症、代谢综合症、X综合症、肥胖-
换气不足综合症(皮克威克综合症(Pickwickian syndrome) )、 I型糖尿 病、II型糖尿病、低HDL-和/或高LDL-胆固醇水平、低脂联素水平)、 生殖和内分泌紊乱(例如，治疗男性性腺机能减退症、治疗不育或作为避 孕品、月经不调/月经病、多嚢卵巢病、女性和男性的性和生殖功能障碍 (勃起功能障碍)、GH-不足疾病、女性多毛症、正常变异身体矮小)和呼 吸相关性疾病(例如，哮喘和慢性阻塞性肺病)和胃肠系统(例如，胃肠 活动或肠推动功能障碍、腹泻、呕吐、恶心、胆嚢疾病、胆石病、肥胖 -相关性胃-食管返流、溃疡)。
该化合物还可能用作治疗剂，治疗皮肤病、癌症(例如，结肠、直肠、 前列腺、乳房、卯巢、子宫内膜、宫颈、胆嚢、胆管)、颅咽管瘤、巾白-魏二氏综合症(Prader-Willi syndrome)、特纳综合症、弗勒利希氏综合 症(Frohlich，s syndrome )、青光目艮、传染病、泌尿道疾病和炎症疾病(例 如，关节炎畸形、发炎、病毒性脑炎的炎症后遗症、骨关节炎)和矫形外 科疾病。该化合物还可能用作治疗剂，用于治疗(食道)失弛緩症。 本发明的另 一方面提供了用作药物的本发明化合物。 本发明的另 一方面提供了本发明化合物在制备用于治疗或预防下 述疾病的药物中的用途肥胖或超重(例如促进体重减轻和保持体重减 轻)、预防体重增长(例如药物诱导的或戒烟继发性的)、调节食欲和/或过 饱、饮食紊乱(例如暴食、厌食症、食欲过盛和强迫症)、嗜欲(对药物、烟草、酒精、任何开胃的大量营养素或非必需性食物)；治疗精神性障碍 例如精神病和/或情绪障碍、精神分裂症和情感性分裂症、双向精神障碍、 焦虑症、焦虑性抑郁症、抑郁症、狂燥、强迫性障碍、冲动控制障碍(例
如抽动-秽语综合症)、注意力障碍例如ADD/ADHD、应激，和神经性疾 病例如痴呆和认知和/或记忆功能障碍(例如，i^忘症、阿尔茨海默病、 匹克病痴呆(Pick's dementia)、老化痴呆、血管性痴呆、轻度认知损 伤、老化相关性认知衰退和轻度老化痴呆)、神经性和/或神经退行性疾 病(例如多发性硬化、雷诺氏综合症、帕金森氏病、亨廷顿氏舞蹈病和阿 尔茨海默病)、脱髓鞘相关性疾病、神经炎症疾病(例如，4各-巴二氏综合 症)。
病的药物中的用途，所述疾病为依赖性或上瘾性疾病和行为(例如酒姊青和 /或药物滥用、病理性赌博、偷窃癖)、药物戒断性疾病(例如，有或无知 觉紊乱的戒酒；戒酒性儋妄；安非他明脱瘾；可卡因脱瘾；尼古丁戒断； 阿片类物质脱瘾；有或无知觉紊乱的镇静剂、安眠药或抗焦虑药戒断； 镇静剂、安眠药或抗焦虑药戒断性儋妄；和由其他物质引起的戒断症状)、 酒精和/或药物诱导的情绪、在戒断期间产生的焦虑症和/或睡眠障碍， 和酒和/或药瘾复发。
病的药物中的用途，、所述曰疾病为神经性功能障碍例如张力^失常、、运动障 碍、静坐不能、颤抖和痉挛，治疗脊髓损伤、神经病、偏头痛、警觉障 碍、睡眠障碍(例如，被扰乱的睡眠结构、睡眠呼吸暂停、阻塞性睡眠呼 吸暂停、睡眠呼吸暂停综合症)、疼痛障碍、颅创伤。
病的药物中的用途免疫疾病、心血管疾病(例如，动脉粥样硬化、动脉 硬化、心绞痛、心率异常和心律失常、充血性心衰、冠心病、心脏病、 高血压)，预防和治疗左心室肥大、心肌梗塞、短暂性缺血发作、外周血 管疾病、脉管系统全身性炎症、败血性中风、中风、脑溢血、大脑梗塞、 大脑缺血、脑血栓形成、脑栓塞、脑出血、代谢性疾病(例如，以总去脂 体重的百分比表示的表现出减少性代谢活动或静息时能量消耗降低的 症状、糖尿病、血脂异常、脂肪肝、痛风、高胆固醇血症、高脂血症、 高甘油三酯血症、高尿酸血症、葡萄糖耐量受损、空腹血糖受损、胰岛
8素抵抗、胰岛素抵抗综合症、代谢综合症、X综合症、肥胖-换气不足综
合症(皮克威克综合症)、I型糖尿病、II型糖尿病、低HDL-和/或高LDL-胆固醇水平、低脂联素水平)、生殖和内分泌紊乱(例如，治疗男性性腺 机能减退症、治疗不育或作为避孕品、月经不调/月经病、多嚢卵巢病、 女性和男性的性和生殖功能障碍(勃起功能障碍)、GH-不足疾病、女性 多毛症、正常变异身体矮小)和呼吸相关性疾病(例如，嗜喘和慢性阻塞 性肺病)和胃肠系统(例如，胃肠活动或肠推动功能障碍、腹泻、呕吐、 恶心、胆嚢疾病、胆石病、肥胖-相关性胃-食管返流、溃疡)。
病的药物中的用途皮肤病、癌症(例如，结肠、直肠、前列腺、乳房、 卵巢、子宫内膜、宫颈、胆嚢、胆管)、颅咽管瘤、巾自-魏二氏综合症、 特纳综合症、弗勒利希氏综合症、青光眼、传染病、泌尿道疾病和炎症 疾病(例如，关节炎畸形、发炎、病毒性脑炎的炎症后遗症、骨关节炎) 和矫形外科疾病。
本发明的另 一个方面提供了 一种预防或治疗下述疾病的方法，包括 对有此需要的患者给药药理学有效量的本发明化合物肥胖或超重(例如 促进体重减轻和保持体重减轻)、预防体重增长(例如药物诱导的或戒烟 继发性的)、调节食欲和/或过饱、饮食紊乱(例如暴食、厌食症、食欲过 盛和强迫症)、嗜欲(例如药物、烟草、酒精、任何开胃的大量营养素或 非必需性食物)；治疗精神性障碍例如精神病和/或情绪障碍、精神分裂 症和情感性分裂症、双向精神障碍、焦虑症、焦虑性抑郁症、抑郁症、 狂燥、强迫性障碍、冲动控制障碍(例如抽动-秽语综合症)、注意力障碍 例如ADD/ADHD、应激，和神经性疾病例如痴呆和认知和/或记忆功能 障碍(例如，健忘症、阿尔茨海默病、匹克病痴呆(Pick's dementia)、 老化痴呆、血管性痴呆、轻度认知损伤、老化相关性认知衰退和轻度老 化痴呆)、神经性和/或神经退行性疾病(例如多发性硬化、雷诺氏综合症、 帕金森氏病、亨廷顿氏舞蹈病和阿尔茨海默病)、脱髓鞘相关性疾病、神 经炎症疾病(例如， 一各-巴二氏综合症)。
本发明的另 一个方面提供了 一种预防或治疗下述疾病的方法，包括 对有此需要的患者给药药理学有效量的本发明化合物依赖性或上瘾性 疾病和行为(例如酒精和/或药物滥用、病理性赌博、偷窃癖)、药物戒断 性疾病(例如，有或无知觉紊乱的戒酒；戒酒性谵妄；安非他明脱瘾；可卡因脱瘾；尼古丁戒断；阿片类物质脱瘾；有或无知觉紊乱的镇静剂、 安眠药或抗焦虑药戒断；镇静剂、安眠药或抗焦虑药戒断性儋妄；和由 其他物质引起的戒断症状)、酒精和/或药物诱导的情绪、在戒断期间产 生的焦虑症和/或睡眠障碍，和酒和/或药瘾复发。
本发明的另 一 个方面提供了 一种预防或治疗下述疾病的方法，包括 对有此需要的患者给药药理学有效量的本发明化合物神经性功能障碍 例如张力失常、运动障碍、静坐不能、颤抖和痉挛，治疗脊髓损伤、神 经病、偏头痛、警觉障碍、睡眠障碍(例如，被扰乱的睡眠结构、睡眠呼 吸暂停、阻塞性睡眠呼吸暂停、睡眠呼吸暂停综合症)、疼痛障碍、颅创 伤。
本发明的另 一个方面提供了 一种预防或治疗下述疾病的方法，包括 对有此需要的患者给药药理学有效量的本发明化合物免疫疾病、心血 管疾病(例如，动脉粥样硬化、动脉硬化、心绞痛、心率异常和心律失常、 充血性心竭、冠心病、心脏病、高血压)，预防和治疗左心室肥大、心肌 梗塞、短暂性缺血发作、外周血管疾病、脉管系统全身性炎症、败血性 中风、中风、脑溢血、大脑梗塞、大脑缺血、脑血栓形成、脑栓塞、脑 出血、代谢性疾病(例如，以总去脂体重百分比表示的表现出减少性代谢 活动或静息时能量消耗降低的症状、糖尿病、血脂异常、脂肪肝、痛风、 高胆固醇血症、高脂血症、高甘油三酯血症、高尿酸血症、葡萄糖耐量 受损、空腹血糖受损、胰岛素抵抗、胰岛素抵抗综合症、代谢综合症、 X综合症、肥胖-换气不足综合症(皮克威克综合症)、I型糖尿病、II型 糖尿病、低HDL-和/或高LDL-胆固醇水平、低脂联素水平)、生殖和内 分泌紊乱(例如，治疗男性性腺机能减退症、治疗不育或作为避孕品、月 经不调/月经病、多囊印巢病、女性和男性的性和生殖功能障碍(勃起功 能障碍)、GH-不足疾病、女性多毛症、正常变异身体矮小)和呼吸相关 性疾病(例如，哞喘和慢性阻塞性肺病)和胃肠系统(例如，胃肠活动或 肠推动功能障碍、腹泻、呕吐、恶心、胆嚢疾病、胆石病、肥胖-相关性 胃-食管返流、溃疡)。
本发明的另 一 个方面提供了 一种预防或治疗下述疾病的方法，包括 对有此需要的患者给药药理学有效量的本发明化合物皮肤病、癌症(例 如，结肠、直肠、前列腺、乳房、卵巢、子宫内膜、宫颈、胆嚢、胆管)、 颅咽管瘤、巾自-魏二氏综合症、特纳综合症、弗勒利希氏综合症、青光眼、传染病、泌尿道疾病和炎症疾病(例如，关节炎畸形、发炎、病毒性脑炎 的炎症后遗症、骨关节炎)和矫形外科疾病。
本发明化合物特别适于治疗肥胖或超重(例如促进体重减轻和保持体 重减轻)、预防或逆转体重增长(例如反弹、药物诱导的或戒烟继发性的)、 调节食欲和/或过饱、饮食紊乱(例如暴食、厌食症、食欲过盛和强迫症)、 嗜欲(对药物、烟草、酒精、任何开胃的大量营养素或非必需性食物)。
本发明化合物用于治疗肥胖、精神性障碍例如精神病、精神分裂症、 双向精神障碍、焦虑症、焦虑性抑郁症、抑郁症、认知障碍、记忆障碍、
强迫性障碍、厌食症、食欲过盛、注意力障碍例如ADHD、癫痫症及相 关症状，和神经性疾病例如痴呆、神经性疾病(例如，多发性硬化)、雷 诺氏综合症、帕金森氏病、亨廷顿氏舞蹈病和阿尔茨海默病。
该化合物还可能用于治疗免疫疾病、心血管疾病、生殖和内分泌紊 乱、败血性休克和呼吸相关性疾病和胃肠系统(例如，腹渴)。
该化合物还可能用作药剂，用于治疗长期滥用、成瘾和/或复发，例 如，治疗药物(尼古丁、乙醇、可卡因、阿片类等)依赖和/或治疗药物(尼 古丁、乙醇、可卡因、阿片类等)戒断症状。该化合物还可用于消除通常 伴随戒烟的体重增长。
疾病的药物中的应用肥胖、精神性障碍例如精神病、精神分裂症、双 向精神障碍、焦虑症、焦虑性抑郁症、抑郁症、〖人知障碍、记忆障碍、 强迫性障碍、厌食症、食欲过盛、注意力障碍例如ADHD、癫痫症及相 关症状，神经性疾病例如痴呆、神经性疾病(例如，多发性硬化)、帕金 森氏病、亨廷顿氏舞蹈病和阿尔茨海默病、免疫疾病、心血管疾病、生 殖和内分泌紊乱、败血性休克、与呼吸和胃肠系统相关的疾病(例如，腹 泻)、以及长期滥用、成瘾和/或复发，例如，治疗药物(尼古丁、乙醇、 可卡因、阿片类等)依赖和/或治疗药物(尼古丁、乙醇、可卡因、阿片类 等)戒断症状。
本发明的另一方面提供了治疗下述疾病的方法肥胖、精神性障碍 例如精神病，例如精神分裂症和双向精神障碍、焦虑症、焦虑性抑郁症、 抑郁症、认知障碍、记忆障碍、强迫性障碍、厌食症、食欲过盛、注意 力障碍例如ADHD、癲痫症及相关症状，神经性疾病例如痴呆、神经性 疾病(例如，多发性硬化)、帕金森氏病、亨廷顿氏舞蹈病和阿尔茨海默病、免疫疾病、心血管疾病、生殖和内分泌紊乱、败血性1木克、与呼吸 和胃肠系统相关的疾病(例如，腹泻)，和长期滥用、成瘾和/或复发，例 如，治疗药物(尼古丁、乙醇、可卡因、阿片类等)依赖和/或治疗药物(尼 古丁、乙醇、可卡因、阿片类等)戒断症状，包括对有此需要的患者给药 药理学有效量的本发明化合物。
本发明化合物特别适于治疗肥胖，例如通过降低食欲和体重、保持 体重减轻和预防反弹。
本发明化合物还可用于预防或逆转药物诱导的体重增长，例如由抗 精神病药物(安定药)治疗引起的体重增长。本发明化合物还可用于预防 或逆转与戒烟相关的体重增长。
本发明化合物适用于治疗在少年或青年患者人群中的上述症状。
本发明化合物还适用于调节骨量和骨损失，因此可用于治疗骨质疏 松症和其他骨科疾病。
本发明化合物还可用于治疗肝病，例如肝纤维化、酒精性肝硬化、 慢性病毒性肝炎、非酒精性脂肪性肝炎或肝癌。
联合治疗
本发明化合物可以和其他治疗剂联合，所述其他治疗剂为可用于治 疗肥胖例如其他抗肥胖药物，其可实现能量消耗、糖酵解、糖质新生、 糖原分解、脂解作用、脂肪生成、脂肪吸收、脂肪储存、脂肪排泄、饥
饿和/或过饱和/或嗜欲机制、食欲/刺激、食物摄入或G-I能动性。
本发明化合物还可以和其他治疗剂联合，所述治疗剂可用于治疗与 肥胖相关的疾病，例如高血压、高血脂症、血脂异常、糖尿病、睡眠呼 吸暂停、哮喘、心脏病、动脉粥样硬化、大血管和微血管疾病、肝脏脂 肪变态、癌症、关节疾病和胆嚢病症。例如，本发明化合物可以和其他 治疗剂联合应用，所述其他治疗剂为降低血压或降低LDL:HDL比例的 药剂或者是能够造成LDL-胆固醇循环水平降低的药剂。在糖尿病患者 中，本发明化合物还可以和用于治疗微血管疾病的药物耳关合。
本发明化合物还可以伴随其他治疗剂应用，用于治疗肥胖及其相关 的并发症代谢综合症和II型糖尿病，这些治疗剂包括缩二胍药物、胰岛 素(合成的胰岛素类似物)和口服抗高血糖药(这些药物被分为膳食葡萄 糖调节剂和a-葡萄糖苷酶抑制剂)。
在本发明的另一个方面，本发明化合物可以和PPAR调节剂联合给
12药。PPAR调节剂包括但不限于PPARa和/或y激动剂，或其药学上可接 受的盐、溶剂化物、其盐或前药的溶剂化物。适当的PPARa和/或y激 动剂，其药学上可接受的盐、溶剂化物、其盐或前药的溶剂化物在本领 域都是已知的。
另外，本发明化合物可以和磺酰脲共同使用。本发明还包括与胆固 醇降低药剂联合的本发明化合物。在本申请中，胆固醇降低药剂指的是 包括但不限于HMG-CoA还原酶(3-羟基-3-曱基戊二酰辅酶A还原酶)的 抑制剂。适当的HMG-CoA还原酶抑制剂是statin 。
在本申请中，术语"胆固醇降低药剂"还包括HMG-CoA还原酶抑制 剂的化学修饰，例如酯、前药和代谢产物，无论是否具有活性。
本发明还包括与回肠胆汁酸转运系统抑制剂(IBAT抑制剂)联合的 本发明化合物。本发明还包括与胆汁酸结合树脂联合的本发明化合物。
本发明还包括与胆汁酸掩蔽剂联合的本发明化合物，例如考来替泊 (colestipol)或考来歸胺(cholestyamine )或考来殷(cholestagel)。
根据本发明的还另一个方面，提供了一种联合治疗，其包括对温血 动物例如有此治疗需要的人类给药有效量的本发明化合物和任选地连 同药学上可接受的稀释剂或载体，以及同时、相继或分别使用一种或多 种选自下述物质的药剂
CETP (胆固醇酯转移蛋白)抑制剂；
胆固醇吸收拮抗剂；
MTP (微粒体转移蛋白)抑制剂；
烟酸衍生物，包括緩释和组合产品；
植物甾醇化合物；
普罗布考； 抗凝血剂； co-3脂肪酸；
其他的抗-肥胖化合物例如西布曲明、芬特明、奥利司他、安非他酮、 麻黄碱、曱状腺素；
抗高血压化合物例如血管紧张素转化酶(ACE)抑制剂、血管紧张素 II受体拮抗剂、肾上腺素阻断剂、(X肾上腺素阻断剂、卩肾上腺素阻断 剂、混合型a/卩肾上腺素阻断剂、肾上腺素兴奋剂、钙通道阻断剂、AT-1 阻断剂、促尿盐排泄药、利尿药或血管扩张剂；
13黑色素聚集激素(MCH)调节剂； NPY受体调节剂； 食欲肽(orexin)受体调节剂； 磷酸肌醇依赖性蛋白激酶(PDK)调节剂；或
细胞核受体调节剂例如LXR, FXR, RXR, GR, ERRot、 (3, PPARa、 (3、 y,和RORa;
单胺转运调节剂，例如选择性血清素再摄取抑制剂(SSRI)、去曱肾 上腺素再摄取抑制剂(NARI)、去甲肾上腺素-血清素再摄取抑制剂 (SNRI)、单胺氧化酶抑制剂(MAOI)、三环抗抑郁药物(TCA)、去甲肾上 腺素能和特异性血清素能抗抑郁药(NaSSA);
抗津青神病药物，例如奥氮平和氯氮平；
血清素受体调节剂；
瘦素/瘦素受体调节剂；
脑肠肽(ghrelm)受体调节剂；
DPP-IV抑制剂；
或其药学上可接受的盐、溶剂化物、其盐或前药的溶剂化物，任选 地连同给药药学上可接受的稀释剂或载体。
根据本发明的另一个方面，提供了一种联合治疗，包括给药有效量 的本发明化合物以及任选地连同药学上可接受的稀释剂或载体，同时、 相继或分别给药超低能量膳食(VLCD)或低能量膳食(LCD)。
因此，本发明的另 一 个方面提供了 一种治疗有此需要的温血动物例 如人类的肥胖及其相关并发症的方法，其包括对所述动物给药有效量的 本发明化合物，以及同时、相继或分别给药有效量的该联合治疗部分所 描述的其他类别化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物、其盐或前药 的溶剂化物。
因此，本发明的另 一个方面提供了 一种治疗治疗有此需要的温血动 物例如人类的高血脂症的方法，其包括对所述动物给药有效量的本发明 化合物，以及同时、相继或分别给药有效量的该联合治疗部分所描述的 其他类别化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物、其盐或前药的溶剂 化物。
根据本发明的另一个方面，提供了一种药物组合物，其包括本发明 化合物和该联合治疗部分所描述的其他类别化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物、其盐或前药的溶剂化物，以及药学上可接受的稀释剂 或载体。
根据本发明的另一个方面，提供了一种试剂盒，其包括本发明化合 物和该联合治疗部分所描述的其他类别化合物或其药学上可接受的盐、 溶剂化物、其盐或前药的溶剂化物。
根据本发明的另一个方面，提供了一种试剂盒，包括
a) 作为第一种单位剂量形式的本发明化合物；
b) 作为第二种单位剂量形式的该联合治疗部分所描述的其他类别 化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物、其盐或前药的溶剂化物；和
c) 用于包括所述第一种和第二种剂量形式的容器装置。 根据本发明的另一个方面，提供了一种试剂盒，包括
a) 作为第 一种单位剂量形式的本发明化合物，连同药学上可接受的 稀释剂或载体；
b) 作为第二种单位剂量形式的该联合治疗部分所描述的其他类别 化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物、其盐或前药的溶剂化物；和
c) 用于包括所述第一种和第二种剂量形式的容器装置。
根据本发明的另 一个方面，提供了本发明化合物和该联合治疗部分 所描述的其他类别化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物、其盐或前 药的溶剂化物在制备用于治疗温血动物例如人类的肥胖及其相关并发 症的药物中的应用。
根据本发明的另 一个方面，提供了本发明化合物和该联合治疗部分 所描述的其他类别化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物、其盐或前 药的溶剂化物在制备用于治疗温血动物例如人类的高血脂症的药物中 的应用。
根据本发明的另一个方面，提供了一种联合治疗，包括对有此治疗 需要的温血动物例如人类给药有效量的本发明化合物，任选地连同药学 上可接受的稀释剂或载体，并且同时、相继或分别给药治疗有效量的该 联合治疗部分所描述的其他类别化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化 物、其盐或前药的溶剂化物，任选地连同药学上可接受的稀释剂或载体。
此外，本发明化合物还可以和用于治疗与肥胖相关(例如n型糖尿 病、代谢综合症、血脂异常、葡萄糖耐量受损、高血压、冠心病、非酒 精性脂肪性肝炎、骨关节炎和某些癌症)、与精神性障碍和神经性病症相关的疾病或症状的治疗药剂耳关合。
应当理解的是，对于肥胖和超重有医学上可接受的定义。通过，例 如测量体重指数(BMI)可以鉴定受试者，所述体重指数是以体重(公斤) 除以身高(米)的平方，然后将结果与规定相比较。
因为本发明化合物可用于促成戒烟、预防因戒烟导致的体重增长、 治疗尼古丁戒断和预防尼古丁依赖，因此其还可以和其它已知的具有一 种或多种上述作用的化合物联合，例如尼古丁、尼古丁激动剂或部分激 动剂、单胺氧化酶抑制剂或抗抑郁剂例如安非他酮、多虑平、去曱替林
或抗焦虑药例如丁螺环酮或可乐定(Clonidine)。
药理活性
本发明化合物针对CB1基因的受体产物具有活性。可通过Devane 等人，Molecular Pharmacology, 1988, 34，605或WO01/70700、 EP 656354 所描述的方法证明本发明化合物对中枢类大麻受体的亲和性。作为替 4戈，也可以通过下述方法进行试-验。
将10吗从被稳定转染CB1基因的细胞制备的膜悬浮在200inl 100mM NaCl、 5mMMgCl2、 lmMEDTA、 50mM HEPES (pH 7.4)、 lmMDTT、 0.1% BSA和100pM GDP中。向其中加入EC80浓度的激动剂(CP55940)、 所需浓度的试验化合物和0.1pCi [35S]-GTPyS。在30。c下进行反应45分 钟。然后，使用细胞采集器将样品转移到GF/B滤纸上，并使用洗涤緩冲 液(50mM Tris (pH 7.4)、 5mMMgCl2、 50mMNaCl)清洗。然后以闪烁计 (scintilant)覆盖滤纸，并计数滤纸上[35S]-GTP丫S的量。
在不存在任何配体(最低活性)或者在存在EC80浓度的CP55940 (最 大活性)的条件下测量活性。这些活性分别被标记为0%和100%活性。以 不同浓度的新配体，以最大活性的百分比计算活性，并进行制图。使用 等式y二A+((B-A)/l+((C/x) tTD))计算数据，并将ICSO值定义为在所使用的 条件下能够达到GTP丫S结合最大抑制 一半的浓度。
本发明化合物对CB1受体是有活性的(IC50〈1微摩尔)。例如，实施 例1的IC50为1.0nM。
本发明化合物被认为是选if性CBl拮抗剂或反激动剂。效力、选择 性特征和副作用倾向均会将限制迄今为止已知具有所谓CB 1拮抗剂/反 激动剂性质的化合物的临床应用。在这方面，本发明化合物在胃肠道和 /或心血管功能模型中的临床前期鉴定表明其相对于代表性的对照CB1
16拮抗剂/反激动剂具有显著的有益效果。
相对于代表性的参照CB1拮抗剂/反激动剂，本发明化合物在物理 性质、效力、选择性特征、生物利用率、血浆内半衰期、血脑渗透性、 血浆蛋白结合(例如药物的高游离部分)或溶解度方面具有额外的优点。
通过降低由于自助饮食诱导的肥胖小鼠的体重，证明了本发明化合
物在治疗肥胖及其相关症状方面的效用。雌性C57B1/6J鼠;故无节制地提 供高卡路里的"自助"饮食(软巧克力/可可类馅饼、巧克力、脂肪乳酪和
奶油杏仁糖)，并且进行标准实验室喂养8-10周。然后每天全身性(iv、 ip、 sc或po)给药一次试验化合物，持续最少5天，每天监控鼠的体重。同时 通过DEXA成像方法在研究的开始和结束评估肥胖。还提取血样分析肥 胖相关性血浆标记的变化。
实施例 缩写
AcOH 醋酸
AIBN 2,2'-偶氮二异丁腈
BOP 苯并三唑-l-基氧三(二曱基氨基)辨六氟磷酸盐
DCM 二氯曱烷
DMF 二甲基曱酰胺
DEA 二乙胺
DEAD 偶氮二曱酸二乙酯
DIEA N,N-二异丙基乙胺
DMAP 4-二曱基氨基吡啶
DMF N，N-二甲基甲酰胺
EtOAc 乙酸乙酯
LiHMDS 六甲基二硅氮烷锂
MeOH 甲醇
rt或RT 室温
TEA 三乙胺
THF 四氬p夫喃
TLC 薄层层析
t 三重峰
17单峰
br 宽峰
bS 单宽峰
dm 多重峰的双重峰
bt 三重宽峰
dd 双重峰的双重峰
常规实验操作
在Micromass ZQ单四极或Micromass LCZ单四极质i普仪上记录质 谱，上述二质谱仪均配备有空气作用辅助的电喷雾接口(LC-MS)。在 Vanan Mercury 300或Varian Inova 500进行111 NMR测量，才喿作时工H频率 分别为300和500 MHz。化学位移使用CDCl3以ppm作为内部标准。除非 另有说明，使用CDCl3作为NMR的溶剂。使用质量触发的馏分收集器， 在半制备HPLC(高效液相色谱仪)上进行纯化，其中在馏分收集器上配有 19 x 100 mm C8柱的Shimadzu QP 8000单四极质谱仪。如无其他说明， 所使用的流动相是乙腈和緩冲液(O.l M醋酸铵乙腈95:5)。
为了分离同分异构体，使用Kromasil CN E9344 (250 x 20 mm i.d.) 柱。4吏用庚烷乙酸乙酯:DEA 95:5:0.1 (1 ml/分钟)作为流动相。 <吏用 UV-detector (330 nm)收集馏分。
实施例1
实施例1: (+)3,3,3-三氟-丙烷-l-磺酸4-[2-(2,4-二氯-苯基)-5-(2-轻基 -环己基氨基曱酰基)-4-羟甲基-2H-吡唑-3-基]-苯酯
步骤A l-(2,4-二氯苯基)-5-(4-甲氧基苯基)-l-甲基-lH-吡唑-3-羧酸
乙酯
在-78。C,向磁力搅拌的双(三甲基甲硅烷基)酰胺锂(200 ml, 1 M在 己烷中的溶液，0.2 mol)在乙醚(600ml)中的溶液中，加入4-曱氧基苯丙 酮(32.84 g, 0.20 mol)在乙醚(200 ml)中的溶液。在此温度下，再搅拌 45分钟，加入草酸二乙酯(34.5g， 0.235 mol)，室温下搅拌反应混合物过 夜。通过过滤收集沉淀物，使用乙醚洗涤并干燥，得到淡黄色固体的
18
峰峰峰峰
二3二 二3一 二TTU一 \1￡
欢四t夕夕
d
-1
q q m30.81 g (57%)锂盐。向磁力搅拌的该锂盐(30.81, 0.11 mol)在450 ml乙 醇中的溶液中加入2,4-二氯苯基肼盐酸盐(46.9 g， 0.22 mol)，室温下搅拌 所得到的混合物过夜。过滤出沉淀物，干燥，溶于乙酸中，回流煮沸过 夜。加入冰水，使用EtOAc萃取(x3)。将所合并的有机提取物水洗，干 燥(Na2S04),过滤，浓缩。急骤层析(庚烷EtOAc梯度)得到19.4 g (24%) 目标化合物。
步骤B l-(2,4-二氯-苯基)-5-(4-羟苯基)-4-甲基-lH-吡唑-3-羧酸
向l-(2,4-二氯-苯基)-5-(4-甲氧基苯基)-4-甲基-lH-吡唑-3-羧酸 (3.34 g, 8.85 mmol)在醋酸中的溶液中逐滴加入480/。 HBr (aq) (8.5 ml), 反应混合物回流过^复。冷却至室温后，将反应混合物倒在冰水上，〗吏用 EtOAc萃取(x3)。将所合并的有机提取物使用水、NaHC03(aq)和盐水洗 涤。干燥(Na2S04)，过滤，浓缩得到无色固体的3.00g(93。/o)目标化合物。
步骤C l-(2,4-二氯苯基)-5-(4-羟苯基)-4-曱基-lH-吡唑-3-羧酸甲酯
将l-(2,4-二氯苯基)-5-(4-羟苯基)-4-曱基-lH-吡唑-3-羧酸(0.36 g, 1.00mmol)在1.25MHC"曱醇(10ml)中的溶液回流1.5小时。冷却至室 温后，加入水，使用EtOAc萃取产物(x3)。将所合并的有机提取物水洗， 干燥(Na2S04),过滤，浓缩。急骤层析(庚烷EtOAc 70 : 30~50 : 50)得 到无色固体的0.32 g (85%)目标化合物。
步骤d 5-[4-(叔-丁基二甲基-硅烷基氧基)苯基]-1-(2，4-二氯-苯基)-4-曱基-lH-吡唑-3-羧酸甲酯
向l-(2,4-二氯苯基)-5-(4-鞋苯基)-4-曱基-lH-吡唑-3-羧酸甲酯(2.69 g, 7.13 mmol)在DMF(50 ml)中的溶液中加入咪唑(0.98 g, 14.3 mmol),然 后加入叔-丁基二氯二甲基硅烷(2.15 g， 14.3 mmol)。反应混合物在室温下 搅拌过夜，用水稀释，用乙醚萃取(x2)。将所合并的有机提取物水洗， 干燥(Na2S04)，过滤，浓缩。急骤层析(庚烷EtOAc梯度)的纯化得到 无色固体的2.50 g (71%)目标化合物。
步骤E 4-溴曱基-5-[4-(叔-丁基-二曱基-硅烷基氧基)-苯基]-1-(2,4-二氯-苯基)-lH-吡唑-3-羧酸曱酯
向5-[4-(叔-丁基-二曱基硅烷基氧基)-苯基H-(2,4-二氯-苯基)-4-甲 基-lH-吡唑-3-羧酸曱酯(3.70 g, 7.53 mmol)的在1,2-二氯乙烷(120 ml)中 的溶液中加入N-溴琥珀酰亚胺(1.51 g, 8.48 mmol)和催化量的AIBN。回 流加热反应混合物1小时，冷却至室温，加入水，使用DCM萃取产物(x2)。将所合并的有机提取物干燥(Na2S04)，过滤，浓缩。层析(庚烷 EtOAc梯度)得到4.15 g (96%)目标化合物，无色固体。
步骤F l-(2,4-二氯苯基)-4-羟曱基-5-(4-羟苯基)-lH-吡唑-3-羧酸曱酯
向4-溴甲基-5-[4-(叔-丁基二曱基硅烷基氧基)苯基]-l-(2,4-二氯苯 基)-lH-吡唑-3-羧酸曱酯(4.15 g, 7.27 mmol)在丙酮水(40:40 ml)的悬 浮液中加入硝酸银(4.32 g, 25.4 mmol), 60。C搅拌反应混合物过夜，冷却 至室温，过滤，在加入水后使用DCM萃取(x2)。将所合并的有机提取 物盐水洗涤，干燥(Na2S04)，过滤，浓缩，急骤层析(庚烷EtOAc 50 : 50) 后得到无色固体的2.47 g (87%)目标化合物。
步骤G 1-(2,4-二氯苯基)-4-羟曱基-5-[4-(3,3,3-三氟丙烷-1-磺酰氧基) 苯基]-lH-吡唑-3-羧酸曱酯
在0。C，向l-(2,4-二氯苯基)-4-羟曱基-5-(4-羟苯基)-lH-吡唑-3-羧酸 曱酉旨(980 mg, 2.50 mmol)在二氯甲烷(10 ml)中的溶液中加入三乙胺 (0.42 ml, 3.00 mmol)，然后加入3,3,3-三氟丙烷石黄酰氯化物(589 mg, 3.00 mmol)在二氯曱烷(10ml)中的溶液。在0。C,搅拌反应混合物2小时， 倒到水中，使用二氯曱烷萃取(x3),将所合并的有机提取物干燥 (Na2S04),过滤，浓缩。急骤层析(庚烷EtOAc 70 : 30 - 50 : 50)得到无 色固体的0.77g(56。/o)产物。
步骤H l-(2,4-二氯苯基)-4-羟曱基-5-[4-(3,3,3-三氟-丙烷-l-磺酰氧基) 苯基]-lH-吡唑-3-羧酸
在0°C,向l-(2,4-二氯苯基)-4-羟曱基-5-[4-(3,3，3-三氟丙烷-l-磺酰氧 基)苯基]-lH-吡唑-3-羧酸曱酉旨(0.77 g, 1.39 mmol)在MeOH : THF (10 ml : 10ml)中的溶液中加入氲氧化锂(0.23 g, 5.60mmol)的水溶液(10ml)。在 此温度下，搅拌反应混合物1.5小时，使用1MHCl酸化至pH3，使用 EtOAc萃取产物(x3)。合并有机提取物，水洗，干燥(Na2S04),过滤， 浓缩。急骤层析(庚烷EtOAc 50:50)得到无色固体的0.70g(93M)目标 化合物。
步骤I 3,3,3-三氟丙烷-1-磺酸4-[2-(2,4-二氯苯基)-5-(2-羟基-环己 基氨基曱酰基)-4-羟曱基-2H-吡唑-3-基]苯酯
向l-(2，4-二氯苯基)-4-羟曱基-5-[4-(3,3,3-三氟丙烷-l-磺酰氧基)苯 基〗-lH-吡唑-3-羧酸(0.70 g, 1.30 mmol)在二氯曱烷(90 ml)中的悬浮液 中加入顺式-2-氨基环己醇盐酸盐(200 mg, 1.32 mmol),然后加入三乙胺
20(0.37 ml, 2.63 mmol)和BOP(708 mg, 1.60 mmol)。在室温下，搅拌反应混 合物过夜，倒入水水中，使用EtOAc (x3)萃取。将所合并的有机提取物 干燥(Na2S04),过滤，浓缩。急骤层析(庚烷EtOAc 50 : 50 EtOAc)和 CH2C12 : MeOH 99 : 1~95 : 5)得到无色固体的200 mg (24%)目标化合物。 HPLC: 89%. MS: 658 (M+Na).
步骤J (+)3,3,3-三氟-丙烷-l-磺酸4-[2-(2,4-二氯-苯基)-5-(2-羟基-环 己基氨基曱酰基)-4-羟甲基-2H-吡唑-3-基]-苯酯
7士Z丄/ 、2 2 3 rr翁工'l"会1 Z姿ffi6 /1门r， /1 一 .S —_货Jt 、_《乂，_^5 Jt TJ:
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基氨基曱酰基)-4-羟曱基-2H-吡唑-3-基]-苯酯(SN1060986502) (1.10 g, 1.73 mmol)进行手性层析(Chiralpak AD,庚烷/乙醇70/30),得到固体的 (+)3，3,3-三氟-丙烷-l-磺酸4-[2-(2,4-二氯-苯基)-5-(2-羟基-环己基氨基甲 酰基)_4-羟曱基-2H-吡唑-3-基]-苯酯(548 mg, 49.8%, 99.6 % ee)。 ["￡。=+11.8 (c 1.0，氯仿)
^-丽R (400 MHz, CDC13) 7.39-7.32 (2H, m), 7.28-7.12 (6H, m), 5.16 (1H, t), 4.54 (2H, d)， 4.11-3.97 (2H, m), 3.45-3.38 (2H, m), 2.78-2.65 (2H, m), 1.88-1.83 (1H, m)， 1.78-1.31 (8H, m)。
HRMS计算值为 [C26H26C12F3N306S+H]+: 636.095 。实测值 636.097。
2权利要求
1. (+)-3，3，3-三氟丙烷-1-磺酸4-[2-(2，4-二氯苯基)-5-(2-羟基环己基氨基甲酰基)-4-羟甲基-2H-吡唑-3-基]苯酯。
2. 用作药物的如权利要求1所述的化合物。
3. —种药物制剂，其包含如权利要求1所述的化合物和药学上可接 受的辅料、稀释剂或载体。
4. 如权利要求1所述的化合物在制备治疗或预防肥胖，精神性障碍 例如精神病、精神分裂症和双向精神障碍、焦虑症、焦虑性抑郁症、抑 郁症、认知障碍、记忆障碍、强迫性障碍、厌食症、食欲过盛、注意力 障碍、癫痫症及相关症状，和神经性疾病例如痴呆、神经性疾病、帕金 森氏病、亨廷顿氏舞蹈病和阿尔茨海默病，免疫疾病，心血管疾病，生 殖和内分泌紊乱，败血性〗木克，与呼吸和胃肠系统相关的疾病，和长期 滥用、成瘾和/或复发症状的药物中的用途。
5. —种治疗肥胖、精神性障碍、精神病、精神分裂症和双向精神障 碍、焦虑症、焦虑性抑郁症、抑郁症、认知障碍、记忆障碍、强迫性障 碍、厌食症、食名炎过盛、注意力障碍、癫痫症及相关症状、神经性疾病、 神经性疾病、帕金森氏病、亨廷顿氏舞蹈病和阿尔茨海默病、免疫疾病、 心血管疾病、生殖和内分泌紊乱、败血性休克、与呼吸和胃肠系统相关 的疾病，和长期滥用、成瘾和/或复发症状的方法，包括对有此需要的患 者给药药理有效量的权利要求1所述化合物。
6. 用于治疗肥胖的权利要求1所述化合物。
7. —种制备权利要求1所述化合物的方法，包括通过手性层析分离 外消旋3,3,3-三氟丙烷-l-磺酸4-[2-(2,4-二氯苯基)-5-(2-羟基环己基氨基 甲酰基)-4-羟曱基-2H-吡唑-3-基]苯酯。
全文摘要
本发明涉及1，5-二苯基吡唑化合物及其在治疗肥胖、精神性障碍和神经性疾病方面的用途，其治疗应用的方法，以及包含所述化合物的药物组合物。
文档编号C07D231/14GK101472896SQ200780022947
公开日2009年7月1日 申请日期2007年6月18日 优先权日2006年6月20日
发明者程磊峰 申请人:阿斯利康(瑞典)有限公司