专利名称：D-(+)-2-氯代丙酰氯的合成方法
技术领域：
本发明涉及一种D- (+) -2-氯代丙酰氯(即0-2-氯丙酰氯)的合成方法。
背景技术：
D- (+) -2-氯代丙酰氯是合成N (2) -L-丙氨酰-L-谷氨酰胺(力肽)的重要中间体，也 是为合成丙-谷二肽等药品的主要中间体和氯索洛芬钠等药物的起始原料。因为L-谷氨酰胺 是人体血液中含量最多的氨基酸，具有重要的生理作用，但由于L-谷氨酰胺的溶解度小，热 稳定性差，在水溶液中易分解为焦谷氨酸和氨，对肌体有害，因此限制了 L-谷氨酰胺在临床 上的应用。而N (2) -L-丙氨酰-L-谷氨酰胺在水溶液中的溶解度高，能耐受高温消毒，稳定 性好，在人体中能迅速分解为L-谷氨酰胺和L-丙氨酸，弥补了 L-谷氨酰胺的不足，因此在 临床广泛用作L-谷氨酰胺的替代品。在公知技术中，现有的D- ( + ) —2-氯丙酰氯合成方法 主要是以L-乳酸即L-乳酸乙酯、L-乳酸甲酯为原料，在碱性催化剂吡啶或甲基吡啶的作用下 得到D-2-氯丙酸乙酯，再由D— ( + ) -2-氯丙酸乙酯直接水解、酰化得到D- ( + ) —2-氯 丙酰氯。但由于D-2-氯丙酸乙酯的合成方法中吡啶的量为催化剂量以至等摩尔量，但其收率 均较低，且吡淀的气味影响环境，再加上吡啶的回收利用处理麻烦，对工业化生产带来很大 不便。
发明内容
本发明用于解决现有D-2-氯丙酰氯的合成方法产品收率低的问题、并提供一种工艺简 便、收率高、原辅料价廉易得、环保、适于工业化生产的D- ( + ) -2-氯代丙酰氯合成方法。 解决上述问题所采用的技术方案是
一种D- ( + ) -2-氯代丙酰氯的合成方法，它采用如下步骤 .a、将L-乳酸乙酯和二氯亚砜在氟化钙催化剂作用下反应，生成D-(+)-2-氯丙酸乙酯， 反应温度为16(TC 190'C，反应时间为14 18小时；
b、将步骤a合成的D- ( + ) —2-氯丙酸乙酯在氢氧化钠溶液作用下水解得到D- ( + )一2-氯丙酸；
C、将步骤b制得的D- ( + ) —2-氯丙酸再与二氯亚砜反应得到D- ( + ) -2-氯代丙酰氯。 上述D- ( + ) -2-氯代丙酰氯的合成方法，所述步骤a中L-乳酸乙酯二氯亚砜氟化钙 的摩尔比为1. 00 : 1. 02 1. 07 : 0. 08 0. 13。
上述D- (+) -2-氯代丙酰氯的合成方法，所述步骤b中D-2-氯丙酸乙酯在氢氧化钠溶液
作用下的水解反应中D-2-氯丙酸乙酯氢氧化钠的摩尔比为i.oo : i. io i. 18。
上述D- (+) -2-氯代丙酰氯的合成方法，所述步骤b中D-(+)-2-氯丙酸乙酯在氢氧化钠 溶液作用下的水解反应温度为45 6(TC，反应时间为6 9小时。
上述D- (+) _2-氯代丙酰氯的合成方法，所述步骤C中D-(+)-2-氯丙酸二氯亚砜的摩 尔比为1.00 : 1. 18 1.23。
本发明有效地解决了现有D- (+) -2-氯代丙酰氯合成方法产品收率低、不适于工业化生 产的问题。试验表明，它与现有技术相比，具有反应催化剂新颖、工艺可行、产品收率高、 原辅料价廉易得、回收处理简单，不影响环境，适于工业化生产等优点，是制取D- ( + ) — 2-氯丙酰氯产品新的合成方法，所制D- ( + ) -2-氯代丙酰氯可广泛用作合成N (2) -L-丙氨 酰-L-谷氨酰胺(力肽)、丙-谷二肽等药品、化工产品的中间体和原料。
具体实施例方式
下面结合实施例对本发明作进一步详细说明。
本发明通过大量的实验、摸索，筛选、优化反应条件，选用了价廉易得的无机盐氟化钙 作为催化剂，利用氟化钙催化SN2取代反应中构型转化合成路线。其化学反应结构式为<formula>formula see original document page 4</formula>实施例1
步骤a、合成D-(+)-2-氯丙酸乙酯
设置装有机械搅拌和氯化氢吸收器的四口反应瓶，加入125克氯化亚砜和10克氟化钙催 化剂，在室温(实际为27。C)条件下滴加100克L-乳酸乙酯，滴完后升温至65—7(TC，恒 温搅拌2小时，升温至168'C回流反应15小时，停止反应，将反应液冷却至室温(实际为27 °C)，进入到精馏釜进行精馏得到D-(+)-2-氯丙酸乙酯，产率为89.6%，产品的纯度达99.5 %，手性GC分析光学纯度达97. 1%，产品的旋光度在+19.2度。
步骤b、合成D-(+)-2-氯丙酸
设置装有机械搅拌的四口反应瓶，加入70克30%的氢氧化钠溶液和70克蒸馏水，室温 (实际为27°C)条件下滴加63克D-(+)-2-氯丙酸乙酯，滴完后升温到50—6(TC保温，水解 反应6小时停止，冷却至室温，用浓盐酸酸化后，用乙酸乙酯萃取三次(乙酸乙酯在上层)， 合并有机相，再用无水硫酸镁干燥，经过滤，脱溶，转入蒸馏釜中进行精馏，制得D-(+)-2-氯丙酸，收率为83.2%，产品的纯度达98. 1%，产品的旋光度在+14.5度。 步骤C、合成D- (+) _2-氯代丙酰氯
设置装有机械搅拌的四口反应器，先加入118克氯化亚砜，在室温(实际为27。C)条件 下滴加100克D-(+)-2-氯丙酸，滴完后在65-70度下反应4小时，停止反应，经冷却后，入 蒸馏釜中进行精馏，得到D- (+) _2-氯代丙酰氯产品，收率为85.4%，产品的纯度达98. 1 %，旋光度为-4.5。
实施例2
步骤a、合成D-(+)-2-氯丙酸乙酯
设置装有机械搅拌、氯化氢吸收器的反应釜，加入240公斤氯化亚砜和10公斤氟化钙催 化剂，启动搅拌，在室温(实际为25。C)条件下，以5公斤/分钟的加料速度，加入200公 斤L-乳酸乙酯，加完L-乳酸乙酯后，升温至65—70。C恒温搅拌3小时，再升温到170。C回流 反应15小时，停止反应，冷却至室温(实际为25'C)，进入到精馏釜进行精馏得到D-(+)-2-氯丙酸乙酯产品，产率为79.7%，产品的纯度达99.5%，手性GC分析光学纯度达97. 1%， 产品的旋光度在+19.2度。
步骤b、合成D-(+)-2-氯丙酸设置装有机械搅拌的反应釜，加入140公斤30%的氢氧化钠溶液和蒸1:亂水140公斤，启 动搅拌，在室温(实际为25°C)条件下，以4公斤/分钟的加料速度，加入126公斤D-(+)-2-氯丙酸乙酯，加完后升温到55—6(TC保温，水解反应8小时停止，冷却至室温，用浓盐酸酸 化，再用乙酸乙酯萃取三次(乙酸乙酯在上层)，合并有机相，用无水硫酸镁干燥后，再经过 滤、脱溶，转入蒸馏釜中进行精馏，得到D-2-氯丙酸，收率为68.5%，产品的纯度达97.6 %，产品的旋光度在+14.5度。
步骤C、合成D- (+) _2-氯代丙酰氯
设置装有机械搅拌的反应釜，加入236公斤氯化亚砜，启动搅拌，在室温(实际为25。C) 条件下，以5公斤/分钟的加料速度，加入200公斤D-(+)-2-氯丙酸，加完后在65-70度条 件下，搅拌反应4小时，再经冷却后，入蒸馏釜中进行精馏，得到得到D- (+) -2-氯代丙酰 氯产品，收率为84.7%，产品的纯度达97.8%，旋光度为-4.5。
权利要求
1、一种D-(+)-2-氯代丙酰氯的合成方法，其特征在于，它包括如下步骤a、将L-乳酸乙酯和二氯亚砜在氟化钙催化剂作用下反应，生成D-(+)-2-氯丙酸乙酯，反应温度为160℃～190℃，反应时间为14～18小时；b、将D-(+)-2-氯丙酸乙酯在氢氧化钠溶液作用下水解得到D-(+)-2-氯丙酸；C、将D-(+)-2-氯丙酸与二氯亚砜反应得到D-(+)-2-氯代丙酰氯。
2、 根据权利要求1所述D- (+) -2-氯代丙酰氯的合成方法，其特征在于，所述步骤a中的L-乳酸乙酯:二氯亚砜:氟化钙的摩尔比为i. oo : i. 02 1.07 : o. 08 o. 13。
3、 根据权利要求2所述D- (+) _2-氯代丙酰氯的合成方法，其特征在于，所述步骤b 中D-2-氯丙酸乙酯在氢氧化钠溶液作用下的水解反应中D- ( + ) _2-氯丙酸乙酯氢氧化钠的摩尔比为i.oo : i. io i. 18。
4、 根据权利要求3所述D- (+) -2-氯代丙酰氯的合成方法，其特征在于，所述步骤b 中D- ( + ) _2-氯丙酸乙酯在氢氧化钠溶液作用下的水解反应温度为45—6(TC，反应时间为 6 9小时。
5、 根据权利要求1所述的D- (+) _2-氯代丙酰氯的合成方法，其特征在于，步骤C中 D- ( + ) —2-氯丙酸二氯亚砜的摩尔比为1. 00 : 1. 18 1. 23。
全文摘要
一种D-(+)-2-氯代丙酰氯的合成方法，用于解决现有合成方法产品收率低、不适于工业化生产的问题。其技术方案是，将L-乳酸乙酯和二氯亚砜在氟化钙催化剂作用下反应，生成D-(+)-2-氯丙酸乙酯，D-(+)-2-氯丙酸乙酯在氢氧化钠溶液作用下水解得到D-(+)-2-氯丙酸，D-(+)-2-氯丙酸再与二氯亚砜反应得到D-(+)-2-氯代丙酰氯。本发明合成方法新颖、工艺简便、产品收率高、催化剂价廉易得，不影响环境，适于工业化生产。
文档编号C07C53/50GK101284772SQ20081005505
公开日2008年10月15日 申请日期2008年6月11日 优先权日2008年6月11日
发明者吴忠华, 段玉新, 王有名, 云 马 申请人:河北华晨药业有限公司;王有名