将蒂巴因转化成吗啡衍生物的制作方法

专利名称：将蒂巴因转化成吗啡衍生物的制作方法
技术领域：
本发明涉及吗啡衍生产物。具体地，本发明涉及用于合成吗啡衍生物的新中间体 和方法。
背景技术：
医学中吗啡及吗啡衍生产物的供应取决于罂粟的主要成分的分离，例如吗啡1、可 待因2和蒂巴因3，其结构如下所示。
<formula>formula see original document page 5</formula>然后通过半合成将所述生物碱转化成其它医学上有用的试剂，例如氢可酮4、羟考 酮5、纳曲酮6和纳洛酮7。由于这些产物的商业上的重要性，已经进行了许多尝试以发现制备所述产物的新 方法。例如，第2006/0167258号美国专利申请公开了用于制备二氢蒂巴因、二氢可待因酮 烯醇乙酸酯、氢可酮和它们的类似物的方法，所述方法通过使二氢可待因或其类似物与二 苯甲酮在叔烷基化钾的存在下，在烃类溶剂中反应以生成含有相应的酮的烯醇化物的反应 混合物，然后将所述反应混合物添加至亲电子试剂中并分离产物。第2006/0074239号美国 专利公开了利用叔膦卤化物的过渡金属配合物作为催化剂，将可待因、吗啡或其类似物催 化转化成氢可酮、氢吗啡酮或其类似物的方法。第2003/0045720号美国专利申请公开了从 生物碱制备氢吗啡酮和氢可酮的方法，所述方法包括在催化剂的存在下，将麻醉生物碱与 酸混合，其中在基本没有氢气的条件下进行所述方法。第5，571685号美国专利公开了从尼 奥品酮(neopinone)或可待因酮制备氢可酮的方法，所述方法涉及吗啡酮(morphinone)还原酶。能够在例如第6，235，906号、第6，291，675号、第6，864，370号和第7，129，248号美 国专利中找到用于制备其它衍生物的方法。蒂巴因是特别有用的鸦片生物碱，其能够被转化成多种化合物，例如氢可酮、羟考 酮、羟吗啡酮、纳布啡、纳洛酮、纳曲酮、丁丙诺啡和埃托啡(etorphine)。蒂巴因是从罂粟获 得的胶乳的少量成分的事实限制了蒂巴因作为前体生物碱的用途。然而，随着遗传工程植 物的出现，所述胶乳中蒂巴因的含量可以超过30%。如第6，067，749号美国专利所述，蒂巴 因能够从引进Tasmanian生物碱的基因改良植物中作为主要成分被分离。由于现在能够大量分离蒂巴因，蒂巴因能够是用于半合成诸如氢可酮和羟考酮的类鸦片衍生物的理想起始原料。然而，利用现有方法将蒂巴因转化成所述衍生物 导致产生了不期望的中间体。ICH(国际协调会议(International Conference on Harmonisation))最近的提议建议应当限制药物制剂中含有α，β-不饱和酮的化合物的 量(ICH SafetyGuidelines (ICH 安全指导原则)，ICH S2A, 1995 JCH S2B，1997)。因此，亟 需用于合成吗啡衍生物的新方法，所述方法避免产生这样的中间体/杂质并且节约成本。发明概述本发明满足用于合成活性吗啡衍生物的新方法的需求。根据本发明的方法，蒂巴 因被转化成诸如氢可酮的衍生物。该方法的变体也可以用于将蒂巴因转化成C14羟基化衍 生物。提供了源自蒂巴因的新缩酮中间体。这些缩酮中间体在将蒂巴因转化成活性吗啡衍 生物中起到重要作用。还提供了将蒂巴因转化成氢可酮的一锅法。在本发明的第一方面，提供了将蒂巴因转化成吗啡衍生物的方法。所述方法包括 下述步骤在催化剂的存在下将蒂巴因与具有至少一个羟基的有机化合物混合以获得缩酮 中间体；将所述缩酮中间体氢化以获得氢化的中间体；以及将所述氢化的中间体水解以获 得吗啡衍生物。优选的吗啡衍生物包括氢可酮和羟考酮，更优选氢可酮。在优选的实施方案中，将所述氢化和水解的步骤组合于一锅法中。能够将各种类型的有机化合物用于本发明的方法中。例如，有机化合物可以是除 甲醇以外的脂肪醇或者有机化合物可以是诸如乙二醇或2，3_ 二甲基-1，4-丁二醇的二醇。在一优选的实施方案中，催化剂是质子酸或路易斯酸。优选的酸催化剂是对甲苯 磺酸。在另一优选的实施方案中，催化剂是金属催化剂。金属催化剂通常选自Pd、 Pd (OAc) 2、PdCl2、PdBr2、PdO、RhCl3^PtO2、RhCl (PPh3) 3、Rh/Al、Pd/C、Pt/C、CaC03/Pb 上的 Pd、 Pd/Al、PtCl2、PtCl4、Al、Zn、Fe、Sn、Ru、Co、Rh、Ir、Ni、Pd、Pt、Ti、Os、Cu。优选的催化剂包 括 Pd (OAc)2、PdCl2、PdBr2、PdO、RhCl3、Pt02、RhCl (PPh3) 3、Rh/Al、Pd/C、Pt/C、CaC03/Pb 上的 Pd(林德拉(Lindlar))、Pd/Al, PtCl2, PtCl40在本发明的另一方面，提供了根据本发明的方法获得的缩酮衍生物。在优选的实施方案中，蒂巴因的缩酮衍生物包含选自以下的结构<formula>formula see original document page 7</formula>其中V SC2-Cltl 烷基W 为 H 或 C「C1Q 烷基X为!！或^-^。烷基、环丙基甲基、环丁基甲基、丙烯基、酰基(Cl-ClO)或羧基 (Cl-ClO)Y为H或I或Br或Cl或FR为H、烷基(Cl-ClO)、羟基烷基(C1-C10)或烷氧基烷基；R1为H、烷基(Cl-ClO)、羟基烷基(C1-C10)或烷氧基烷基；Z为0、S或N;并且其中R和R1可以相同或不同。优选的缩酮中间体包括下述化合物
<formula>formula see original document page 7</formula>在优选的实施方案中，缩酮衍生物是尼奥品酮的不饱和乙二醇缩酮。在另一优选的实施方案中，所述缩酮衍生物是卤代的缩酮。在本发明的另一方面，提供了氢化的缩酮中间体。在优选的实施方案中，氢化的中间体具有下述结构<formula>formula see original document page 7</formula>在本发明的另一方面，提供了缩酮中间体的烷基铵盐。在优选的实施方案中，盐是烯丙基衍生的或亚甲基环丙基衍生的。在本发明的另一方面，提供了从蒂巴因获得吗啡衍生物的方法。所述方法包括在 假质子(pseudo-proton)的存在下将蒂巴因与具有至少一个羟基的有机化合物混合以获 得缩酮中间体；以及将所述中间体一锅氢化和水解以获得所述吗啡衍生物，优选氢可酮。在优选的实施方案中，通过卤素提供假质子，所述卤素选自溴、氯和碘，优选溴。在另一优选的实施方案中，通过过渡金属催化剂提供假质子。在本发明的另一方面，提供了从蒂巴因获得氢可酮的一锅法方法，所述方法包括 在具有至少一个羟基的有机化合物的存在下使蒂巴因暴露于Pd(0Ac)2。优选地，所述具有 至少一个羟基的有机化合物是乙二醇。
在本发明的另一方面，将蒂巴因转化成氢可酮的一锅法包括在THF水溶液的存在下使蒂巴因暴露于Pd(OAc)2然后进行氢化。在另一方面，提供了从蒂巴因获得氢可酮的一锅法，所述方法包括在约一个大气压的氢气下、存在催化剂并且在水性条件下使蒂巴因暴露于酸。所述酸通常包括HCl或 H2SO40在本发明的另一方面，提供了将蒂巴因转化成C14羟基化衍生物的方法，所述方 法包括下述步骤i)在催化剂的存在下使蒂巴因暴露于含有至少一个羟基的有机化合物以获得缩 酮中间体；将所述衍生物氢化和水解；以及ii)将氢氧化成羟基。在另一方面，提供了将蒂巴因转化成C14羟基化衍生物的方法。所述方法包括下 述步骤在催化剂的存在下使蒂巴因暴露于含有至少一个羟基的有机化合物以获得缩酮中 间体；将所述缩酮转化成14-羟基缩酮；以及将所述14-羟基缩酮水解。发明详述本发明提供了利用蒂巴因(C19H21NO3)作为起始原料制备氢可酮及其类似物的方 法。本发明的方法允许以快速和节约成本的方式制备吗啡衍生物。尽管氢可酮是根据本发明的方法获得的优选的酮衍生物，所述方法的轻微变化可 以产生其它衍生物，例如羟考酮、纳曲酮、纳洛酮、14-羟基可待因酮、尼奥品酮、氢吗啡酮和 羟吗啡酮。本发明包括从蒂巴因制备这些其它衍生物以及利用本发明的方法获得的新衍生 物。将蒂巴因转化成酮衍生物的本发明的方法可以包括合成缩酮中间体，然后氢化随 后水解。或者可以使用将蒂巴因转化成氢可酮的一锅法。下文讨论了所述方法的优选实施方案。在本发明的第一方面，在催化剂的存在下将蒂巴因与除甲醇以外的具有至少一个 羟基的有机化合物混合，从而制备新的缩酮衍生物。所述缩酮衍生物的特性根据所用的醇 而变化。例如，将蒂巴因暴露于1，2 二醇导致产生β，γ不饱和缩酮中间体。示例性的反应方案如下所示
3IfiU
H3
V^A134在TsOH的存在下将蒂巴因3暴露于含乙二醇的氯仿导致平稳地转化成相应的缩 酮10。
在反应混合物中没有检测到Δ7_8异构缩酮。缩酮中间体10在1个大气压的氢气 下被转化成氢化的中间体13。随后的水解产生氢可酮4。利用一锅氢化和水解方法，缩酮 10还能够被直接转化成4。还研究了用于破坏蒂巴因的烯醇醚以产生10的可选条件。某些示例性的反应如
下所示。
<formula>formula see original document page 9</formula>
在一个示出的方案中，溴被用作“假质子”。在乙二醇的存在下，形成了中间体缩酮 14。这种缩酮中间体又通过氢化和水解转化成氢可酮。尽管在这个实例中使用了溴，但是 还能够使用其它的“假质子”。例如，其它卤素以及金属催化剂能被取代。诸如尼奥品酮缩酮10和14的前述未鉴定的β，Y不饱和缩酮是用于合成各种鸦 片酮衍生物有价值的中间体，所述鸦片酮衍生物不仅仅是氢可酮。例如，借助链烯部分的官 能化，缩酮10能够用作C14羟基化化合物的前体。这种方法能够用于制备例如羟考酮或羟 吗啡酮。在上述修改的本发明方法中，在乙二醇的存在下使用Pd(OAc)2提供了双重目的， 即最初提供质子替代品并且后来充当氢化催化剂。中间体15被快速地转化成氢可酮。使 用这种方法，在一锅顺序中，从蒂巴因获得了氢可酮。在该方法的另一变体中，在THF水溶液中，用Pd(OAc)2处理蒂巴因。这快速地产 生了中间体16，用1个大气压的氢气立即处理所述中间体16以获得氢可酮4。这提供了从 蒂巴因制备氢可酮的快速有效的方法。尽管在这些反应中使用了 Pd(OAc)2,显而易见的是，还能够使用其它催化剂。本发明还提供了在催化剂的存在下，将蒂巴因一步转化成氢可酮的方法。催化剂 能够是来自钼系(Ru、Rh、Pd、0s、Ir、Pt)的任何金属，其可以或者可以不在诸如C、A1、A1203、 SiO2等的固体支持物上。在下文所示的优选实施方案中，在诸如HCl或H2SO4的酸水溶液中 处理蒂巴因获得氢可酮4，其条件为在约1个大气压的氢气下，存在Pd/C(10% )。<formula>formula see original document page 10</formula>上文的公开一般地描述了本发明。应当相信，利用前述的描述，本领域的技术人员 能制备和使用所述组成并实施本发明的方法。参照下文的具体实施例能获得更完整的理 解。描述这些实施例仅用于说明本发明的优选实施方案，并不意图限制本发明的范围。考 虑了形式的变化和等同物的取代，因为情况可能建议或提供方便。其它通用组合对本领域 的技术人员是显而易见的。本文引用的所有期刊论文和诸如专利或专利申请的其它文件都 在此通过参考并入本文。
实施例尽管这些实施例中使用了具体的术语，但是这些术语旨在表示描述的意义而不用 于限制的目的。科学文献中报道了本公开和这些实施例中提及但未明确描述的化学方法并 且这些方法对本领域的技术人员是熟知的。实施例1.尼奥品酮乙二醇缩酮(10)将蒂巴因(500mg，1.6mmol，1.0eq)溶于CHCl3(0. 9ml)中，并添加乙二醇(1. Og, 16. Immol，10. Oeq)。在剧烈搅拌下向该两相溶液中添加 Ts0H*H20(l. Og, 5. 3mmol,3. 3eq)。 将反应加热回流，保持45分钟，冷却至0°C，并用饱和的K2CO3或氢氧化铵水溶液将pH调整 至大于11。用CHCl3(5mlX3)萃取该反应溶液，用Na2SO4干燥并过滤得到深黄色残留物。 通过硅胶色谱(CHCl3 MeOH NH4OH 98 2 1)纯化获得题述产物，其是浅黄色油并且 收率为38%。FTIR(vmax cnT1)膜3407，3031，2924，2903，2833，2791，1634，1603，1504，1448， 1325,1277,1258,1165,1050,1035,825 ；1H NMR(CDCl3,600MHz) 6. 74(d, J = 8. 2Ηζ，1Η)， 6. 64 (d, J = 8. 2Hz, 1H)，5. 56 (d, J = 5. 6Hz, 1H)，4· 70 (s, 1H)，4· 28 (q, J = 6. 2Hz, 1Η)， 3. 93 (q, J = 6. 8Hz, 1H)，3. 86-3. 90(m，4H)，3· 81 (q, J = 6. 2Hz, 1H)，3. 64 (d, J = 3. 64Hz, 1H)，3. 26 (d, J = 18. 1Hz，1H)，2. 67-2. 78 (m，2H)，2. 61 (dd，J = 12. 6，4. 6Hz，1H)，2. 50 (d, J=L IHz, 1H)，2. 47(s，3H)，2. 14 (dd, J = 16. 2,6. 4Hz, 1H)，2. 06 (td, J = 12. 5,5. OHz, 1H)，1. 85 (dd, J = 12. 3，1. 9Hz, 1H) ；13CWR (CDCl3,125. 5MHz) :145. 6，142. 1，138. 4，131. 8， 127. 2,119. 4,113. 8,113. 2，108. 1,93. 1,66. 7,65. 4,61. 2,56. 8,45. 9,45. 8,42. 2,36. 2， 32. 7,26. 8 ；MS (EI)m/z( % ) :342(23. 1) ,341(100. 0) ,326(10. 0) ,269(10. 6) ,268(21. 24)， 255(17. 5) ,254(52. 4) ,240(10. 0) ,226(14. 5) ,212(11. 1) ,85(22. 2) ,83(34. 4) ,42(18. 4)； HRMS (EI)对于 C20H23NO4 的计算值341. 1627 ；实测值341. 1621。实施例2. 二氢尼奥品酮乙二醇缩酮(13)在1 个大气压的 H2 下，用 Pt/C(10% )处理 10(100mg，0. 3mmol)的 CHCl3(Iml)溶 液，保持16小时。通过CHCl3 MeOH NH4OH 92 8 1的硅石塞过滤获得定量收率的 题述化合物。FTIR(vmax cnT1)膜2941，2926，2889，1636，1611，1502，1441，1325. 1275，1258，1190,1155, 1060,922 ；1H NMR(CDCl3, 600MHz) 6. 67 (d, J = 8. 2Hz, 1H) ,6. 55 (d, J = 8. 2Hz, 1H)，4· 42 (s，1H)，4· 12 (q, J = 6. 5Hz, 1Η)，3· 97 (q, J = 5. OHz, 1Η)，3· 78-3. 85 (m, 5Η)，3· 72 (q, J = 6. 3Hz, 1Η)，3· 01-3. 05 (m, 1Η)，2· 93 (d, J = 18. 3Hz, 1Η)，2· 44 (dd, J = 12. 1,4. 3Hz, 1Η)，2· 33(s，3H)，2· 27 (dd, J = 18. 2,5. 4Hz, 1Η)，2. 09-2. 17(m，2H)，1. 79 (dt, J = 12. 3，4. 9Hz，1Η)，1. 56-1. 66(m，2H)，1. 41-1. 50(m，2H)，1. 08(td，J = 12. 7,2. 2Hz, 1H) ；13C NMR (CDCl3,125. 5MHz) :146· 6，142. 1，129. 2，126. 5,118. 6，113. 4，108. 6,94. 4， 66. 4,64. 9,59. 5,56. 5,47. 1,43. 6,42. 9,42. 6,36. 5,33. 4,22. 3,20. 1 ；MS (EI)m/z( % ) 344(23. 3) ,343 (100. 0) ,342(13. 4) ,329(14. 4) ,256(11. 4) ,244(17. 2)，198(11. 1)， 99 (86. 9)，59 (16. 5)，55 (12. 0) ；HRMS (EI)对于 C20H25NO4 的计算值343. 1784 ；实测值: 343. 1777。实施例3.从10通过一锅方法制备氢可酮(4)
在1 个大气压的 H2 下，用 Pt/C(10 % )处理 10(45mg，0. 13mmol, 1. Oeq)的 Me0H(90y 1)溶液，保持12小时。向反应溶液中添加25% ν/ν的H2S04/Me0H(0. 5ml), 将反应溶液搅拌3小时。用饱和K2COwK溶液将溶液的pH调整至大于11，并用CHCl3 进行萃取(5mlX3)。将合并的有机萃取物用Na2SO4干燥，过滤，浓缩，并且通过柱色谱 (CHCl3 MeOH NH40H_98 2 1)纯化该粗物质获得氢可酮，并且收率为75%。以这种方式合成的氢可酮所产生的所有分析数据与氢可酮的真实样品的分析数 据一致。实施例4.从3制备的一锅法将蒂巴因(100mg，0.32mmol，1.0eq)溶于THF(Iml)中，并添加 H2O (Iml)。向该溶 液中添加Pd (OAc) 2 (72mg, 0. 32mmol, 1. Oeq)。在室温下保持2小时后，通过TLC证实橙/红 色反应溶液不含有蒂巴因。使用气球向反应容器中通入H2并且将所述反应再搅拌4小时。 移除气球，并通过硅石塞(CHCl3 MeOH NH4OH 92 8 1)过滤所述反应获得比率为 1 1. 34的粗产物4和20。通过柱色谱CHCl3 MeOH NH40H_98 2 1纯化获得收率 为43%的4和收率为52%的20。以这种方式合成的氢可酮所产生的所有分析数据与氢可酮的真实样品的分析数 据一致。20的数据与文献中公开的数据一致。11 β-二氢-蒂巴因酮(20)FTIR(vmax cm-1)膜 3401，2935，2839，2243，1710，1604，1583，1483，1439，1277，1228，1062,922 ；1H NMR(CDCl3, 600MHz) 6. 68 (d, J = 8. 3Hz, 1H) ,6. 60 (d, J = 8. 3Hz, 1H) ,4. 25 (dd, J = 13. 3,2. 5Hz, 1H)，3. 82(s，3H)，3. 13-3. 16 (m, 1H)，2. 98 (d, J = 18. 5Hz, 1H)，2. 76 (dd, J = 18. 5,6. OHz, 1H)，2. 60-2. 64(m，1H)，2. 46(s，3H)，2. 41-2. 45(m，1H)，2. 31 (dt，J = 12. 8，3. 2Hz，1H)， 2. 23-2. 28 (m, 2H)，2. 12 (td, J= 12. 0,4. IHz, 1H) 2. 05 (s, 1H)，1. 84-1. 93 (m, 3H)，1. 68 (qd, J = 13. 2，5· 0Hz，3H) ；13C NMR(CDCl3,125. 5MHz) :210· 7，145. 1，144. 8，129. 7，122. 6， 118. 5，109. 0,57. 0,56. 1,50. 4,46. 4,44. 3,42. 1,41. 0,40. 9,38. 0,27. 0,23. 8 ；MS(EI)m/ z( % ) :302(11. 6) ,301(56. 2) ,300(18. 0) ,242(10. 3), 164(53. 3) ,88(11. 2) ,86(64. 3), 84(100. 0) ,60(19. 3) ,59(16. 7) ,49(19. 7) ,47(23. 5)，45 (24. 7) ,44(13. 3)，43 (34. 7)， 42(17.8) ；HRMS (EI)对于 C18H23NO3 的计算值301. 1678 ；实测值301. 1671。实施例5. 1,7,10-三溴-尼奥品酮乙二醇缩酮(14)将蒂巴因(50mg，0.16mmol，1. Oeq)溶于 THF(Iml)中，并添加乙二醇(lOOmg，1. 61mmol, 10. Oeq)。一次性添加 Br2 (103mg，0. 64mmol,4. Oeq)并将反应搅拌 10 小时。添加 Na2SO3 (饱和水溶液)以除去过量的溴。将反应冷却至0°C并用饱和K2CO3水溶液将pH调整 至大于11。用CHC13萃取反应溶液(5 X 5ml)，合并有机萃取物并将其用Na2SO4干燥。通过 200 ICHCl3 MeOH的色谱纯化粗残留物获得题述化合物，并且收率为27%。
IR(vmax cnf1)膜2391，2937，2891，1654，1632，1611，1487，1435，1287，1203， 1160，1125，1089，1051,909 ；1H NMR(CDCl3,600MHz) 6. 92 (s, 1H)，5. 88 (d, J = 6. 4Hz, 1H)， 5. 25 (s，1H)，4. 61 (d，J = 6. 4Hz, 1H)，3. 94-3. 99 (m, 1H)，3. 88 (s,3H)，3. 81-3. 87 (m, 1H)， 3. 61-364 (m, 1H), 3. 11 (d, J = 18. 6Hz，1H)，3. 04 (s，3H)，2. 70-2. 79 (m，1H)，2. 56-2. 68 (m， 2H)，2· 50(s，3H)，2· 37-2. 43 (m，1H)，1. 76(dd，J = 12. 8,2. 3Hz, 1H) ；13C NMR(CDCl3, 125. 5MHz) :145. 2，143. 1，132. 3，126. 5，117. 0，116. 3，112. 0,98. 4,92. 0,77. 2,64. 4,62. 0， 60. 1,57. 0,49. 5,46. 4,45. 3,41. 9,35. 1,30. 3 ；MS(EI)m/z( % ) :344 (23. 3)，343 (100. 0)， 342(13. 4)，329 (14. 4)，256 (11. 4)，244 (17. 2)，198(11. 1)，99 (86. 9)，59 (16. 5)，55 (120)； HRMS (EI)对于 C20H25NO4 的计算值343. 1784 ；实测值343. 1777。实施例6.蒂巴因的Pd/C氢化将蒂巴因(100mg，0.32mmol)溶于 20 % 的 HCl(500y 1)中并添加 Pd/C(10 %， 5mg)。在室温下，将反应在1个大气压的H2下搅拌12小时，该时间后，用NH4OH碱化所述反 应。用CHCl3萃取所述反应混合物三次并将合并的有机层用Na2SO4干燥，并过滤。取决于 应用的条件，柱色谱(CHCl3 MeOH NH4OH 98 2 1)获得不同比率的氢可酮、β-二 氢蒂巴因酮和四氢蒂巴因的纯样品。已经通过实施例描述了一个或多个目前的优选实施方案。对本领域的技术人员显 而易见的是，能做出许多变化和修饰而不偏离权利要求书所限定的本发明的范围。参考文献
权利要求
将蒂巴因转化成吗啡衍生物的方法，所述方法包括下述步骤a.在催化剂的存在下将蒂巴因与具有至少一个羟基的有机化合物混合以获得缩酮中间体；b.将所述缩酮中间体氢化以获得氢化的中间体；以及c.将所述氢化的中间体水解以获得吗啡衍生物。
2.如权利要求1所述的方法，其中所述吗啡衍生物选自氢可酮、氢吗啡酮、羟考酮、羟 吗啡酮、纳布啡、纳洛酮、纳曲酮、丁丙诺啡和埃托啡。
3.如权利要求2所述的方法，其中所述吗啡衍生物是氢可酮。
4.如权利要求1所述的方法，其中将所述氢化和水解步骤组合于一锅法中。
5.如权利要求1所述的方法，其中所述有机化合物是除甲醇以外的脂肪醇。
6.如权利要求1所述的方法，其中所述有机化合物是二醇。
7.如权利要求4所述的方法，其中所述二醇是乙二醇。
8.如权利要求5所述的方法，其中所述二醇是2，3-二甲基-1，4- 丁二醇。
9.如权利要求1所述的方法，其中所述催化剂是质子酸或路易斯酸。
10.如权利要求7所述的方法，其中所述催化剂是对甲苯磺酸。
11.如权利要求1所述的方法，其中所述催化剂是金属催化剂。
12.如权利要求11所述的方法，其中所述催化剂选自Pd、Pd(OAc)2、PdCl2、PdBr2、PdO、 RhCl3、Pt02、RhCl (PPh3) 3、Rh/Al、Pd/C、Pt/C、CaC03/Pb 上的 Pd、Pd/Al、PtCl2、PtCl4、A1、Zn、 Fe、Sn、Ru、Co、Rh、Ir、Ni、Pd、Pt、Ti、0s、Cu。
13.如权利要求12所述的方法，其中所述催化剂选自Pd(0Ac)2、PdCl2、PdBr2、PdO、 RhCl3、Pt02、RhCl (PPh3)3、Rh/Al、Pd/C、Pt/C、CaC03/Pb 上的 Pd(林德拉)、Pd/Al、PtCl2、 PtCl4。
14.如权利要求13所述的方法，其中所述催化剂选自Al、Zn、Fe、Sn、Ru、C0、Rh、Ir、Ni、 PcUPt。
15.如权利要求12所述的方法，其中所述催化剂选自Ti、0s、Cu。
16.从蒂巴因制备缩酮衍生物的方法，所述方法包括在催化剂的存在下使蒂巴因与具 有至少一个羟基的有机化合物混合以获得缩酮中间体。
17.蒂巴因的缩酮衍生物，其包含选自以下的结构<formula>formula see original document page 2</formula>其中V*C2-C1(1烷基 W为H或CrC10烷基X为11或(1-(1(1烷基、环丙基甲基、环丁基甲基、丙烯基、酰基(C1-C10)或羧基(C1-C10) Y为H或I或Br或C1或FR为H、烷基(C1-C10)、羟基烷基(C1-C10)或烷氧基烷基；Ri为H、烷基(C1-C10)、羟基烷基(C1-C10)或烷氧基烷基；Z为0、S或N;以及其中R和R1可以相同或不同。
18.如权利要求17所述的缩酮衍生物，其中Z为0。
19.如权利要求17所述的缩酮衍生物，其中W为CH3。
20.如权利要求17所述的缩酮衍生物，其包括尼奥品酮的不饱和乙二醇缩酮。
21.如权利要求17所述的缩酮衍生物，其中Y为Br。
22.氢化的缩酮中间体，其是根据权利要求1所述的方法获得的。
23.如权利要求22所述的氢化的缩酮中间体，其包括化合物17。
24.权利要求17所定义的缩酮的烷基铵盐。
25.如权利要求24所述的烷基铵盐，其中所述盐是烯丙基衍生的。
26.如权利要求24所述的烷基铵盐，其中所述盐是亚甲基环丙基衍生的。
27.从蒂巴因获得吗啡衍生物的方法，所述方法包括a.在假质子的存在下将蒂巴因与具有至少一个羟基的有机化合物混合以获得缩酮中 间体；以及b.将所述中间体一锅氢化和水解以获得所述吗啡衍生物。
28.如权利要求24所述的方法，其中通过卤素提供所述假质子。
29.如权利要求25所述的方法，其中所述卤素选自溴、氯和碘。
30.如权利要求26所述的方法，其中所述卤素是溴。
31.如权利要求24所述的方法，其中通过过渡金属催化剂提供所述假质子。
32.如权利要求24所述的方法，其中所述吗啡衍生物是氢可酮、氢吗啡酮、羟考酮或羟 吗啡酮。
33.如权利要求29所述的方法，其中所述衍生物是氢可酮。
34.从蒂巴因获得氢可酮的一锅法方法，所述方法包括在具有至少一个羟基的有机化 合物的存在下使蒂巴因暴露于Pd (OAc) 2。
35.如权利要求31所述的方法，其中所述具有至少一个羟基的有机化合物是乙二醇。1
36.用于将蒂巴因转化成氢可酮的一锅法方法，所述方法包括在THF水溶液的存在下 使蒂巴因暴露于Pd(0Ac)2，然后进行氢化。
37.用于从蒂巴因获得氢可酮的一锅法方法，所述方法包括在约1个大气压的氢气下、 存在催化剂并且在水性条件下使蒂巴因暴露于酸。
38.如权利要求34所述的方法，其中所述酸包括HC1或吐504。
39.将蒂巴因转化成C14羟基化衍生物的方法，所述方法包括下述步骤i)在催化剂的存在下使蒂巴因暴露于含有至少一个羟基的有机化合物以获得缩酮中 间体；ii)将所述衍生物氢化和水解；以及iii)将氢氧化成羟基。
40.将蒂巴因转化成C14羟基化衍生物的方法，所述方法包括下述步骤i)在催化剂的存在下使蒂巴因暴露于含有至少一个羟基的有机化合物以获得缩酮中 间体；ii)将所述缩酮转化成14-羟基缩酮；以及iii)将所述14-羟基缩酮水解。
全文摘要
本发明提供了将蒂巴因转化成诸如氢可酮的吗啡衍生物的方法。本发明提供了用于该转化的新缩酮中间体。用于该转化的一锅法包括在金属催化剂的存在下用酸处理蒂巴因。
文档编号C07D489/04GK101801976SQ200880022624
公开日2010年8月11日 申请日期2008年6月30日 优先权日2007年6月29日
发明者D·菲利普·考克斯, 哈尼斯·雷彻, 托马斯·休德里基, 罗伯特·詹姆士·卡罗尔 申请人:布鲁克大学