吗啡喃衍生物及其制备方法

专利名称：吗啡喃衍生物及其制备方法
专利说明吗啡喃衍生物及其制备方法 发明领域 本发明涉及有机化学及药物化学领域，具体涉及吗啡喃衍生物及其制备方法。

背景技术：
吗啡喃生物碱如R-甲基纳曲酮(methylnaltrexone，简称MNTX)，结构式
临床作为μ受体拮抗剂，具有有用的药理学特性。它结合于主要位于胃肠道外周的受体，起拮抗剂作用，并能有效的缓解某些鸦片剂治疗的不想要的副作用如便秘和恶心。同时，由于它的离子电荷，不能穿过血脑屏障进入中枢神经系统，因此，鸦片剂的中枢活性引起的疼痛缓解不能被现有的这些季衍生物阻断。
甲基纳曲酮的制备方法在以前的文献中已有报道。US4176186和WO2004043964公开了甲基纳曲酮的制备过程，其反应如下
US4176186公开了以纳曲酮为原料，丙酮作反应溶剂，与碘甲烷在密闭容器下70℃反应4天，季胺化后生成MNTX的碘化物，再经离子交换得到甲基纳曲酮，两步收率约54％。该方法存在原料反应不彻底，在反应过程中有原料成盐析出，精制不易得到合格的成品，且有酚烷基化副产物等缺点。
WO2004043964公开了以纳曲酮为原料，以NMP(N-甲基吡咯烷酮)等偶极溶剂作反应溶剂，与溴甲烷在常压下反应，季胺化后生成甲基纳曲酮的方法。该方法虽然克服了丙酮作溶剂时原料析出的情况，而且只需在常压或稍带压力的情况下反应，效果较好，但仍存在一些缺点如原料反应不彻底，易产生酚烷基化副产物，反应产物不易得到固体，需要成钠盐后析出，再酸化得到产品，致使精制收率偏低，且工业化操作复杂。
为了克服产生酚烷基化副产物的缺点，WO2006127899采用了先用异丁酰氯保护酚，然后碘甲烷季胺化、水解、离子交换得到甲基纳曲酮，其反应过程如下
该方法虽然克服了易产生酚烷基化副产物缺点，但还存在不足之处，如酯化收率不高(76.8％)，而且需要过柱纯化；碘甲烷自身作溶剂进行季胺化反应，需要在密闭压力容器下反应，需要过柱纯化；水解时间长，产物没有很好的固化，杂质较多，纯度不高，需要反复精制，而且其异构体S-甲基纳曲酮的含量较高(2.69％)，在此纯度下的总收率为38.5％，要得到更高纯度的产物需要多达4次以上的反复结晶精制。对工业化生产的设备要求较高，操作复杂，多次结晶导致收率下降，成本升高。
为以克服以上现有技述的不足，本发明提供了一种制备甲基纳曲酮的方法。


发明内容
本发明目的之一提供一种式1的化合物(叔吗啡喃生物碱N-烷基季衍生物)，
式1 其中 R1、R2为独立烃基或取代烃基， R3为包括烃基、酰基或硅烷基的羟基保护基或氢， R4、R5为独立烃基，或形成五员环、六员环、取代五员环或六员环的烃基，或R4＝R5＝-CH2-， 这里R4＝R5＝-CH2-实质上是指乙撑基， X-为阴离子。
本发明的又一目的提供一种如式2的化合物(叔吗啡喃衍生物)，
式2 其中 R2为烃基或取代烃基 R3为包括烃基、酰基或硅烷基的羟基保护基或氢， R4、R5为独立烃基，或形成五员环、六员环、取代五员环或六员环的烃基，或R4＝R5＝-CH2-，这里R4＝R5＝-CH2-实质上是指乙撑基， 在上述的两个实施方案中，R1为独立烃基或取代烃基，优选为低级烃基、如甲基、乙基、内基、烯丙基(-CH2CH＝CH2)、环丙甲基、氯烯丙基，更优选为甲基；R2为独立烃基或取代烃基，优选为低级烃基如甲基、乙基、丙基、烯丙基(-CH2CH＝CH2)、氯烯丙基、环丙甲基、环丁基甲基或炔丙基，更优选为环丙甲基；R3为酚保护基或氢，优选为烷基、酰基、硅烷保护基，更优选为硅烷保护基(即硅烷基)，典型为位阻型硅烷保护基如叔丁基二甲基硅烷基、叔丁基二苯基硅烷基、三异丙基硅烷基，优选为叔丁基二甲基硅烷基；R4、R5为缩酮保护基，优选为低级烃基和芳香烃基，更优选为甲基、乙基、乙撑基(-CH2CH2-)；X-为阴离子如氟离子、氯离子、溴离子、碘离子、硝酸根、硫酸根、甲磺酸根、苯磺酸根、对甲苯磺酸根、三氟甲磺酸根或磷酸根或其混合物，如果X-为卤素离子，优选为碘离子、溴离子、氟离子或其混合物。
式2中的化合物为代表性的叔吗啡喃生物碱，其中包括17-(环丙甲基)-4，5a-环氧-3，14-二羟基-6-(1，3-二氧戊环-2-基)-吗啡喃(纳曲酮缩酮)、4，5a-环氧-3，14-二羟基-17-甲基-6-(1，3-二氧戊环-2-基)-吗啡喃(羟吗啡酮缩酮)、4，5a-环氧-14-羟基-3-甲氧基-17-甲基-6-(1，3-二氧戊环-2-基)-吗啡喃(羟考酮缩酮)、4，5a-环氧-3，14-二羟基-17-(2-丙稀基)-6-(1，3-二氧戊环-2-基)-吗啡喃(纳洛酮缩酮)，优选纳曲酮缩酮， 式2化合物还包括3-[(叔丁基二甲基硅烷基)氧基]-17-(环丙甲基)-4，5a-环氧-14-羟基-6-(1，3-二氧戊环-2-基)吗啡喃(纳曲酮缩酮羟基保护物)，3-[(叔丁基二苯基硅烷基)氧基]-17-(环丙甲基)-4，5a-环氧-14-羟基-6-(1，3-二氧戊环-2-基)吗啡喃(纳曲酮缩酮羟基保护物)，3-[(三异丙基硅烷基)氧基]-17-(环丙甲基)-4，5a-环氧-14-羟基-6-(1，3-二氧戊环-2-基)吗啡喃(纳曲酮缩酮羟基保护物)，3-[(叔丁基二甲基硅烷基)氧基]-4，5a-环氧-14-羟基-17-甲基-6-(1，3-二氧戊环-2-基)-吗啡喃(羟吗啡酮缩酮羟基保护物)，3-[(叔丁基二苯基硅烷基)氧基]-4，5a-环氧-14-羟基-17-甲基-6-(1，3-二氧戊环-2-基)-吗啡喃(羟吗啡酮缩酮羟基保护物)，3-[(三异丙基硅烷基)氧基]-4，5a-环氧-14-羟基-17-甲基-6-(1，3-二氧戊环-2-基)-吗啡喃(羟吗啡酮缩酮羟基保护物)，3-[(叔丁基二甲基硅烷基)氧基]-4，5a-环氧-14-羟基-17-(2-丙稀基)-6-(1，3-二氧戊环-2-基)-吗啡喃(纳洛酮缩酮羟基保护物)，3-[(叔丁基二苯基硅烷基)氧基]-4，5a-环氧-14-羟基-17-(2-丙稀基)-6-(1，3-二氧戊环-2-基)-吗啡喃(纳洛酮缩酮羟基保护物)，3-[(三异丙基硅烷基)氧基]-4，5a-环氧-14-羟基-17-(2-丙稀基)-6-(1，3-二氧戊环-2-基)-吗啡喃(纳洛酮缩酮羟基保护物)。优选纳曲酮缩酮羟基保护物。
式1中的化合物为代表性的叔吗啡喃生物碱N-烷基季衍生物，其构型为单一的R型或单一的S型或其混合物，其中包括3-[(叔丁基二甲基硅烷基)氧基]-17-(环丙甲基)-4，5a-环氧-14-羟基-6-(1，3-二氧戊环-2-基)-N-甲基吗啡喃碘化物(纳曲酮N-烷基季衍生物)，3-[(叔丁基二苯基硅烷基)氧基]-17-(环丙甲基)-4，5a-环氧-14-羟基-6-(1，3-二氧戊环-2-基)-N-甲基吗啡喃碘化物(纳曲酮N-烷基季衍生物)，3-[(三异丙基硅烷基)氧基]-17-(环丙甲基)-4，5a-环氧-14-羟基-6-(1，3-二氧戊环-2-基)-N-甲基吗啡喃碘化物(纳曲酮N-烷基季衍生物)，3-[(叔丁基二甲基硅烷基)氧基]-4，5a-环氧-14-羟基-17-甲基-6-(1，3-二氧戊环-2-基)-N-甲基吗啡喃碘化物(羟吗啡酮N-烷基季衍生物)，3-[(叔丁基二苯基硅烷基)氧基]-4，5a-环氧-14-羟基-17-甲基-6-(1，3-二氧戊环-2-基)-N-甲基吗啡喃碘化物(羟吗啡酮N-烷基季衍生物)，3-[(三异丙基硅烷基)氧基]-4，5a-环氧-14-羟基-17-甲基-6-(1，3-二氧戊环-2-基)-N-甲基吗啡喃碘化物(羟吗啡酮N-烷基季衍生物)，3-[(叔丁基二甲基硅烷基)氧基]-4，5a-环氧-14-羟基-17-(2-丙稀基)-6-(1，3-二氧戊环-2-基)-N-甲基吗啡喃碘化物(纳洛酮N-烷基季衍生物)，3-[(叔丁基二苯基硅烷基)氧基]-4，5a-环氧-14-羟基-17-(2-丙稀基)-6-(1，3-二氧戊环-2-基)-N-甲基吗啡喃碘化物(纳洛酮N-烷基季衍生物)，3-[(三异丙基硅烷基)氧基]-4，5a-环氧-14-羟基-17-(2-丙稀基)-6-(1，3-二氧戊环-2-基)-N-甲基吗啡喃碘化物(纳洛酮N-烷基季衍生物)。优选纳曲酮N-烷基季衍生物。
本发明还提供了式1用于制备式4的用途，
式1式4 其中 R1、R2为独立烃基或取代烃基，优选当R1为甲基时，R2为还丙甲基，或当R1为环丙甲基时，R2为甲基， R3为包括烃基、酰基或硅烷基的羟基保护基或氢，优选硅烷基如叔丁基二甲基硅烷基、叔丁基二苯基硅烷基、三异丙基硅烷基，更优选叔丁基二甲基硅烷基。
R4、R5为独立烃基，或形成五员环、六员环、取代五员环或六员环的烃基，或R4＝R5＝-CH2-，这里R4＝R5＝-CH2-实质上是指乙撑基， X-为阴离子，如氟离子、氯离子、溴离子、碘离子、硝酸根、硫酸根、甲磺酸根、苯磺酸根、对甲苯磺酸根、三氟甲磺酸根或磷酸根或其混合物，如果X-为卤素离子，优选为碘离子、溴离子、氟离子或其混合物。
上述的用途包括一种制备式4化合物的方法，其过程包括由式1通过脱保护基转化为式4。脱保护试剂是酸，通常是无机酸尤其是氢卤酸，优选为氢溴酸，溶剂一般优选为醇、水、醚或其混合物。也可以选自用四丁基氟化铵脱硅醚保护基，再经酸水解得到式4化合物。温度一般在-10℃至100℃之间，优选60-80℃。
本发明的另一目的是提供了一种制备叔吗啡喃生物碱N-烷基季衍生物如式1的化合物的方法，该方法包括将式2的化合物与烷基化试剂反应制得产物(式1)。溶剂系统可以为含水溶剂或无水溶剂，这里所说的无水的溶剂系统是指含有水少于1.0％重量的水，优选含有小于0.5％重量的水的溶剂系统。
在本实施方案中，叔吗啡喃生物碱用(式2)表示，产物用式1表示，通常，叔吗啡喃生物碱碱基的N-烷基季衍生物(式1)是在无水的溶剂系统中由烷基化试剂与式2反应制备。烷基化试剂选自烷基卤、烷基磺酸酯、烷基硫酸酯、烷基磷酸酯，优选烷基碘、烷基溴、烷基甲磺酸酯，优选为甲磺酸甲酯、碘甲烷。无水溶剂系统为疏质子偶极溶剂如丙酮、乙腈、二甲基甲酰胺、二甲基乙酰胺、DMSO，N-甲基吡咯烷酮等及它们的混合物，优选丙酮、乙腈、DMF。无水溶剂系统还可为质子性溶剂如甲酰胺、甲醇、乙醇等。该反应的温度可以较广的温度范围和压力下进行。在具体实施方案中，反应可以在室温至120℃范围内进行，优选0-85℃，压力可在常压或适当的压力下反应(＜10atm)，几乎可得到定量收率。
本发明的再一目的是提供了一种制备式2的化合物的方法，由式3经6-位酮基以缩酮形式保护和3-位羟基以酯、醚形式保护得到式2
式3 其中，R2为烃基或取代烃基，优选为环丙甲基或甲基 代表性的叔吗啡喃生物碱包括在(式3)中，其中包括17-(环丙甲基)-4，5a-环氧-3，14-二羟基吗啡喃-6-酮(纳曲酮)、4，5a-环氧-3，14-二羟基-17-甲基吗啡喃-6-酮(羟吗啡酮)、4，5a-环氧-3，14-二羟基-17-(2-丙稀基)吗啡喃-6-酮(纳洛酮)。
本发明还提供了制备一种制备式1化合物的方法，其过程包括
式3 式中，R2的定义同式1， a)由式3经对其3-位羟基或6-位酮基以酯、醚或缩酮的形式进行保护得到式2； b)式2与烷基化试剂反应得到式1。
在上述所有实施方案中，R1为独立烃基或取代烃基，优选为低级烃基，如甲基、乙基、丙基、烯丙基(-CH2CH＝CH2)、环丙甲基、氯烯丙基，更优选为甲基。
R2为独立烃基或取代烃基，优选为低级烃基如甲基、乙基、丙基、烯丙基(-CH2CH＝CH2)、氯烯丙基、环丙甲基、环丁基甲基或炔丙基，更优选为环丙甲基。
R3为酚保护基，优选为烃基、酰基、硅醚保护基、氢，更优选为硅烷保护基(即硅烷基)，典型为位阻型硅烷保护基如叔丁基二甲基硅烷基、叔丁基二苯硅烷基、三异丙基硅烷基，优选为叔丁基二甲基硅烷基。
R4、R5为独立烃基，或形成五员环、六员环、取代五员环或六员环的烃基，或R4＝R5＝-CH2-，这里R4＝R5＝-CH2-实质上是指乙撑基。
X-为阴离子如氟离子、氯离子、溴离子、碘离子、硝酸根、硫酸根、甲磺酸根、苯磺酸根、对甲苯磺酸根、三氟甲磺酸根或磷酸根或其混合物。如果X-为卤素离子，优选为碘离子、溴离子、氟离子或其混合物。
在叔吗啡喃生物碱如式2的化合物的制备中，由式3的化合物保护酮基和保护酚羟基制得，不存在先后顺序，当式2化合物为缩酮硅烷基保护羟基化合物时，可由式3的化合物在先保护酮基然后再保护酚羟基制得，具体包括由式3化合物在酸催化下与醇进行缩酮反应，得到式3的缩酮化合物，将该缩酮化合物与硅烷保护基的试剂经碱催化反应得式2的化合物。其中，醇为甲醇、乙醇、乙二醇，既是作溶剂同时又是反应试剂，同时还可加入其它溶剂，如甲苯、苯、环己烷等作为带水剂。酸催化剂选自樟脑磺酸、对甲苯磺酸、甲烷磺酸等，优选樟脑磺酸、对甲苯磺酸。该反应温度可在较广的范围内进行，该实施方案中，反应温度优选在80-120℃之间。制备叔吗啡喃生物碱硅醚衍生物式2的碱催化剂通常选自咪唑、三乙胺、DBU、氢化钠、二异丙基氨基钠、二异丙基氨基锂等，优选三乙胺、咪唑，溶剂为DMF，二甲基乙酰胺、二氯甲烷、甲苯、四氢呋喃等，反应温度可在-10-110℃之间进行，优选20-50℃。
本发明的方法可以避免产生叔吗啡喃生物碱N-烷基季衍生物-3-酚烷基化副产物，从而简化了产物的纯化过程。现有技术文献在描述用叔吗啡喃生物碱进行烷基化反应制备叔吗啡喃生物碱N-烷基季衍生物时，不可避免的进行了酚烷基化反应，导致反应体系中存在叔吗啡喃生物碱-3-酚烷基化副产物，叔吗啡喃生物碱N-烷基季衍生物-3-酚烷基化副产物以及未反应完全的叔吗啡喃生物碱原料，使得产品很难纯化，需要通过形成钠盐从反应体系中析出，所需的碱为强碱性试剂，容易导致产物部分破坏分解，产生新的副产物。本发明提供的技术方案是先对进行保护以后，再进行烷基化、脱保护基团，从而避免了酚烷基化副产物的形成，有利于产品的纯化。
本发明通过保护叔吗啡喃生物碱-3-酚衍生物的酚羟基，增加在有机溶剂如丙酮、乙腈等溶剂中的溶解性，有利于反应彻底。
本发明的方法不需要反复多次的精制就可制得高纯度的叔吗啡喃生物碱N-烷基季衍生物的单一异构体，该方法是先将叔吗啡喃生物碱的酮和酚基团进行保护，特别是引入位阻型保护基团后，使进行烷基化反应时更有利于单向立体选择性反应，脱保护后几乎均得到叔吗啡喃生物碱N-烷基季衍生物，只有少量的叔吗啡喃生物碱N-烷基季衍生物异构体，没有难以除去的酚烷基化副产物。现有文献如WO2006127899制备的叔吗啡喃生物碱N-烷基季衍生物中其S-异构体含量较高，去除比较困难，需要多次精制(4次以上)才能有效去除。
更具体地讲，当把纳曲酮的酚羟基和酮基进行保护以后，经过N-甲基化、脱保护以后得到的甲基纳曲酮大部分为R-甲基纳曲酮，而S-甲基纳曲酮的量非常少，几乎不需要精制就可去掉S-甲基纳曲酮，也无酚烷基化副产物；所有中间体均无需过柱纯化，后处理操作简单易行，无需特殊反应容器。
本发明内容包括纳曲酮先与醇如乙二醇进行缩酮反应，得到纳曲酮缩酮衍生物。通过适当的溶剂和碱与位阻型卤硅烷化合物进行纳曲酮缩酮-3-位酚羟基进行缩合反应，转变为硅醚化纳曲酮缩酮衍生物。该硅醚衍生物再与烷基化试剂在偶极性溶剂中很容易转化为硅醚季胺化衍生物。然后经过脱保护、离子交换得到R-甲基纳曲酮。

具体实施例方式 下面的实施例可使本专业技术人员更全面地理解本发明，但不以任何方式限制本发明。
实施例1-1 17-(环丙甲基)-4，5a-环氧-3，14-二羟-6-(1，3-二氧戊环-2-基)吗啡喃的制备 在800ml甲苯的纳曲酮(10g，29.3mmol)加入樟脑磺酸(9.8g，42.2mmol)和乙二醇(40ml，742mmol)，整个体系回流分水过夜。反应完毕后，向反应液中加入NaHCO3粉末，减压蒸干溶剂，残余物溶解在三氯甲烷中，有机层用饱和NaHCO3溶液、饱和盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，有机层浓缩得到类白色固体，固体用乙酸乙酯重结晶得到白色晶体10.3g，收率91％。熔点218-220℃。
实施例1-2 在800ml甲苯的纳曲酮(10g，29.3mmol)加入对甲苯磺酸(7.2g，42.2mmol)和乙二醇(40ml，742mmol)，整个体系回流分水过夜。反应完毕后，向反应液中加入NaHCO3粉末，减压蒸干溶剂，残余物溶解在三氯甲烷中，有机层用饱和NaHCO3溶液、饱和盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，有机层浓缩得到类白色固体，固体用乙酸乙酯重结晶得到白色晶体10.7g，收率95％。
熔点217-221℃。
实施例1-3 在1000ml环己烷的纳曲酮(10g，29.3mmol)加入樟脑磺酸(9.8g，42.2mmol)和乙二醇(20ml，371mmol)，整个体系回流分水过夜。反应完毕后，向反应液中加入NaHCO3粉末，减压蒸干溶剂，残余物溶解在三氯甲烷中，有机层用饱和NaHCO3溶液、饱和盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，有机层浓缩得到类白色固体，固体用乙酸乙酯重结晶得到白色晶体9.6g，收率85％。
熔点217-220℃。
实施例2-1 3-[(叔丁基二甲基硅烷基)氧基]-17-(环丙甲基)-4，5a-环氧-14-羟基-6-(1，3-二氧戊环-2-基)吗啡喃的制备 将17-(环丙甲基)-4，5a-环氧-3，14-二羟-6-(1，3-二氧戊环-2-基)吗啡喃(3.85g，10mmol)溶于DMF10ml中，加入咪唑(0.68g，10mmol)和叔丁基二甲基氯硅烷(1.5g，10mmol)搅拌，整个体系在20～25℃反应40分钟。反应完毕后向体系中加入水，混合物加入乙醚提取3次。有机层用水洗涤，无水硫酸镁干燥，浓缩结晶得到白色固体4.0g，收率80％。
熔点107.7-109.3℃， 1HNMRδ6.48-6.54(2H)，δ5.90(1H)，δ4.35(1H)，δ3.97(1H)，δ3.80(2H)，δ3.66(1H)，δ3.31-3.60(2H)，δ2.97(1H)，δ2.31-2.60(2H)，δ2.31(2H)，δ2.15(1H)，δ1.98(2H)，δ1.39(3H)，δ1.15(1H)，δ0.95(9H)，δ0.80-0.90(2H)，δ0.44(2H)，δ0.12(6H) 实施例2-2 3-[(叔丁基二苯基硅烷基)氧基]-17-(环丙甲基)-4，5a-环氧-14-羟基-6-(1，3-二氧戊环-2-基)吗啡喃的制备 将17-(环丙甲基)-4，5a-环氧-3，14-二羟-6-(1，3-二氧戊环-2-基)吗啡喃(3.85g，10mmol)溶于THF10ml中，加入三乙胺(1.01g，10mmol)和叔丁基二苯基氯硅烷(2.75g，10mmol)搅拌，整个体系在45～50反应2小时。反应完毕后向体系中加入水，混合物加入乙醚提取3次。有机层用水洗涤，无水硫酸镁干燥，浓缩结晶得到白色固体。
1HNMRδ7.55(2H)，δ6.48-6.54(2H)，δ5.90(1H)，δ4.35(1H)，δ3.97(1H)，δ3.80(2H)，δ3.66(1H)，δ3.31-3.60(2H)，δ2.97(1H)，δ2.31-2.60(2H)，δ2.31(2H)，δ2.15(1H)，δ1.98(2H)，δ1.39(3H)，δ1.15(1H)，δ0.95(9H)，δ0.80-0.90(2H)，δ0.44(2H) 实施例2-3 3-[(三异丙基硅烷基)氧基]-17-(环丙甲基)-4，5a-环氧-14-羟基-6-(1，3-二氧戊环-2-基)吗啡喃的制备 将17-(环丙甲基)-4，5a-环氧-3，14-二羟-6-(1，3-二氧戊环-2-基)吗啡喃(3.85g，10mmol)溶于二氯甲烷20ml中，加入咪唑(0.68g，10mmol)和三异丙基氯硅烷(1.92g，10mmol)搅拌，整个体系在回流反应4小时。反应完毕后向体系中加入水提取，然后再用二氯甲烷提取3次。有机层用水洗涤，无水硫酸镁干燥，浓缩结晶得到白色固体。
1HNMR δ6.48-6.54(2H)，δ5.90(1H)，δ4.35(1H)，δ3.97(1H)，δ3.80(2H)，δ3.66(1H)，δ3.31-3.60(2H)，δ2.97(1H)，δ2.31-2.60(2H)，δ2.31(2H)，δ2.15(1H)，δ1.98(2H)，δ1.8(3H)，δ1.39(3H)，δ1.15(1H)，δ0.92(18H)，δ0.80-0.90(2H)，δ0.44(2H) 实施例3-1 3-[(叔丁基二甲基硅烷基)氧基]-17-(环丙甲基)-4，5a-环氧-14-羟基-6-(1，3-二氧戊环-2-基)-N-甲基吗啡喃碘化物的制备 3-[(叔丁基二甲基硅烷基)氧基]-17-(环丙甲基)-4，5a-环氧-14-羟基-6-(1，3-二氧戊环-2-基)吗啡喃(5g，0.01mmol)溶于DMF20ml，加入碘甲烷1ml，反应温度控制35-40℃反应过夜，反应完毕后，减压蒸干溶剂，得淡黄色固体，几乎定量收率。
1HNMR δ6.79(2H)，δ5.91(1H)，δ4.56(1H)，δ3.96-3.98(1H)，δ3.80-3.88(4H)，δ3.96-3.74(1H)，δ3.69(3H)，δ3.48-3.52(1H)，δ3.29-3.31(1H)，δ3.04-3.09(1H)，δ2.89-2.93(1H)，δ2.68-2.74(1H)，δ2.58-2.65(1H)，δ2.05-2.10(1H)，δ1.68-1.71(1H)，δ1.38-1.49(3H)，δ1.22-1.23(1H)，δ0.95(9H)，δ0.75-0.80(1H)，δ0.67-0.72(1H)，δ0.60-0.64(1H)，δ0.34-0.39(1H)，δ0.16-0.19(6H)。
13CNMRδ147.7(1C)，δ137.6(1C)，δ129.1(1C)，δ121.6(1C)，δ119.2(1C)，δ107.6(1C)，δ91.8(1C)，δ71.8(1C)，δ71.2(1C)，δ70.8(1C)，δ65.7(1C)，δ64.1(1C)，δ57.1(1C)，δ53.4(1C)，δ46.2(1C)，δ29.7(1C)，δ27.9(1C)，δ27.4(1C)，δ25.4(1C)，δ17.8(1C)，δ5.8(1C)，δ3.8(1C)，δ2.7(1C)，δ-4.6/-4.9(5C)。
实施例3-2 3-[(叔丁基二苯基硅烷基)氧基]-17-(环丙甲基)-4，5a-环氧-14-羟基-6-(1，3-二氧戊环-2-基)-N-甲基吗啡喃甲磺酸盐的制备 3-[(叔丁基二苯基硅烷基)氧基]-17-(环丙甲基)-4，5a-环氧-14-羟基-6-(1，3-二氧戊环-2-基)吗啡喃(6.2g，0.01mmol)溶于乙腈25ml，加入甲磺酸甲酯1ml，反应温度控制在回流反应过夜，反应完毕后，减压蒸干溶剂，得淡黄色粘稠固体，几乎定量收率。
1HNMRδ7.55(2H)，δ6.48-6.54(2H)，δ5.90(1H)，δ4.35(1H)，δ3.97(1H)，δ3.80(2H)，δ3.69(3H)，δ3.66(1H)，δ3.31-3.60(2H)，δ2.97(1H)，δ2.31-2.60(2H)，δ2.31(2H)，δ2.15(1H)，δ1.98(2H)，δ1.39(3H)，δ1.15(1H)，δ0.95(9H)，δ0.80-0.90(2H)，δ0.44(2H) 实施例3-3 3-[(三异丙基硅烷基)氧基]-17-(环丙甲基)-4，5a-环氧-14-羟基-6-(1，3-二氧戊环-2-基)-N-甲基吗啡喃三氟甲磺酸盐的制备 3-[(三异丙基硅烷基)氧基]-17-(环丙甲基)-4，5a-环氧-14-羟基-6-(1，3-二氧戊环-2-基)吗啡喃(5.4g，0.01mmol)溶于丙酮25ml，加入三氟甲磺酸甲酯1ml，反应温度控制在0℃反应过夜，反应完毕后，减压蒸干溶剂，得红棕色粘稠固体。
1HNMR δ6.48-6.54(2H)，δ5.90(1H)，δ4.35(1H)，δ3.97(1H)，δ3.80(2H)，δ3.69(3H)，δ3.66(1H)，δ3.31-3.60(2H)，δ2.97(1H)，δ2.31-2.60(2H)，δ2.31(2H)，δ2.15(1H)，δ1.98(2H)，δ1.8(3H)，δ1.39(3H)，δ1.15(1H)，δ0.92(18H)，δ0.80-0.90(2H)，δ0.44(2H) 实施例3-4 3-[(叔丁基二甲基硅烷基)氧基]-17-(环丙甲基)-4，5a-环氧-14-羟基-6-(1，3-二氧戊环-2-基)-N-甲基吗啡喃溴化物的制备 3-[(叔丁基二甲基硅烷基)氧基]-17-(环丙甲基)-4，5a-环氧-14-羟基-6-(1，3-二氧戊环-2-基)吗啡喃(2.5g，0.005mmol)溶于NMP 10ml，将溴甲烷在冰盐浴中冷却，小心量取1ml迅速加入到预先冷冻的NMP 5ml中稀释，再加入到反应液中，气球密闭，反应温度控制55-60℃反应过夜，反应完毕后，减压蒸干溶剂，得淡黄色固体，几乎定量收率。
LC/MS 594 实施例4-1 R-N-甲基纳曲酮碘/溴化物的制备 3-[(叔丁基二甲基硅烷基)氧基]-17-(环丙甲基)-4，5a-环氧-14-羟基-6-(1，3-二氧戊环-2-基)-N-甲基吗啡喃碘化物(21.14g，33mmol)加入到含甲醇150ml、10％氢溴酸200ml溶液中，加热至60～65℃反应6小时，TLC监测反应至终点，减压浓缩至干，向残余物加入乙腈/水冷却析晶，得淡黄色结晶性固体11.5g。
实施例4-2 3-[(叔丁基二甲基硅烷基)氧基]-17-(环丙甲基)-4，5a-环氧-14-羟基-6-(1，3-二氧戊环-2-基)-N-甲基吗啡喃碘化物(21.14g，33mmol)溶于四氢呋喃和水混合溶剂(THF∶水/5∶1)150ml，加入48％氢溴酸45ml，水105ml加热回流反应5小时，TLC监测反应至终点，减压浓缩至干，向残余物加入乙腈/水冷却析晶，得淡黄色结晶性固体11.8g。
实施例5 R-N-甲基纳曲酮溴化物的制备 11.8g克N-甲基纳曲酮碘/溴化物溶解在250毫升水中，通过交换容量为0.513Val的85克强碱溴离子交换剂的离子交换层析柱，随后用750毫升水冲洗，收集滤液，滤液在70℃减压浓缩，残余物溶解在100毫升甲醇中，随后加入50毫升乙醚，析出白色固体10.1g，重量收率为85％，HPLC纯度为99.7％，熔点为260℃。
1HNMRδ9.52(1H)，δ6.68(2H)，δ6.41(1H)，δ4.93(1H)，δ4.03-4.04(1H)，δ3.89-3.93(1H)，δ3.69(3H)，δ3.29-3.35(1H)，δ2.89-3.08(3H)，δ2.79-2.80(2H)，δ2.05-2.11(2H)，δ1.54-1.64(2H)，δ1.20-1.24(1H)，δ0.75-0.79(1H)，δ0.67-0.73(1H)，δ0.60-0.65(1H)，δ0.36-0.40(1H)。
13CNMRδ207.5(1C)，δ143.6(1C)，δ140.4(1C)，δ127.7(1C)，δ120.3(1C)，δ119.8(1C)，δ118.1(1C)，δ88.5(1C)，δ71.7(1C)，δ70.8(2C)，δ56.6(1C)，δ52.8(1C)，δ48.3(1C)，δ34.8(1C)，δ32.0(1C)，δδ27.3(1C)，δ24.4(1C)，δ5.7(1C)，δ3.8(1C)，δ2.7(1C)。
实施例6 17-(环丙甲基)-4，5a-环氧-3，14-二羟基-6-(1，3-二氧戊环-2-基)-N-甲基吗啡喃氟/碘化物的制备 3-[(叔丁基二甲基硅烷基)氧基]-17-(环丙甲基)-4，5a-环氧-14-羟基-6-(1，3-二氧戊环-2-基)-N-甲基吗啡喃碘化物(1g，1.5mmol)溶于THF(10ml)中，加入1M四丁基氟化铵四氢呋喃(2.3ml)室温搅拌90分钟，反应完毕后减压浓缩，用甲醇/乙醚重结晶得到白色固体0.7g。
1HNMR δ9.52(1H)，δ6.68(2H)，δ6.41(1H)，δ4.93(1H)，δ4.03-4.04(1H)，δ3.89-3.93(1H)，3.80-3.88(4H)，δ3.69(3H)，δ3.29-3.35(1H)，δ2.89-3.08(3H)，δ2.79-2.80(2H)，δ2.05-2.11(2H)，δ1.54-1.64(2H)，δ1.20-1.24(1H)，δ0.75-0.79(1H)，δ0.67-0.73(1H)，δ0.60-0.65(1H)，δ0.36-0.40(1H)。
权利要求
1.一种式1的吗啡喃衍生物，
式1
其中
R1、R2为独立烃基或取代烃基，
R3为包括烃基、酰基或硅烷基的羟基保护基或氢，
R4、R5为独立烃基，或形成五员环、六员环、取代五员环或六员环的烃基，
X-为阴离子。
2.权利要求1的化合物，R1为甲基，R2为环丙甲基。
3.权利要求1的化合物，R3为硅烷基。
4.权利要求3的化合物，R3为叔丁基二甲基硅烷基、叔丁基二苯硅烷基或三异丙基硅烷基。
5.权利要求1的化合物，R4＝R5＝-CH2-。
6.权利要求1的化合物，X-为甲磺酸根离子、氟离子、氯离子、溴离子或碘离子。
7、一种式2的化合物，
式2
其中
R2为独立烃基或取代烃基，
R3为包括烃基、酰基或硅烷基的羟基保护基或氢，
R4、R5为独立烃基，或形成五员环、六员环、取代五员环或六员环的烃基，或R4＝R5＝-CH2-。
8、权利要求7的化合物，其中，R2为环丙甲基，R3为叔丁基二甲基硅烷基、叔丁基二苯硅烷基或三异丙基硅烷基。
9、权利要求7的化合物，R4＝R5＝-CH2-。
10.一种制备式4化合物的方法，其过程包括由式1通过脱保护基转化为式4，
式1 式4
其中
R1、R2为独立烃基或取代烃基，
R3为包括烃基、酰基或硅烷基的羟基保护基或氢，
R4、R5为独立烃基，或形成五员环、六员环、取代五员环或六员环的烃基，或R4＝R5＝-CH2-，
X-为阴离子。
11.权利要求10的方法，所说脱保护基是通过酸水解来完成的。
12、权利要求11的方法，所说的酸为氢卤酸，优选氢溴酸。
13、一种制备式1化合物的方法，其过程包括
式3
式中，R2的定义同权利要求1
a)由式3经对其3-位羟基或6-位酮基以酯、醚或缩酮的形式进行保护得到式2；
b)式2与烷基化试剂反应得到式1。
14、式1化合物在制备式4化合物中的运用或用途。
全文摘要
本发明涉及吗啡喃衍生物及其制备方法，具体涉及甲基化吗啡喃衍生物的中间体吗啡喃衍生物缩酮羟基保护物和它们的制备方法，尤其是制备甲基纳曲酮的中间体甲基纳曲酮缩酮羟基保护物，通过该中间体制备得到甲基纳曲酮，其纯化工艺操作简单，收率高，纯度高。
文档编号C07D489/00GK101607963SQ20081006985
公开日2009年12月23日 申请日期2008年6月20日 优先权日2008年6月20日
发明者孙化富, 杰 罗, 叶文润, 杰 邓, 波 林, 但春燕, 斌 樊 申请人:重庆医药工业研究院有限责任公司