用作raf激酶抑制剂的杂环化合物的制作方法

专利名称：用作raf激酶抑制剂的杂环化合物的制作方法
技术领域：
本发明涉及用作蛋白激酶抑制剂的化合物。本发明也提供包含本发明化合物的药学上可接受的组合物以及在多种病症的治疗中应用所述组合物的方法。

背景技术：
癌症由控制细胞分裂、分化和凋亡性细胞死亡的正常过程的失调而引起。蛋白激酶在此调节过程中起重要作用。这些激酶的部分非限制性列举包括ab1、ATK、bcr-ab1、Blk、Brk、Btk、c-kit、c-met、c-src、CDK1、CDK2、CDK4、CDK6、cRaf1、CSF1R、CSK、EGFR、ErbB2、ErbB3、ErbB4、ERK、Fak、fes、FGFR1、FGFR2、FGFR3、FGFR4、FGFR5、Fgr、FLK4、flt-1、Fps、Frk、Fyn、Hck、IGF-1R、INS-R、Jak、KDR、Lck、Lyn、MEK、p38、PDGFR、PIK、PKC、PYK2、ros、tie1、tie2、TRK、Yes和Zap70。在哺乳动物生物学中，这些蛋白激酶包括促分裂原活化蛋白激酶(MAPK)信号传导途径。MAPK信号传导途径通过多种常见的疾病相关机制而被不适当地激活，所述机制如ras基因突变和生长因子受体下调(Magnuson et al.，Seminars in CancerBiology；1994(5)，247-252). 此外，蛋白激酶作为靶标牵涉在中枢神经系统病症(如阿尔海默茨病)、炎性疾病(如牛皮癣、关节炎)、骨疾病(如骨质疏松症)、动脉硬化、再狭窄、血栓症、代谢性疾病(如糖尿病)和感染性疾病(如病毒和真菌感染)中。
被最通常研究的涉及激酶调节的途径之一是从细胞表面受体到细胞核的细胞内信号传导。这一途径的一个实例包括激酶级联，其中生长因子受体酪氨酸激酶的成员(如EGF-R、PDGF-R、VEGF-R、IGF1-R、胰岛素受体)通过磷酸化为其它激酶如Src酪氨酸激酶以及Raf、Mek和Erk丝氨酸/苏氨酸激酶家族输送信号。这些激酶中的每一种由几个家族成员表示，其起相关但功能上不同的作用。生长因子信号传导途径的丢失是癌症以及其它疾病状态中的常见事件。
也已示出，由激酶介导的信号通过调节细胞周期过程来控制细胞的生长、死亡和分化。经由真核细胞周期的进展通过被称为细胞周期蛋白依赖性激酶(CDKs)的激酶家族来控制。CDK激活的调节是复杂的，但要求CDK与调节亚基的细胞周期蛋白家族的成员缔合。进一步水平的调节通过激活和失活CDK亚基磷酸化而发生。不同细胞周期蛋白/CDK复合体的协调激活和失活是经由真核细胞周期正常进展所需的。关键的G1-S和G2-M转变都通过不同细胞周期蛋白/CDK活性的激活来控制。在G1，认为细胞周期蛋白D/CDK4和细胞周期蛋白E/CDK2都介导S-期的开始。通过S-期的进展要求细胞周期蛋白A/CDK2的活性，而细胞周期蛋白A/cdc2(CDK1)和细胞周期蛋白B/cdc2的激活是中期的开始所需的。因此，CDK调节丢失是高增殖性疾病和癌症中的常见事件，这并非是令人惊讶的。
Raf蛋白激酶是特定细胞外刺激引起哺乳动物细胞中精确细胞应答的信号转导途径的关键成分。激活的细胞表面受体激活质膜内面的ras/rap蛋白，这进而募集并激活Raf蛋白。激活的Raf蛋白磷酸化并激活细胞内蛋白激酶MEK1和MEK2。进而，激活的MEKs催化p42/p44促分裂原活化蛋白激酶(MAPK)的磷酸化和活化。激活的MAPK的多种细胞质和细胞核底物是已知的，其直接或间接地有助于对环境改变的细胞应答。编码Raf蛋白——A-Raf、B-Raf和C-Raf(也称为Raf-1)——的三种不同基因已在哺乳动物中得以鉴定，以及mRNA差别剪接产生的同种型变体是已知的。
Raf激酶的抑制剂已被建议用于破坏肿瘤细胞生长并从而用于癌症治疗，所述癌症例如组织细胞性淋巴瘤、肺腺癌、小细胞肺癌以及胰腺癌和乳腺癌；并且也用于与缺血事件引起的神经元变性有关的病症的治疗和/或预防，所述病症包括心搏停止后的脑缺血、中风和多发梗塞痴呆，并且也在脑缺血事件后，如头部损伤、手术和/或分娩期间引起的那些病症。
因此，对开发用作蛋白激酶抑制剂的化合物存在巨大需求。具体而言，开发用作Raf抑制剂的化合物将是期望的。
发明概述 现在已发现，本发明化合物及其药学上可接受的组合物作为一种或更多种蛋白激酶的抑制剂是有效的。这些化合物具有式I

或是其药学上可接受的盐，其中Rx、Ry、R1、L1、L2、Cy1和Cy2中的每一个如本文的类型和亚类中所限定，以及其药物组合物，如一般性地描述的和在本文的亚类中描述的，所述化合物用作蛋白激酶(例如Raf)的抑制剂，并且因此用于例如治疗Raf-介导的疾病。
在某些其它实施方式中，本发明提供包含本发明化合物的药物组合物，其中所述化合物以有效抑制Raf活性的量存在。在某些其它实施方式中，本发明提供包含本发明化合物并且任选地包含另外的治疗剂的药物组合物。在另外其它实施方式中，另外的治疗剂是用于治疗癌症的药剂。
在又一实施方式中，本发明提供抑制患者或生物样品中激酶(例如，Raf)活性的方法，包括给予所述患者有效抑制量的本发明化合物或使所述生物样品与有效抑制量的本发明化合物接触。又一方面，本发明提供治疗涉及Raf活性的任何病症的方法，包括给予需要的对象治疗有效量的本发明化合物。本发明某些实施方式的详述1.本发明化合物的一般描述 在某些实施方式中，本发明提供式I化合物

或其药学上可接受的盐，其中Cy1是任选取代的苯基，或具有1-3个独立选自氮、氧或硫的杂原子的5-6元饱和环、部分不饱和环或芳香环(aromatic ring)；Cy2是任选取代的5-14元饱和、部分不饱和或芳香单环、双环或三环，其具有0-4个独立选自氮、氧或硫的杂原子；L1是直接的键或任选取代的直链或支链C1-6亚烷基链；L2是直接的键或任选取代的直链或支链C1-6亚烷基链，其中L2的1或2个亚甲基单元任选地和独立地被-O-、-S-、-N(R)-、-C(O)-、-C(O)N(R)-、-N(R)C(O)N(R)-、-N(R)C(O)-、-N(R)C(O)O-、-OC(O)N(R)-、-SO2-、-SO2N(R)-、-N(R)SO2-、-OC(O)-、-C(O)O-或3-6元环亚烷基置换；每一R独立为氢或任选取代的C1-6脂族基；R1是氢或任选取代的C1-6脂族基；以及Rx和Ry与它们的间插原子(intervening atoms)一起形成(a)具有0-3个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的5元部分不饱和或芳香稠环，或(b)具有0-3个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的7元部分不饱和稠环，其中由Rx和Ry形成的环上的任意可取代碳任选地取代有-R2、氧代、-卤、-NO2、-CN、-OR2、-SR2、-N(R3)2、-C(O)R2、-CO2R2、C(O)C(O)R2、-C(O)CH2C(O)R2、-S(O)R2、-S(O)2R2、-C(O)N(R3)2、-SO2N(R3)2、-OC(O)R2、-N(R3)C(O)R2、-N(R3)N(R3)2、-C＝NN(R3)2、-C＝NOR2、-N(R3)C(O)N(R3)2、-N(R3)SO2N(R3)2、-N(R3)SO2R2或-OC(O)N(R3)2，以及其中由Rx和Ry形成的环上的任意可取代氮任选地取代有-R2、-C(O)R2、-CO2R2、C(O)C(O)R2、-C(O)CH2C(O)R2、-S(O)R2、-S(O)2R2、-C(O)N(R3)2、-SO2N(R3)2、-OC(O)R2或-OC(O)N(R3)2；每一R2独立为氢或任选取代的基团，所述基团选自C1-6脂族、C6-10单环或双环芳环(aryl ring)、或5-10元饱和、部分不饱和或芳香单环或双环——具有1-4个独立选自氮、氧或硫的杂原子；以及每一R3独立为R2，或同一氮上的两个R3与该氮一起形成具有1-4个独立选自氮、氧或硫的杂原子的任选取代的5-8元饱和环、部分不饱和环或芳香环。
本发明化合物包括上文一般列出的和本文具体描述的那些化合物，并且部分通过本文公开的多种类型、亚属和种类进行说明。此外，本发明提供本发明化合物的药学上可接受衍生物，和应用这些化合物、其药物组合物、或其中之一联合一种或更多种另外的治疗剂来治疗对象的方法。2.化合物和定义 具体官能团和化学术语的定义在下文更详细描述。对于本发明的目的，化学元素按照Handbook of Chemistry and Physics，75thEd.，封面内页的元素周期表CAS版本来确定，并且具体官能团一般性地如其中所述而定义。此外，有机化学的一般原则以及具体官能部分和反应性在organic Chemistry，Thomas Sorrell，University Science Books，Sausalito，1999；Smith and March March’s Advanced organic Chemistry，5th Edition，John Wiley&Sons，Inc.，New York，2001；Larock，Comprehensive organic Transformations，VCH Publishers，Inc.，New York，1989；Carruthers，Some Modern Methods of organic Synthesis，3rd Edition，Cambridge University Press，Cambridge，1987中描述，每一文献的全部内容都并入本文作为参考。
本发明的某些化合物可以包含一个或更多个非对称中心，并且因而可以以多种异构体形式存在，例如，立体异构体和/或非对映异构体。因此，本发明化合物及其药物组合物可以是单独的对映体、非对映异构体或几何异构体的形式，或可以是立体异构体混合物的形式。在某些实施方式中，本发明化合物是对映体纯的化合物。在某些其它实施方式中，立体异构体或非对映异构体的混合物被提供。
而且，如果没有另外指出，如本文所述，某些化合物可具有能够作为Z或E异构体存在的一个或更多个双键。本发明另外包括这样的化合物，其作为基本不含其它异构体的单独异构体，或可选地作为多种异构体的混合物，例如，立体异构体的外消旋混合物。除上述化合物本身外，本发明也包括这些化合物的药学上可接受的衍生物以及包含一种或更多种化合物的组合物。
在某些实施方式中，在优选特定对映体的情况下，其可以基本不含相应对映体而被提供，并且也可以被称为“旋光富集的”。如本文所用，“旋光富集的(Optically-enriched)”意味着化合物由明显较大部分的一种对映体组成。在某些实施方式中，化合物由按重量计至少约90％的优选对映体组成。在其它实施方式中，化合物由按重量计至少约95％、98％或99％的优选对映体组成。优选对映体可以通过本领域技术人员已知的方法分离自外消旋混合物，所述方法包括高压液相色谱(HPLC)以及手性盐的形成和结晶，或通过不对称合成制备。参见，例如，Jacques，et al.，Enantiomers，Racemates and Resolutions(WileyInterscience，New York，1981)；Wilen，et al.，Tetrahedron 332725(1977)；Eliel，E.L.Stereochemistry of Carbon Compounds(McGraw-Hill，NY，1962)；Wilen，S.H.Tables of Resolving Agents and Optical Resolutions p.268(E.L.Eliel，Ed.，Univ.of Notre Dame Press，Notre Dame，IN 1972)。
术语“杂原子”意味着氧、硫、氮、磷或硅中的一种或更多种(包括氮、硫、磷或硅的氧化形式；任何碱性氮的季铵化形式；或杂环的可取代氮，例如N(如在3，4-二氢-2H-吡咯基中)、NH(如在吡咯烷基中)或NR+(如在N-取代的吡咯烷基中))。
如本文所用，“直接的键(direct bond)”或“共价键”是指单键、双键或三键。在某些实施方式中，“直接的键”是指单键。
如本文所用，术语“卤”和“卤素”是指选自氟(氟基，-F)、氯(氯基，-Cl)、溴(溴基，-Br)和碘(碘基，-I)的原子。
如本文所用，术语“脂族(aliphatic)”或“脂族基(aliphaticgroup)”指烃部分，其可以是直链(即，不饱和)、支链或环状的(包括稠合、桥连和螺稠合的多环)，并且可以是完全饱和的或可以包含一个或更多个不饱和单元，但不是芳族的。如果没有另外指出，脂族基包含1-6个碳原子。在一些实施方式中，脂族基包含1-4个碳原子，以及在又一实施方式中，脂族基包含1-3个碳原子。适当的脂族基包括但不限于线性或分支的烷基、链烯基和炔基基团，以及其杂化物如(环烷基)烷基、(环烯基)烷基或(环烷基)链烯基。
如本文所用，术语″不饱和″意味着具有一个或更多个不饱和单元的部分。
术语“环脂族”、“碳环”、“碳环基”、“碳环-”或“碳环的”单独应用或作为较大部分的一部分应用，是指如本文所述的饱和或部分不饱和环状脂族单环或双环环系统，其具有3至10个成员，其中脂族环系统如上文所限定并如本文所述被任选取代。环脂族基非限制性地包括环丙基、环丁基、环戊基、环戊烯基、环己基、环己烯基、环庚基、环庚烯基、环辛基、环辛烯基和环辛二烯基。在一些实施方式中，环烷基具有3-6个碳。术语“环脂族”、“碳环”、“碳环基”、“碳环-”或“碳环的”也包括与一个或更多个芳香环或非芳香环如十氢萘基或四氢萘基稠合的脂族环，其中连接基团或连接点在脂族环上。
如本文所用，术语“环亚烷基”是指二价环烷基基团。在某些实施方式中，环亚烷基基团是1，1-环亚烷基基团(即，螺-稠环)。示例性1，1-环亚烷基基团包括

在其它实施方式中，环亚烷基基团是1，2-环亚烷基基团或1，3-环亚烷基基团。示例性1，2-环亚烷基基团包括
如本文所用，术语“烷基”是指饱和直链或支链烃基，其通过去除一个氢原子而衍生自包含1至6个碳原子的脂族部分。在一些实施方式中，本发明中应用的烷基基团包含1-5个碳原子。在另一实施方式中，所应用的烷基基团包含1-4个碳原子。在又一实施方式中，烷基基团包含1-3个碳原子。在又一实施方式中，烷基基团包含1-2个碳原子。烷基的实例包括但不限于甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基、仲戊基、异戊基、叔丁基、正戊基、新戊基、正己基、仲己基、正庚基、正辛基、正癸基、正十一基、十二基等。
如本文所用，术语“链烯基”指通过去除一个氢原子而衍生自具有至少一个碳碳双键的直链或支链脂族部分的单价基团。在某些实施方式中，本发明中应用的链烯基基团包含2-6个碳原子。在某些实施方式中，本发明中应用的链烯基基团包含2-5个碳原子。在一些实施方式中，本发明中应用的链烯基基团包含2-4个碳原子。在另一实施方式中，所应用的链烯基基团包含2-3个碳原子。链烯基基团包括，例如，乙烯基、丙烯基、丁烯基、1-甲基-2-丁烯-1-基等。
如本文所用，术语“炔基”是指通过去除一个氢原子而衍生自具有至少一个碳碳三键的直链或支链脂族部分的单价基团。在某些实施方式中，本发明中应用的炔基基团包含2-6个碳原子。在某些实施方式中，本发明中应用的炔基基团2-5个碳原子。在一些实施方式中，本发明中应用的炔基基团2-4个碳原子。在另一实施方式中，所应用的炔基基团2-3个碳原子。代表性炔基基团包括但不限于乙炔基、2-丙炔基(炔丙基)、1-丙炔基等。
术语“芳基”单独应用或作为较大部分中的一部分应用——如在“芳烷基”、“芳烷氧基”或“芳氧基烷基”中，是指具有总共5至10个环成员的单环和双环系统，其中系统中的至少一个环是芳族的并且其中系统中的每一环包含3至7个环成员。术语“芳基”可以与术语“芳环”互换应用。在本发明的某些实施方式中，“芳基”是指芳香环系统，包括但不限于苯基、联苯基、萘基、蒽基等，其可以带有一个或更多个取代基。如本文所用，术语“芳基”范围内也包括这样的基团，其中芳香环与一个或更多个非芳香环稠合，如茚满基、邻苯二甲酰亚胺基、萘甲酰胺基(naphthimidyl)、phenantriidinyl或四氢萘基等。
术语“杂芳基”和“杂芳-”单独应用或作为较大部分例如“杂芳烷基”或“杂芳烷氧基”的一部分应用，是指这样的基团其具有5至10个环原子，优选5、6或9个环原子；具有环排列中共享的6、10或14个π电子；并且除碳原子外还具有1至5个杂原子。术语“杂原子”是指氮、氧或硫，并且包括氮或硫的任何氧化形式以及碱性氮的季铵化形式。杂芳基基团非限制性地包括噻吩基、呋喃基、吡咯基、咪唑基、吡唑基、三唑基、四唑基、噁唑基、异噁唑基、噁二唑基、噻唑基、异噻唑基、噻二唑基、吡啶基、哒嗪基、嘧啶基、吡嗪基、中氮茚基、嘌呤基、萘啶基和喋啶基。如本文所用，术语“杂芳基”和“杂芳-”也包括这样的基团其中杂芳香环与一个或更多个芳环、环脂族环或杂环基环稠合，其中连接基团或连接点在杂芳香环上。非限制性实例包括吲哚基、异吲哚基、苯并噻吩基、苯并呋喃基、二苯并呋喃基、吲唑基、苯并咪唑基、苯并噻唑基、喹啉基、异喹啉基、噌啉基、2，3-二氮杂萘基、喹唑啉基、喹喔啉基、4H-喹嗪基、卡唑基、吖啶基、吩嗪基、吩噻嗪基、吩噁嗪基、四氢喹啉基、四氢异喹啉基和吡啶并[2，3-b]-1，4-噁嗪-3(4H)-酮。杂芳基基团可以是单环的或双环的。术语“杂芳基”可以与术语“杂芳环”、“杂芳基基团”或“杂芳基的”互换应用，所述术语中的任一个包括被任选取代的环。术语“杂芳烷基”是指被杂芳基取代的烷基基团，其中烷基和杂芳基部分独立地是任选取代的。
如本文所用，术语“杂环”、“杂环基”、“杂环基团”和“杂环环”可互换应用，并且是指稳定的4至7元单环或7-10元双环杂环部分，其或是饱和的或是部分不饱和的，并且除碳原子外还具有一个或更多个、优选1至4个如上限定的杂原子。当涉及杂环的环原子应用时，术语″氮″包括取代的氮。作为一个实例，在具有选自氧、硫或氮的0-3个杂原子的饱和或部分不饱和环中，氮可以是N(如在3，4-二氢-2H-吡咯基中)、NH(如在吡咯烷基中)或+NR(如在N-取代的吡咯烷基中)。
杂环环可以在得到稳定结构的任何杂原子或碳原子处与其侧基连接，并且任何环原子可以被任选取代。这种饱和或部分不饱和杂环基团的实例非限制性地包括四氢呋喃基、四氢噻吩基、吡咯烷基、吡咯烷酮基、哌啶基、吡咯啉基、四氢喹啉基、四氢异喹啉基、十氢喹啉基、噁唑烷基、哌嗪基、二噁烷基、二氧戊环基、二氮杂

基、氧氮杂

基、硫氮杂

基、吗啉基和奎宁环基。术语“杂环”、“杂环基”、“杂环基环”、“杂环基团”、“杂环部分”和“杂环基团”在本文中可替换应用，并且也包括这样的基团，其中杂环基环与一个或更多个芳环、杂芳环或环脂族环如二氢吲哚基、3H-吲哚基、苯并二氢呋喃基、菲啶基或四氢喹啉基稠合，其中连接基团或连接点在杂环基环上。杂环基基团可为单环或双环。术语“杂环基烷基”是指被杂环基取代的烷基基团，其中烷基和杂环基部分独立为任选取代的。
如本文所用，术语“部分不饱和”是指在环原子之间包括至少一个双键或三键的环部分。术语“部分不饱和”意图包括具有多个不饱和位点的环，但是不意图包括如本文所限定的芳基或杂芳基部分。
术语“亚烷基”是指二价烷基基团。“亚烷基链”是聚亚甲基基团，即，-(CH2)n-，其中n是正整数，优选从1至6、从1至4、从1至3、从1至2或从2至3。取代的亚烷基链是聚亚甲基基团，其中一个或更多个亚甲基氢原子用取代基置换。合适的取代基包括下文针对取代的脂族基描述的那些取代基。
如本文所限定，亚烷基链也可以任选地被官能团置换。当内部亚甲基单元被官能团置换时，亚烷基链被该官能团“置换”。合适的“中断(interrupting)官能团”的实例描述在本文的说明书和权利要求书中。
如本文所述，本发明化合物可包含“任选取代的”部分。一般地，术语“取代的”——不论在前有无术语“任选地”——意味着所指部分的一个或更多个氢被合适的取代基所置换。如果没有另外指明，“任选取代的”基团可在该基团的每一可取代位置具有合适的取代基，并且在任何给定结构中的多于一个位置可用选自指定基团的多于一个取代基取代时，取代基在每一位置可相同或不同。本发明预期的取代基的组合优选为导致形成稳定的或化学上可行的化合物的那些组合。如本文所用，术语“稳定的”是指在经历允许其产生、检测以及在某些实施方式中其回收、纯化和用于本文公开的一个或更多个目的的应用的条件时基本不改变的化合物。
“任选取代的”基团的可取代碳原子上的合适的单价取代基独立为卤素；-(CH2)0-4Ro；-(CH2)0-4ORo；-O-(CH2)0-4C(O)ORo；-(CH2)0-4CH(ORo)2；-(CH2)0-4SRo；-(CH2)0-4Ph，其可用Ro取代；-(CH2)0-4O(CH2)0-1Ph，其可用Ro取代；-CH＝CHPh，其可用Ro取代；-NO2；-CN；-N3；-(CH2)0-4N(Ro)2；-(CH2)0-4N(Ro)C(O)Ro；-N(Ro)C(S)Ro；-(CH2)0-4N(Ro)C(O)NRo2；-N(Ro)C(S)NRo2；-(CH2)0-4N(Ro)C(O)ORo；-N(Ro)N(Ro)C(O)Ro；-N(Ro)N(Ro)C(O)NRo2；-N(Ro)N(Ro)C(O)ORo；-(CH2)0-4C(O)Ro；-C(S)Ro；-(CH2)0-4C(O)ORo；-(CH2)0-4C(O)SRo；-(CH2)0-4C(O)OSiRo3；-(CH2)0-4OC(O)Ro；-OC(O)(CH2)0-4SR-，SC(S)SRo；-(CH2)0-4SC(O)Ro；-(CH2)0-4C(O)NRo2；-C(S)NRo2；-C(S)SRo；-SC(S)SRo，-(CH2)0-4OC(O)NRo2；-C(O)N(ORo)Ro；-C(O)C(O)Ro；-C(O)CH2C(O)Ro；-C(NORo)Ro；-(CH2)0-4SSRo；-(CH2)0-4S(O)2Ro；-(CH2)0-4S(O)2ORo；-(CH2)0-4OS(O)2Ro；-S(O)2NRo2；-(CH2)0-4S(O)Ro；-N(Ro)S(O)2NRo2；-N(Ro)S(O)2Ro；-N(ORo)Ro；-C(NH)NRo2；-P(O)2Ro；-P(O)Ro2；-OP(O)Ro2；-OP(O)(ORo)2；SiRo3；-(C1-4直链或支链亚烷基)O-N(Ro)2；或-(C1-4直链或支链亚烷基)C(O)O-N(Ro)2，其中每一Ro可如下文所限定被取代，并且独立为氢、C1-6脂族、-CH2Ph、-O(CH2)0-1Ph或具有独立地选自氮、氧、或硫的0-4个杂原子的5-6-元饱和环、部分不饱和环或芳环，或尽管存在上面的限定，两个独立出现的Ro与它们的间插原子(一个或更多个)一起形成具有独立地选自氮、氧、或硫的0-4个杂原子的3-12-元饱和、部分不饱和或芳香单环或双环，其可如下文所限定被取代。
Ro(或两个独立出现的Ro与它们的间插原子一起形成的环)上的合适的单价取代基独立为卤素、-(CH2)0-2R●、-(卤R●)、-(CH2)0-2OH、-(CH2)0-2OR●、-(CH2)0-2CH(OR●)2；-O(卤R●)、-CN、-N3、-(CH2)0-2C(O)R●、-(CH2)0-2C(O)OH、-(CH2)0-2C(O)OR●、-(CH2)0-2SR●、-(CH2)0-2SH、-(CH2)0-2NH2、-(CH2)0-2NHR●、-(CH2)0-2NR●2、-NO2、-SiR●3、-OSiR●3、-C(O)SR●-(C1-4直链或支链亚烷基)C(O)OR●或-SSR●，其中每一R●是未取代的或在在前存在“卤”的情况下只用一个或更多个卤素取代，并且独立地选自C1-4脂族、-CH2Ph、-O(CH2)0-1Ph或具有独立地选自氮、氧、或硫的0-4个杂原子的5-6元饱和环、部分不饱和环或芳环。Ro的饱和碳原子上的合适的二价取代基包括＝O和＝S。
“任选取代的”基团的饱和碳原子上的合适的二价取代基包括下列＝O、＝S、＝NNR*2、＝NNHC(O)R*、＝NNHC(O)OR*、＝NNHS(O)2R*、＝NR*、＝NOR*、-O(C(R*2))2-3O-或-S(C(R*2))2-3S-，其中每一独立出现的R*选自氢、C1-6脂族——其可如下文所限定被取代、或具有独立地选自氮、氧、或硫的0-4个杂原子的未取代的5-6-元饱和环、部分不饱和环或芳环。与“任选取代的”基团的邻近可取代碳连接的合适的二价取代基包括-O(CR*2)2-3O-，其中每一独立出现的R*选自氢、C1-6脂族——其可如下文所限定被取代、或具有独立地选自氮、氧、或硫的0-4个杂原子的未取代的5-6-元饱和环、部分不饱和环或芳环。
R*的脂族基上的合适的取代基包括卤素、-R●、-(卤R●)、-OH、-OR●、-O(卤R●)、-CN、-C(O)OH、-C(O)OR●、-NH2、-NHR●、-NR●2或-NO2，其中每一R●是未取代的或在在前存在“卤”的情况下只用一个或更多个卤素取代，并且独立为C1-4脂族、-CH2Ph、-O(CH2)0-1Ph或具有独立地选自氮、氧、或硫的0-4个杂原子的5-6-元饱和环、部分不饱和环或芳环。
“任选取代的”基团的可取代氮上的合适的取代基包括


或

其中每一

独立为氢、C1-6脂族——其可如下文所限定被取代、未取代的-OPh或具有独立地选自氮、氧、或硫的0-4个杂原子的未取代的5-6-元饱和环、部分不饱和环或芳环，或尽管存在上面的限定，两个独立出现的

与它们的间插原子(一个或更多个)一起形成具有独立地选自氮、氧、或硫的0-4个杂原子的3-12元饱和、部分不饱和或芳香单环或双环。


的脂族基上的合适的取代基独立为卤素、-R●、-(卤R●)、-OH、-OR●、-O(卤R●)、-CN、-C(O)OH、-C(O)OR●、-NH2、-NHR●、-NR●2或-NO2，其中每一R●是未取代的或在在前存在“卤”的情况下只用一个或更多个卤素取代，并且独立为C1-4脂族、-CH2Ph、-O(CH2)0-1Ph或具有独立地选自氮、氧、或硫的0-4个杂原子的5-6-元饱和环、部分不饱和环或芳环。3.示范性化合物描述 如上文限定的，Rx和Ry与它们的间插原子一起形成(a)具有0-3个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的5-元部分不饱和或芳香稠环，或(b)具有0-3个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的7-元部分不饱和稠环，其中由Rx和Ry形成的环上的任意可取代碳任选地取代有-R2、氧代、-卤、-NO2、-CN、-OR2、-SR2、-N(R3)2、-C(O)R2、-CO2R2、C(O)C(O)R2、-C(O)CH2C(O)R2、-S(O)R2、-S(O)2R2、-C(O)N(R3)2、-SO2N(R3)2、-OC(O)R2、-N(R3)C(O)R2、-N(R3)N(R3)2、-C＝NN(R3)2、-C＝NOR2、-N(R3)C(O)N(R3)2、-N(R3)SO2N(R3)2、-N(R3)SO2R2或-OC(O)N(R3)2，其中由Rx和Ry形成的环上的任意可取代氮任选取代有R2、-C(O)R2、-CO2R2、C(O)C(O)R2、-C(O)CH2C(O)R2、-S(O)R2、-S(O)2R2、-C(O)N(R3)2、-SO2N(R3)2、-OC(O)R2或-OC(O)N(R3)2，以及其中基团R2和R3为上文所限定的和本文所描述的。
在某些实施方式中，Rx和Ry与它们的间插原子一起形成具有0-3个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的5元部分不饱和或芳香稠环，其中所述环如上文限定的和本文描述的那样任选被取代。
在又一实施方式中，Rx和Ry与它们的间插原子一起形成5元部分不饱和或芳香稠合碳环，其中所述环如上文限定的和本文描述的那样任选被取代。在一些实施方式中，Rx和Ry与它们的间插原子一起形成5元部分不饱和稠合碳环，其中所述环如上文限定的和本文描述的那样任选被取代。在某些实施方式中Rx和Ry与它们的间插原子一起形成5元芳香稠合碳环，其中所述环如上文限定的和本文描述的那样任选被取代。在又一实施方式中，Rx和Ry一起形成环戊烯基或环戊二烯基环，其中所述环如上文限定的和本文描述的那样任选被取代。
在某些实施方式中，Rx和Ry与它们的间插原子一起形成具有1-3个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的5元部分不饱和稠环，其中所述环如上文限定的和本文描述的那样任选被取代。在一些实施方式中，Rx和Ry与它们的间插原子一起形成具有1-3个氮杂原子的5元部分不饱和稠环，其中所述环如上文限定的和本文描述的那样任选被取代。在其它实施方式中，Rx和Ry与它们的间插原子一起形成具有1-2个氮杂原子的5元部分不饱和稠环，其中所述环如上文限定的和本文描述的那样任选被取代。在又一实施方式中，Rx和Ry一起形成咪唑啉酮、噁唑啉酮(oxazolidinone)或吡咯啉酮(pyrrolidinone)环，其中所述环如上文限定的和本文描述的那样任选被取代。在一些实施方式中，Rx和Ry一起形成咪唑啉酮或吡咯啉酮环，其中所述环如上文限定的和本文描述的那样任选被取代。
在某些实施方式中，Rx和Ry与它们的间插原子一起形成具有1-3个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的5元芳香稠环，其中所述环如上文限定的和本文描述的那样任选被取代。在一些实施方式中，Rx和Ry与它们的间插原子一起形成具有1个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的5元芳香稠环，其中所述环如上文限定的和本文描述的那样任选被取代。在其它实施方式中，Rx和Ry与它们的间插原子一起形成具有2个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的5元芳香稠环，其中所述环如上文限定的和本文描述的那样任选被取代。根据一个方面，Rx和Ry与它们的间插原子一起形成具有2个氮原子的5元芳香稠环，其中所述环如上文限定的和本文描述的那样任选被取代。
在一些实施方式中，Rx和Ry与它们的间插原子一起形成具有氮原子和硫原子的5元芳香稠环，其中所述环如上文限定的和本文描述的那样任选被取代。在其它实施方式中，Rx和Ry与它们的间插原子一起形成具有氮原子和氧原子的5元芳香稠环，其中所述环如上文限定的和本文描述的那样任选被取代。在又其它实施方式中，Rx和Ry与它们的间插原子一起形成具有3个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的5元芳香稠环，其中所述环如上文限定的和本文描述的那样任选被取代。在一些实施方式中，Rx和Ry与它们的间插原子一起形成具有3个氮原子的5元芳香稠环，其中所述环如上文限定的和本文描述的那样任选被取代。在其它实施方式中，Rx和Ry一起形成吡咯并、吡唑并、咪唑并、三唑并、噻吩并、呋喃并、噻唑并、异噻唑并、噻二唑并、噁唑并、异噁唑并或噁二唑并稠环，其中所述环如上文限定的和本文描述的那样任选被取代。在又其它实施方式中，Rx和Ry一起形成吡咯并、吡唑并、咪唑并、三唑并或噻唑并稠环，其中所述环如上文限定的和本文描述的那样任选被取代。
在某些实施方式中，Rx和Ry与它们的间插原子一起形成具有0-3个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的7元部分不饱和稠环，其中所述环如上文限定的和本文描述的那样任选被取代。
在一些实施方式中，Rx和Ry与它们的间插原子一起形成7元部分不饱和稠环，其中所述环如上文限定的和本文描述的那样任选被取代。在某些实施方式中，Rx和Ry一起形成环庚烯并、环庚二烯并或环庚三烯并稠环，其中所述环如上文限定的和本文描述的那样任选被取代。
在某些实施方式中，Rx和Ry与它们的间插原子一起形成具有1-3个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的7元部分不饱和稠环，其中所述环如上文限定的和本文描述的那样任选被取代。在其它实施方式中，Rx和Ry与它们的间插原子一起形成具有1个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的7元部分不饱和稠环，其中所述环如上文限定的和本文描述的那样任选被取代。
在一些实施方式中，Rx和Ry与它们的间插原子一起形成具有2个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的7元部分不饱和稠环，其中所述环如上文限定的和本文描述的那样任选被取代。在某些实施方式中，Rx和Ry与它们的间插原子一起形成具有3个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的7元部分不饱和稠环，其中所述环如上文限定的和本文描述的那样任选被取代。在某些实施方式中，Rx和Ry一起形成氧杂

并(oxepino)、氧杂

酮并(oxepinono)、硫杂

并(thiepino)、硫杂

酮并(thiepinono)、氮杂

并(azepino)、二氮杂

并(diazapino)、氮杂

酮并(azepinono)或二氮杂

酮并(diazepinono)稠环，其中所述环如上文限定的和本文描述的那样任选被取代。在某些实施方式中，Rx和Ry一起形成氮杂

并、氮杂

酮并或二氮杂

酮并稠环，其中所述环如上文限定的和本文描述的那样任选被取代。
在某些实施方式中，由Rx和Ry形成的环上的任意可取代碳任选取代有氢、-卤、氧代或任选取代的基团，所述任选取代的基团选自C1-6脂族、C6-10单环或双环芳环、或具有1-4个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的5-10元饱和、部分不饱和或芳香单环或双环。在一些实施方式中，由Rx和Ry形成的环上的任意可取代碳任选取代有氢、氧代或任选取代的C1-6脂族基。在其它实施方式中，由Rx和Ry形成的环上的任意可取代碳任选取代有氢、氧代或甲基基团。
在某些实施方式中，由Rx和Ry形成的环上的任意可取代氮任选取代有氢、任选取代的基团，所述任选取代的基团选自C1-6脂族、C6-10单环或双环芳环、或具有1-4个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的5-10元饱和、部分不饱和或芳香单环或双环。在一些实施方式中，由Rx和Ry形成的环上的任意可取代氮任选取代有氢或任选取代的C1-6脂族基。在其它实施方式中，由Rx和Ry形成的环上的任意可取代氮任选取代有氢、或任选取代的甲基、乙基或正丙基基团。在另外其它实施方式中，由Rx和Ry形成的环上的任意可取代氮任选取代有氢或甲基基团。
如上文限定的，R1是氢或任选取代的C1-6脂族基。在某些实施方式中，R1是氢。在其它实施方式中，R1任选取代的C1-6脂族基。在某些实施方式中，R1是任选取代的C1-6烷基基团。在一些实施方式中，R1任选取代的C1-3烷基基团。在某些实施方式中，R1是任选取代的甲基或乙基基团。在某些实施方式中，R1是任选取代的甲基基团。
如上文限定的，L1是直接的键或任选取代的直链或支链C1-6亚烷基链。在一些方面，L1是直接的键。在某些实施方式中，L1是任选取代的直链或支链C1-5亚烷基链。在一些实施方式中，L1是任选取代的直链或支链C1-4亚烷基链。在其它实施方式中，L1是任选取代的直链或支链C1-3亚烷基链。根据一些实施方式，L1是任选取代的直链或支链C1-2烷基链。
在某些实施方式中，L1是任选取代的直链或支链C1亚烷基链。在一些实施方式中，L1是任选取代的直链或支链C2亚烷基链。在其它实施方式中，L1是任选取代的直链或支链C3亚烷基链。根据一些实施方式，L1是任选取代的直链或支链C4亚烷基链。在某些方面，L1是任选取代的直链或支链C5亚烷基链。在某些方面，L1是任选取代的直链或支链C6亚烷基链。
在某些实施方式中，L1是任选取代的直链C1-6亚烷基链。在一些实施方式中，L1是直链C1-6亚烷基链。在其它实施方式中，L1是任选取代的支链C1-6亚烷基链。在某些方面，L1是支链C1-6亚烷基链。在某些实施方式中，L1是-CH(C1-6烷基)-、-CH(C1-5烷基)-、-CH(C1-4烷基)-、-CH(C1-3烷基)-或-CH(C1-2烷基)-。在某些实施方式中，L1是-CH(CH3)-。
如上文一般性地限定，Cy1是任选取代的苯基或具有独立地选自氮、氧或硫的1-3个杂原子的任选取代的5-6元饱和环、部分不饱和环或芳香环。在一些实施方式中，Cy1是任选取代的苯基。在某些实施方式中，Cy1是具有独立地选自氮、氧或硫的1-3个杂原子的任选取代的6元饱和环、部分不饱和环或芳香环。在其它实施方式中，Cy1是具有独立地选自氮、氧或硫的1-3个杂原子的任选取代的5-元饱和环、部分不饱和环或芳香环。在某些方面，Cy1是具有独立地选自氮、氧或硫的2个杂原子的任选取代的5-元杂芳环。在其它实施方式中，Cy1是具有独立地选自氮和氧的2个杂原子的任选取代的5-元杂芳环。在一些实施方式中，Cy1是具有独立地选自氧和硫的2个杂原子的任选取代的5-元杂芳环。
示范性Cy1基团包括任选取代的吡咯基、吡唑基、咪唑基、三唑基、四唑基、噻吩基、呋喃基、噻唑基、异噻唑基、噻二唑基、噁唑基、异噁唑基或噁二唑基基团。在某些实施方式中，Cy1是任选取代的噻唑基或异噁唑基基团。在其它实施方式中，Cy1是任选取代的噻唑基基团。在一些实施方式中，Cy1是未取代的噻唑基基团。在某些方面，Cy1是任选取代的异噁唑基基团。根据另一方面，Cy1是未取代的异噁唑基基团。
如上文一般性地限定，L2是直接的键或是任选取代的直链或支链C1-6亚烷基链，其中L2的1或2个亚甲基单元任选地和独立地被-O-、-S-、-N(R)-、-C(O)-、-C(O)N(R)-、-N(R)C(O)N(R)-、-N(R)C(O)-、-N(R)C(O)O-、-OC(O)N(R)-、-SO2-、-SO2N(R)-、-N(R)SO2-、-OC(O)-、-C(O)O-或3-6元环亚烷基置换。在某些实施方式中，L2是直接的键。
在某些实施方式中，L2是任选取代的直链或支链C1-6亚烷基链，其中L2的1或2个亚甲基单元被-O-、-S-、-N(R)-、-C(O)-、-C(O)N(R)-、-N(R)C(O)N(R)-、-N(R)C(O)-、-N(R)C(O)O-、-OC(O)N(R)-、-SO2-、-SO2N(R)-、-N(R)SO2-、-OC(O)-或-C(O)O-置换；其中每一R如上文限定和本文所述。在一些实施方式中，L2是任选取代的直链或支链C1-4亚烷基链，其中L2的1或2个亚甲基单元被-O-、-S-、-N(R)-、-C(O)-、-C(O)N(R)-、-N(R)C(O)-、-SO2-、-SO2N(R)-、-N(R)SO2-、-OC(O)-或-C(O)O-置换。在其它实施方式中，L2是任选取代的直链或支链C1-2亚烷基链，其中L2的1个亚甲基单元被-O-、-S-、-N(R)-、-C(O)-、-C(O)N(R)-、-N(R)C(O)-、-SO2-、-SO2N(R)-、-N(R)SO2-、-OC(O)-或-C(O)O-置换。在某些方面，L2是-O-、-S-、-N(R)-、-C(O)-、-C(O)N(R)-、-N(R)C(O)-、-SO2-、-SO2N(R)-、-N(R)SO2-、-OC(O)-或-C(O)O-。在其它实施方式中，L2是-C(O)N(R)-、-N(R)C(O)-、-SO2N(R)-、-N(R)SO2-、-OC(O)-或-C(O)O-。在某些方面，L2是-C(O)N(R)-或-N(R)C(O)-。在某些实施方式中，L2是-C(O)N(H)-或-N(H)C(O)-。在某些实施方式中，L2是-C(O)N(H)-。
如上文一般性地限定，Cy2是具有独立地选自氮、氧或硫的0-4个杂原子的任选取代的5-14元饱和、部分不饱和或芳香单环、双环或三环。
在某些实施方式中，Cy2是具有独立地选自氮、氧或硫的1-4个杂原子的任选取代的5-10元饱和、部分不饱和或芳香单环。在其它实施方式中，Cy2是具有独立地选自氮、氧或硫的1-4个杂原子的任选取代的5-6元饱和、部分不饱和或芳香单环。
在某些实施方式中，Cy2是具有独立地选自氮、氧或硫的1-3个杂原子的任选取代的5-元饱和、部分不饱和或芳香单环。在一些实施方式中，Cy2是具有独立地选自氮、氧或硫的1-2个杂原子的任选取代的5-元饱和、部分不饱和或芳香单环。在其它实施方式中，Cy2是具有独立地选自氮、氧或硫的1-3个杂原子的任选取代的5-元杂芳环。在另外其它实施方式中，Cy2是具有独立地选自氮的1-2个杂原子的任选取代的5-元杂芳环。示范性Cy2基团包括任选取代的吡咯基、吡唑基、咪唑基、三唑基、四唑基、噻吩基、呋喃基、噻唑基、异噻唑基、噻二唑基、噁唑基、异噁唑基或噁二唑基基团。
在某些实施方式中，Cy2是具有独立地选自氮、氧或硫的1-4个杂原子的任选取代的6-元饱和、部分不饱和或芳香单环。在一些实施方式中，Cy2是具有独立地选自氮、氧或硫的1-2个杂原子的任选取代的6-元饱和、部分不饱和或芳香单环。在其它实施方式中，Cy2是具有1-4个氮原子的任选取代的6-元杂芳环。在某些方面，Cy2是具有1-3个氮原子的任选取代的6-元杂芳环。在一些实施方式中，Cy2是具有1-2个氮原子的任选取代的6-元杂芳环。示范性Cy2基团包括任选取代的吡啶基、嘧啶基、吡嗪基、哒嗪基、三嗪基或四嗪基基团。在一些实施方式中，Cy2是任选取代的吡啶基、嘧啶基或哒嗪基基团。
在某些实施方式中，Cy2是具有独立地选自氮、氧或硫的1-4个杂原子的任选取代的5-10元饱和、部分不饱和或芳香双环。在一些实施方式中，Cy2是具有独立地选自氮、氧或硫的1-4个杂原子的任选取代的5，5-稠合、5，6-稠合或6，6-稠合的饱和、部分不饱和或芳香双环。在其它实施方式中，Cy2是具有独立地选自氮、氧或硫的1-4个杂原子的任选取代的5，5-稠合、5，6-稠合或6，6-稠合杂芳环。在某些方面，Cy2是具有1-4个氮原子的任选取代的5，5-稠合、5，6-稠合或6，6-稠合杂芳环。在其它实施方式中，Cy2是具有1-4个氮原子的任选取代的5，6-稠合杂芳环。示范性Cy2基团包括任选取代的吡咯烷基(pyyrolizinyl)、吲哚基、喹啉基、异喹啉基、苯并咪唑基、咪唑并吡啶基、吲唑基、嘌呤基、噌啉基、喹唑啉基、2，3-二氮杂萘基、萘啶基(naphthridinyl)、喹喔啉基、硫茚基(thianaphtheneyl)或苯并呋喃基基团。在某些方面，Cy2是任选取代的苯并咪唑基、咪唑并吡啶基或嘌呤基基团。
在某些实施方式中，Cy2是任选取代的8-10元饱和、部分不饱和或芳香单环或双环碳环。在一些实施方式中，Cy2是任选取代的5-10元饱和、部分不饱和或芳香单环或双环碳环。在其它实施方式中，Cy2是任选取代的5-6元饱和、部分不饱和或芳香单环碳环。在某些方面，Cy2是任选取代的5-元饱和或部分不饱和碳环。根据一个实施方式，Cy2是任选取代的6元饱和环、部分不饱和环或芳香环。在另外其它实施方式中，Cy2是任选取代的苯基基团。
在某些实施方式中，Cy2是任选取代的5，5-稠合-、5，6-稠合或6，6-稠合的饱和、部分不饱和或芳香双环。在一些实施方式中，Cy2是任选取代的5，5-稠合、5，6-稠合或6，6-稠合芳香双环。在其它实施方式中，Cy2是任选取代的萘基、茚满基或茚基基团。
在某些实施方式中，如上文和本文所述，Cy2任选取代有一个或更多个基团，所述基团选自-Ro、-卤、-NO2、-CN、-ORo、-SRo、-N(Ro)2、-C(O)Ro、-CO2Ro、-C(O)C(O)Ro、-C(O)CH2C(O)Ro、-S(O)Ro、-S(O)2Ro、-C(O)N(Ro)2、-SO2N(Ro)2、-OC(O)Ro、-N(Ro)C(O)Ro、-N(Ro)N(Ro)2、-C＝NN(Ro)2、-C＝NORo、-N(Ro)C(O)N(Ro)2、-N(Ro)SO2N(Ro)2、-N(Ro)SO2Ro或-OC(O)N(Ro)2；其中Ro如上文限定和本文所述。在其它实施方式中，Cy2任选取代的有C1-6脂族或卤素。在一些实施方式中，Cy2任选取代有Cl、F、CF3或C1-4烷基。Cy2上的示范性取代基包括甲基、叔丁基和1-甲基环丙基。在其它实施方式中，Cy2被单取代或双取代。在某些方面，Cy2在间位或对位用上述取代基中的任一个任选取代。
根据一方面，本发明提供式II化合物

或其药学上可接受的盐，其中R1、Rx和Ry中的每一个如上文限定，并描述在本文的类型和亚类中；Cy1是具有独立地选自氮、氧或硫的1-3个杂原子的任选取代的5-元饱和环、部分不饱和环或芳香环；和Cy2是任选取代的苯基或具有1-3个氮原子的任选取代的6-元芳香环。
根据另一方面，本发明提供式II’化合物

或其药学上可接受的盐，其中R1、Rx和Ry中的每一个如上文限定，并描述在本文的类型和亚类中；X、Y和Z中的每一个独立为CH-、氮、氧或硫，其中X、Y或Z中至少一个是杂原子并且在包含X、Y和Z的环中描述的圆圈表示所述环是芳族的；并且Cy2是任选取代的苯基或具有1-3个氮原子的任选取代的6-元芳香环。
本发明的又一方面提供式II-a和II-b化合物

或其药学上可接受的盐，其中R1、Rx和Ry中的每一个如上文限定，并描述在本文的类型和亚类中；Cy1是具有独立地选自氮、氧或硫的1-3个杂原子的任选取代的5-元饱和环、部分不饱和环或芳香环；和Cy2是任选取代的苯基或具有1-3个氮原子的任选取代的6-元芳香环。
在某些实施方式中，本发明提供式II-c和II-d化合物

II-c II-d或其药学上可接受的盐，其中Rx和Ry中的每一个如上文限定，并描述在本文的类型和亚类中；X、Y和Z中的每一个独立为CH-、氮、氧或硫，其中X、Y或Z中至少一个是杂原子并且在包含X、Y和Z的环中描述的圆圈表示所述环是芳族的；并且Cy2是任选取代的苯基或具有1-3个氮原子的任选取代的6-元芳香环。
根据另一方面，本发明提供式III化合物

或其药学上可接受的盐，其中R1、Rx和Ry中的每一个如上文限定，并描述在本文的类型和亚类中；Cy1是具有独立地选自氮、氧或硫的1-3个杂原子的任选取代的5-元饱和环、部分不饱和环或芳香环；和Cy2是具有独立地选自氮、氧或硫的1-4个杂原子的任选取代的8-10元饱和、部分不饱和或芳香双环。
根据某些实施方式，本发明提供式III’化合物

或其药学上可接受的盐，其中R1、Rx和Ry中的每一个如上文限定，并描述在本文的类型和亚类中；X、Y和Z的每一个独立为-CH-、氮、氧或硫，其中X、Y或Z的至少一个是杂原子，并且包含X、Y和Z的环中描述的圆圈表示所述环是芳族的；和Cy2是任选取代的苯基或具有1-4个氮原子的任选取代的6-元芳香环。
在某些方面，本发明提供式III-a和III-b的化合物

或其药学上可接受的盐，其中R1、Rx和Ry中的每一个如上文限定，并描述在本文的类型和亚类中；Cy1是具有独立地选自氮、氧或硫的1-3个杂原子的任选取代的5-元饱和环、部分不饱和环或芳香环；和Cy2是具有独立地选自氮、氧或硫的1-4个杂原子的任选取代的8-10元饱和、部分不饱和或芳香双环。
在某些实施方式中，本发明提供式III-c和III-d的化合物

或其药学上可接受的盐，其中R1、Rx和Ry中的每一个如上文限定，并描述在本文的类型和亚类中；X、Y和Z的每一个独立为-CH-、氮、氧或硫，其中X、Y或Z的至少一个是杂原子，并且包含X、Y和Z的环中描述的圆圈表示所述环是芳族的；和Cy2是任选取代的苯基或具有1-4个氮原子的任选取代的6-元芳香环。
根据一方面，本发明提供式IV化合物

或其药学上可接受的盐，其中R1、Rx和Ry中的每一个如上文限定，并描述在本文的类型和亚类中；Cy1是具有独立地选自氮、氧或硫的1-3个杂原子的任选取代的5-6元饱和环、部分不饱和环或芳香环；和Cy2是任选取代的苯基或具有1-3个氮原子的任选取代的6-元芳香环。
本发明的又一方面提供式IV-a和IV-b化合物

或其药学上可接受的盐，其中R1、Rx和Ry中的每一个如上文限定，并描述在本文的类型和亚类中；Cy1是具有独立地选自氮、氧或硫的1-3个杂原子的任选取代的5-6元饱和环、部分不饱和环或芳香环；和Cy2是任选取代的苯基或具有1-3个氮原子的任选取代的6-元芳香环。
在某些实施方式中，本发明提供式IV、IV-a或IV-b的化合物，其中Cy1是具有独立地选自氮、氧或硫的1-3个杂原子的5-元杂芳环。
在某些实施方式中，R1、Rx、Ry、L1、L2、Cy1和Cy2中的每一个选自下文在方案中和在表1、2、3、4和5中描述的那些基团。
本发明的示范性化合物在下文方案中的实施例中和在表1至5中列出。在某些实施方式中，本发明提供选自表1中列出的那些化合物的化合物，或其药学上可接受的盐。在一些实施方式中，本发明提供选自表2中列出的那些化合物的化合物，或其药学上可接受的盐。在其它实施方式中，本发明提供选自表3中列出的那些化合物的化合物，或其药学上可接受的盐。在某些实施方式中，本发明提供选自表4中列出的那些化合物的化合物，或其药学上可接受的盐。在一些实施方式中，本发明提供选自表5中列出的那些化合物的化合物，或其药学上可接受的盐。4.应用、配制和给药药学上可接受的组合物 如上文所论述，本发明提供为蛋白激酶(例如，Raf激酶)抑制剂的化合物，并且因而本发明化合物用于治疗Raf激酶介导的疾病、病症和状况。在某些实施方式中，本发明提供治疗Raf-介导的病症的方法。如本文所用，术语“Raf-介导的病症”包括Raf激酶介导的疾病、病症和状况。这些Raf-介导的病症包括黑素瘤、白血病或癌症如结肠癌、乳腺癌、胃部癌、卵巢癌、肺癌、脑癌、喉癌、宫颈癌、肾癌、淋巴系统癌、泌尿生殖道(包括膀胱和前列腺)癌、胃癌、骨癌、淋巴癌、黑素瘤、神经胶质瘤、乳头状甲状腺癌、成神经细胞瘤和胰腺癌。
Raf-介导的病症进一步包括影响哺乳动物的疾病，其特征在于细胞增殖。这些疾病包括，例如，血管增殖性病症、纤维变性病症、系膜细胞增殖性病症和代谢性疾病。血管增殖性病症包括例如，关节炎和再狭窄。纤维变性病症包括例如，肝硬化和动脉粥样硬化。系膜细胞增殖性病症包括例如，肾小球肾炎、糖尿病性肾病、恶性肾硬变、血栓性微血管病综合征、器官移植排斥和肾小球病。代谢性病症包括例如，牛皮癣、糖尿病、慢性创伤愈合、炎症和神经变性疾病。
在本发明的另一方面，提供药学上可接受的组合物，其中这些组合物包括如本文所述的任一化合物，并任选地包括药学上可接受的载体、辅助剂或运载体。在某些实施方式中，这些组合物任选地进一步包括一种或更多种另外的治疗剂。
也将知道，本发明的某些化合物可以以游离形式存在用于治疗，或在适当时为其药学上可接受的衍生物。根据本发明，药学上可接受的衍生物包括但不限于药学上可接受的盐、酯、这些酯的盐、或任何其它加合物或衍生物——其在给予需要的患者时能够直接或间接地提供本文另外描述的化合物或其代谢物或残基。
如本文所用，术语″药学上可接受的盐″是指这些盐其在合理的医学判断范围内适合接触人或动物组织进行应用，而没有过多的毒性、刺激、过敏反应等，并且提供以合理的益处/风险比。“药学上可接受的盐”意味着本发明化合物的任何至少基本上无毒的盐或酯的盐，其在给予受者后能够直接或间接地提供本发明化合物或其抑制活性代谢物或残基。如本文所用，术语″其抑制代谢物或残基(inhibitorymetabolite or residue thereof)″意味着其代谢物或残基也是Raf激酶抑制剂。
药学上可接受的盐是本领域公知的。例如，S.M.Berge etal.在J.Pharmaceutical Sciences，1977，66，1-19中详细描述了药学上可接受盐，所述文献并入本文作为参考。本发明化合物的药学上可接受的盐包括衍生自合适的无机和有机酸和碱的那些盐。药学上可接受的无毒酸加成盐的实例是氨基盐，其用无机酸如盐酸、氢溴酸、磷酸、硫酸和高氯酸形成，或用有机酸如乙酸、草酸、马来酸、酒石酸、柠檬酸、琥珀酸或丙二酸形成，或通过应用本领域中的其它方法如离子交换形成。其它药学上可接受的盐包括己二酸盐、藻酸盐、抗坏血酸盐、天冬氨酸盐、苯磺酸盐、苯甲酸盐、亚硫酸氢盐、硼酸盐、丁酸盐、樟脑酸盐、樟脑磺酸盐、柠檬酸盐、环戊烷丙酸盐、二葡萄糖酸盐、十二烷基硫酸盐、乙磺酸盐、甲酸盐、延胡索酸盐、葡庚糖酸盐、甘油磷酸盐、葡萄糖酸盐、半硫酸盐、庚酸盐、己酸盐、氢碘化物、2-羟基-乙磺酸盐、乳糖醛酸盐、乳酸盐、月桂酸盐、月桂基硫酸盐、苹果酸盐、马来酸盐、丙二酸盐、甲磺酸盐、2-萘磺酸盐、烟碱酸盐、硝酸盐、油酸盐、草酸盐、棕榈酸盐、扑酸盐、果胶酯酸盐、过硫酸盐、3-苯基丙酸盐、磷酸盐、苦味酸盐、特戊酸盐、丙酸盐、硬脂酸盐、琥珀酸盐、硫酸盐、酒石酸盐、硫氰酸盐、对甲苯磺酸盐、十一酸盐、戊酸盐等。衍生自合适的碱的盐包括碱金属盐、碱土金属盐、铵盐和N+(C1-4烷基)4盐。本发明也预期本文公开化合物的任何碱性含氮基团的季铵化。水或油溶性或可分散产物可通过这种季铵化得到。代表性碱金属盐或碱土金属盐包括钠、锂、钾、钙、镁等。在适当时，另外的药学上可接受的盐包括无毒铵、季铵和胺阳离子，其应用抗衡离子如卤根、氢氧根、羧酸根、硫酸根、磷酸根、硝酸根、低碳烷基磺酸根和芳基磺酸根形成。
如上述，本发明的药学上可接受组合物另外包括药学上可接受的载体、辅助剂或运载体，如本文所用，适于期望的具体剂型，其包括任何和所有溶剂、稀释剂或其它液体运载体、分散或悬浮助剂、表面活性剂、等张剂、增稠剂或乳化剂、防腐剂、固体粘结剂、润滑剂等。Remington′s Pharmaceutical Sciences，Sixteenth Edition，E.W.Martin(Mack Publishing Co.，Easton，Pa.，1980)公开了用于配制药学上可接受组合物的多种载体和用于其制备的已知技术。任何常规载体介质的应用都考虑在本发明范围内，除非其与本发明化合物不相容，如产生任何不期望的生物效应或另外地以有害方式与药学上可接受的组合物的任何其它成分(一种或更多种)相互作用。可以作为药学上可接受的载体的物质的一些实例包括但不限于离子交换剂，铝，硬脂酸铝，卵磷脂，血清蛋白如人血清白蛋白，缓冲物质如磷酸盐、甘氨酸，山梨酸或山梨酸钾，饱和植物脂肪酸的部分甘油酯混合物，水，盐，或电解质如硫酸鱼精蛋白、磷酸氢二钠、硫酸氢钾、氯化钠，锌盐，胶体二氧化硅，三硅酸镁，聚乙烯吡咯烷酮，聚丙烯酸酯，蜡，聚乙烯-聚氧丙烯-嵌段聚合物，羊毛脂，糖如乳糖、葡萄糖和蔗糖；淀粉如玉米淀粉和马铃薯淀粉；纤维素及其衍生物，如羧甲基纤维素钠、乙基纤维素和乙酸纤维素；西黄蓍胶粉；麦芽；明胶；云母；赋形剂如可可脂和栓剂蜡；油如花生油、棉籽油、红花油、芝麻油、橄榄油、玉米油和大豆油；甘醇如丙二醇或聚乙二醇；酯如油酸乙酯和月桂酸乙酯；琼脂；缓冲剂如氢氧化镁和氢氧化铝；藻酸；无致热原水；等张盐水；林格液；乙醇和磷酸盐缓冲液，以及其它无毒相容性润滑剂如月桂基硫酸钠和硬脂酸镁，以及着色剂、释放剂、包衣剂、湿润剂、矫味剂和香料，根据配制者的判断，防腐剂和抗氧化剂也可在组合物中存在。化合物和药学上可接受的组合物的应用 根据本发明，所提供的化合物可在本领域中已知用于鉴定具有激酶抑制活性的化合物的任何可用的试验中进行检测。例如，试验可为细胞的或非细胞的，体内或体外的，高通量或低通量形式等。
在某些示范性实施方式中，检测本发明化合物抑制蛋白激酶的能力，更具体而言，检测其抑制Raf的能力。
因此，一方面，特别感兴趣的本发明化合物包括这样的化合物，其·是蛋白激酶抑制剂；·表现抑制Raf激酶的能力；·对于治疗患有Raf-介导的疾病或状况的哺乳动物(例如，人)或动物是有用的，并且对于帮助预防或延迟这种疾病或状况的发生是有用的；·表现有利的治疗性质(例如，安全性、有效性和稳定性)。
在某些实施方式中，本发明化合物是Raf激酶抑制剂。在某些示范性实施方式中，本发明化合物是Raf抑制剂。在某些示范性实施方式中，本发明化合物具有的细胞IC50值≤100μM。在某些其它实施方式中，本发明化合物具有的细胞IC50值≤75μM。在某些其它实施方式中，本发明化合物具有的细胞IC50值≤50μM。在某些其它实施方式中，本发明化合物具有的细胞IC50值≤25μM。在某些其它实施方式中，本发明化合物具有的细胞IC50值≤10μM。在某些其它实施方式中，本发明化合物具有的细胞IC50值≤7.5μM。在某些其它实施方式中，本发明化合物具有的细胞IC50值≤5μM。在某些其它实施方式中，本发明化合物具有的细胞IC50值≤2.5μM。在某些其它实施方式中，本发明化合物具有的细胞IC50值≤1μM。在某些其它实施方式中，本发明化合物具有的细胞IC50值≤800nM。在某些其它实施方式中，本发明化合物具有的细胞IC50值≤600nM。在某些其它实施方式中，本发明化合物具有的细胞IC50值≤500nM。在某些其它实施方式中，本发明化合物具有的细胞IC50值≤300nM。在某些其它实施方式中，本发明化合物具有的细胞IC50值≤200nM。在某些其它实施方式中，本发明化合物具有的细胞IC50值≤100nM。
在又一实施方式中，提供治疗Raf-介导的疾病或状况或减轻Raf-介导的疾病或状况的严重性的方法，包括给予需要的对象有效量的化合物或包含化合物的药学上可接受的组合物。在本发明的某些实施方式中，″有效量″的化合物或药学上可接受的组合物是指有效治疗Raf-介导的疾病或状况或减轻Raf-介导的疾病或状况的严重性的量。根据本发明方法，化合物和组合物可应用有效治疗Raf-介导的疾病或状况或减轻Raf-介导的疾病或状况的严重性的任何量和任何给药途径来给予。所需的精确量将随对象而不同，这取决于对象的物种、年龄和一般状态，感染的严重程度，具体药剂，其给药方式等。在某些实施方式中，为了给药便宜性和剂量均一性，本发明化合物以剂量单位形式配制。如本文所用，表述″剂量单位形式″是指适于待治疗患者的药剂的物理不连续单位。但应知晓，本发明化合物和组合物的每日总应用将由主治医师在合理的医学判断范围内决定。对任何具体患者或有机体的具体有效剂量水平将取决于多种因素，包括被治疗的病症和病症的严重程度；所应用的具体化合物的活性；所应用的具体组合物；患者的年龄、体重、一般健康状态、性别和饮食；给药时间、给药途径和所应用具体化合物的排泄率；治疗持续时间；与所应用具体化合物联合或同时应用的药物以及医学领域中公知的类似因素。如本文所用，术语“患者”意味着动物，优选哺乳动物，最优选人。
本发明的药学上可接受的组合物可以口服、直肠、胃肠外、脑池内、阴道内、腹膜内、外部(如通过粉末、软膏或滴剂)、经口、作为口或鼻喷雾等给予人和其它动物，这取决于被治疗的感染的严重程度。在某些实施方式中，本发明化合物可口服或胃肠外给予，剂量水平为每日每千克对象体重约0.01mg至约50mg和优选约1mg至约25mg，每日一次或更多次，以便获得期望的疗效。
口服给药的液体剂型包括但不限于药学上可接受的乳剂、微乳剂、溶液、悬浮剂、糖浆和酏剂。除了活性化合物外，液体剂型还可包含本领域常用的惰性稀释剂如，例如，水或其它溶剂；增溶剂和乳化剂如乙醇、异丙醇、碳酸乙酯、乙酸乙酯、苄醇、苯甲酸苄酯、丙二醇、1，3-丁二醇、二甲基甲酰胺、油(具体地，棉籽油、落花生油、玉米油、胚油、橄榄油、蓖麻油和芝麻油)、甘油、四氢糠醇、聚乙二醇和失水山梨糖醇脂肪酸酯、和它们的混合物。除惰性稀释剂外，口服组合物也可以包括佐剂如湿润剂、乳化和悬浮剂、甜味剂、矫味剂和香料。
注射剂例如无菌注射水性或油性悬浮剂可根据已知技术应用合适的分散剂或湿润剂及悬浮剂来配制。无菌注射剂也可为无毒胃肠外可接受稀释剂或溶剂中的无菌注射溶液、悬浮液或乳液，例如，1，3-丁二醇中的溶液。可应用的可接受运载体和溶剂包含水、林格液、U.S.P.和等张氯化钠溶液。此外，无菌不挥发油被常规用作溶剂或悬浮介质。对于此目的，任何温和的不挥发油都可以应用，包括合成的甘油一酯或甘油二酯。此外，脂肪酸如油酸在注射剂制备中被应用。
注射剂可以被灭菌，例如，通过阻留细菌的滤器(bacterial-retaining filter)过滤或通过将灭菌剂以无菌固体组合物形式掺入，其在应用前可以溶解或分散在无菌水或其它无菌注射介质中。
为了延长本发明化合物的作用，常常期望减缓化合物从皮下或肌内注射的吸收。这可以通过应用水溶性差的晶体或无定型材料的液体悬浮剂来实现。那么，化合物的吸收速率取决于其溶解速率，溶解速率又可取决于晶粒大小和晶型。可选地，胃肠外给予的化合物形式的延迟吸收通过将化合物溶解或悬浮在油运载体中而实现。注射贮库(depot)形式通过形成可生物降解聚合物如聚丙交酯-聚乙交酯中的化合物微包封基质而制备。取决于化合物与聚合物的比例和所应用的具体聚合物的性质，化合物释放的速率可以被控制。其它可生物降解聚合物的实例包括聚(原酸酯)和聚(酐)。贮库注射剂也通过将化合物夹陷在与机体组织可相容的脂质体或微乳剂中而制备。
直肠或阴道给药的组合物优选栓剂，其可以通过混合本发明化合物与合适的非刺激性赋形剂或载体如可可脂、聚乙二醇或栓剂蜡而制备，所述赋形剂或载体在环境温度下是固态的，但在体温下是液态的，并且从而在直肠或阴道腔内融化和释放活性化合物。
口服给药的固体剂型包括胶囊、片剂、丸剂、散剂和颗粒。在这些固体剂型中，活性化合物与至少一种惰性的药学上可接受的赋形剂或载体如柠檬酸钠或磷酸二钙和/或a)填充剂或增量剂如淀粉、乳糖、蔗糖、葡萄糖、甘露醇和硅酸，b)粘结剂如例如，羧甲基纤维素、藻酸盐、明胶、聚乙烯吡咯烷酮、蔗糖和阿拉伯胶，c)保湿剂如甘油，d)崩解剂如琼脂-琼脂、碳酸钙、马铃薯或木薯淀粉、藻酸、某些硅酸盐和碳酸钠，e)溶解阻滞剂如石蜡，f)吸收促进剂如季铵化合物，g)湿润剂如，例如，十六醇和单硬脂酸甘油酯，h)吸收剂如高岭土和膨润土，以及i)润滑剂如云母、硬脂酸钙、硬脂酸镁、固体聚乙二醇、月桂基硫酸钠和它们的混合物混合。在胶囊、片剂和丸剂的情况下，剂型也可包括缓冲剂。
类似类型的固体组合物也可用作软和硬填充明胶胶囊中的填料，其中应用这样的赋形剂如乳糖(lactose)或乳糖(milk sugar)以及高分子量聚乙二醇等。片剂、锭剂、胶囊、丸剂和颗粒的固体剂型可以用包衣和外壳制备，如肠衣和制药领域中公知的其它包衣。它们可任选地包含遮光剂并且也可为这样的组合物其仅在肠道的某部分释放活性成分(一种或更多种)，或优先地在肠道的某部分释放活性成分(一种或更多种)，任选地以延迟方式释放。可应用的包埋组分的实例包括聚合物和蜡。类似类型的固体组合物也可用作软和硬填充明胶胶囊中的填料，其中应用这样的赋形剂如乳糖(lactose)或乳糖(milk sugar)以及高分子量聚乙二醇等。
活性化合物也可以是带有上述一种或更多种赋形剂的微胶囊化形式。片剂、锭剂、胶囊、丸剂和颗粒的固体剂型可以用包衣和外壳制备，如肠衣、控释包衣和制药领域中公知的其它包衣。在这些固体剂型中，活性化合物可与至少一种惰性稀释剂如蔗糖、乳糖或淀粉混合。作为通常的实践，这些剂型也可包括惰性稀释剂外的另外的物质，例如，压片润滑剂和其它压片助剂如硬脂酸镁和微晶纤维素。在胶囊、片剂和丸剂的情况下，剂型也可包括缓冲剂。它们可任选地包含遮光剂并且也可为这样的组合物其仅在肠道的某部分释放活性成分(一种或更多种)，或优先地在肠道的某部分释放活性成分(一种或更多种)，任选地以延迟方式释放。可应用的包埋组分的实例包括聚合物和蜡。
本发明化合物的外部或透皮给药剂型包括软膏、糊剂、乳膏、洗剂、凝胶、粉剂、溶液、喷雾剂、吸入剂或贴剂。按照需要，活性成分在无菌条件下与药学上可接受的载体和任何需要的防腐剂或缓冲剂混合。眼制剂、滴耳剂和滴眼剂也考虑在本发明范围内。此外，本发明考虑应用透皮贴剂，其具有提供化合物对机体的控制输送的附加优势。这些剂型可以通过将化合物溶解或分散在适当介质中进行制备。吸收增强剂也可用于增加化合物跨皮肤的通量。速率可以通过提供速率控制膜或通过将化合物分散在聚合物基质或凝胶中来控制。
如上文一般性描述的，本发明化合物用作蛋白激酶抑制剂。在一个实施方式中，本发明化合物是Raf激酶抑制剂，并且因而——不希望被任何具体理论所限——所述化合物和组合物特别用于治疗疾病、状况或病症或减轻疾病、状况或病症的严重性，其中Raf激酶的激活牵涉在所述疾病、状况或病症中。当Raf激酶的激活牵涉在具体疾病、状况或病症中时，所述疾病、状况或病症也可被称为“Raf-介导的疾病”。因此，在另一方面，本发明提供治疗疾病、状况或病症或减轻疾病、状况或病症的严重性的方法，其中Raf激酶的激活牵涉在所述疾病状态中。
在本发明中用作Raf激酶抑制剂的化合物的活性可在体外、体内、离体或在细胞系中检测。体外检测包括确定激活的Raf的磷酸化活性或ATP酶活性的抑制的检测。可选的体外检测对抑制剂结合Raf的能力进行定量。抑制剂结合可这样测定在结合前放射性标记抑制剂(例如，合成抑制剂以便包括放射性同位素)，分离抑制剂/Raf复合体和确定结合的放射性标记的量。可选地，抑制剂结合可这样通过进行竞争试验确定，其中新的抑制剂与与已知放射性配体结合的Raf温育。
如本文所用，术语“可测量地抑制”意味着包含所述组合物和Raf激酶的样品以及包含Raf激酶而无所述组合物的等价样品之间的Raf活性的可测量变化。
也将理解，本发明的化合物和药学上可接受的组合物可以用于联合治疗中，即，化合物和药学上可接受的组合物可以与一种或更多种其它期望的治疗或医学过程同时给予、在其之前给予或在其后给予。联合疗法中应用的具体的治疗联合(疗法或过程)将考虑期望的疗法和/或过程的相容性，以及期望要实现的疗效。也将理解，所应用的治疗可实现对同一病症的期望的效果(例如，本发明化合物可与用于治疗同一病症的另一药剂同时给予)，或者它们可实现不同的效果(例如，控制任何副作用)。如本文所用，通常被给予以便治疗或预防特定疾病或状况的另外的治疗剂被称为″适于被治疗的疾病或状况″。
例如，其它治疗、治疗剂或其它抗增殖剂可与本发明化合物联合，以便治疗增殖性疾病和癌症。可与本发明的抗癌剂联合应用的治疗或抗癌剂的实例包括手术、放疗(例如，γ-辐射、中子束放疗、电子束放疗、质子疗法、近距离放射疗法和全身放射性同位素)、内分泌疗法、生物反应调节剂(例如，干扰素、白介素和肿瘤坏死因子(TNF))、过热和冷冻疗法、减弱任何副作用的药剂(例如，止吐剂)和其它许可的化疗药。可用作与本发明化合物联合的第二活性药剂的化疗抗癌剂的实例包括但不限于烷化剂(例如，氮芥、苯丁酸氮芥、环磷酰胺、美法兰、异磷酰胺)，抗代谢物(例如，甲氨喋呤)，嘌呤拮抗剂和嘧啶拮抗剂(例如，6-巯嘌呤、5-氟尿嘧啶、阿糖胞苷、吉西他滨)，纺锤体毒剂(例如，长春碱、长春新碱、长春瑞滨、紫杉醇)，鬼臼毒素(例如，依托泊甙、依立替康、托泊替康)，抗生素(例如，阿霉素、柔红霉素、博来霉素、丝裂霉素)，亚硝基脲(例如，卡莫司汀、罗莫司丁)，无机离子(例如，铂复合体如顺铂、卡铂)，酶(例如，天冬酰胺酶)，激素(例如，它莫西芬、亮丙瑞林、氟他米特和甲地孕酮)，拓扑异构酶II抑制剂或毒剂，EGFR(Her1、ErbB-1)抑制剂(例如，吉非替尼)，抗体(例如，利妥昔单抗)，IMIDs(例如，沙立度胺、来那度胺)，多种靶向剂(例如，HDAC抑制剂如vorinostat、Bcl-2抑制剂、VEGF抑制剂)；蛋白酶体抑制剂(例如，硼替佐米(bortezomib))，细胞周期蛋白依赖性激酶抑制剂和地塞米松。
对更新的癌症治疗的更广泛论述参见The Merck Manual，Seventeenth Ed.1999，其全部内容并入本文作为参考。也参见国立癌症研究所(National Cancer Institute(CNI))网站(www.nci.nih.gov)和食品药品管理局(Food and Drug Administration(FDA))网站，查找FDA批准的肿瘤学药物(www.fda.gov/cder/cancer/druglistframe-参见Appendix)。
本发明抑制剂也可以与之联合的药剂的其它例子非限制性地包括阿尔茨海默病的治疗如

和

帕金森病的治疗如L-DOPA/卡比多巴、恩他卡朋、罗吡尼洛、普拉克索、溴麦角环肽、培高利特、trihexephendyl和金刚烷胺；治疗多发性硬化(MS)的药剂如β干扰素(例如，

和

)、

和米托蒽醌；哮喘的治疗如沙丁胺醇和

治疗精神分裂症的药剂如再普乐、维思通、思瑞康和氟派啶醇；抗炎剂如皮质激素、TNF阻滞剂、IL-1RA、硫唑嘌呤、环磷酰胺和柳氮磺吡啶；免疫调节剂，包括免疫抑制剂如环孢霉素、他克莫司、雷帕霉素、麦考酚酸莫酯、干扰素、皮质激素、环磷酰胺、硫唑嘌呤和柳氮磺吡啶；神经营养因子如乙酰胆碱酯酶抑制剂、MAO抑制剂、干扰素、抗惊厥剂、离子通道阻滞剂、利鲁唑和抗帕金森剂；治疗心血管疾病的药剂，如β-阻滞剂、ACE抑制剂、利尿剂、硝酸酯、钙离子通道阻滞剂和他汀类；治疗肝病的药剂如皮质激素、消胆胺、干扰素和抗病毒剂；治疗血液病症的药剂如皮质激素、抗白血病剂和生长因子；以及治疗免疫缺陷病症的药剂如γ球蛋白。
这些另外的药剂可作为多重给药方案的一部分与包含本发明化合物的组合物分开给予。可选地，这些药剂可为单一剂型的一部分、与本发明化合物在单一组合物中混合在一起。如果作为多重给药方案的一部分给予，两种活性剂可同时、相继或在一段时间内彼此给予，通常在5小时内彼此给予。
本发明组合物中存在的另外的药剂的量将不多于在包含该治疗剂作为唯一活性剂的组合物中通常给予的量。优选地，目前公开的组合物中的另外的药剂的量的范围将是在包含该药剂作为唯一的治疗活性剂的组合物中通常存在的量的约50％至100％。
本发明化合物或其药学上可接受的组合物也可掺入用于涂布可植入医疗设备的组合物中，所述设备如假体、人工瓣膜、血管移植物、支架和导管。因此，本发明在另一方面包括用于涂布可植入设备的组合物，所述组合物包括上文一般性描述的和在本文的类型和亚类中的本发明化合物以及适于涂布所述可植入设备的载体。又一方面，本发明包括用组合物涂布的可植入设备，所述组合物包括上文一般性描述的和在本文的类型和亚类中的本发明化合物以及适于涂布所述可植入设备的载体。
例如，血管支架已用于克服再狭窄(损伤后血管壁的再狭窄)。然而，应用支架或其它可植入设备的患者具有血块形成或血小板激活的风险。这些不希望的影响可通过用包含激酶抑制剂的药学上可接受的组合物预涂布所述设备而防止或减轻。合适的涂层和涂布的可植入设备的一般制造在美国专利6,099,562、5,886,026和5,304,121中描述。涂层一般是可生物相容的聚合物材料如水凝胶聚合物、聚甲基二硅氧烷、聚己酸内酯、聚乙二醇、聚乳酸、乙烯醋酸乙烯和它们的混合物。涂层可任选地进一步被氟硅酮、多糖、聚乙二醇、磷脂或它们的组合的合适表层(topcoat)覆盖，以便在组合物中赋予控释特性。
本发明的另一方面涉及抑制生物样品或患者中的Raf活性，所述方法包括给予所述患者本发明化合物或包含所述化合物的组合物，或使所述生物样品与本发明化合物或包含所述化合物的组合物接触。如本文所用，术语“生物样品”非限制性地包括细胞培养物或其提取物；得自哺乳动物的活组织检查材料或其提取物；和血液、唾液、尿、便、精液、泪液或其它机体流体或其提取物。
生物样品中Raf激酶活性的抑制对本领域技术人员已知的多种目的是有用的。这些目的的实例包括但不限于输血、器官移植、生物样品储存和生物试验。治疗试剂盒 在其它实施方式中，本发明涉及用于便利和有效地实施根据本发明的方法的试剂盒。通常地，药包或药物试剂盒包括一个或更多个容器，所述容器填充本发明药物组合物的成分中的一种或更多种。这种试剂盒特别适于输送固体口服形式如片剂或胶囊。这种试剂盒优选包括许多单位剂量，并且也可包括按它们的意图应用次序而定向的带有剂量的卡片。如果期望，可以提供记忆辅助工具(memory aid)，例如，以数字、字母或其它标记的形式，或带有日历插页，指出该剂量可以被给予的治疗时间表中的天数。可选地，安慰剂剂量或钙饮食补充剂——其形式或是类似于或是不同于药物组合物的剂量——可以被包含，以便提供其中剂量被每日服用的试剂盒。任选地与这种容器(一个或更多个)相连的可以是管理药物产品生产、应用或销售的政府机构规定的形式的布告(notice)，所述布告反映出得到生产、应用或销售用于人类给药的机构的批准。等价物 下面的代表性实施例意图帮助说明本发明，并且不意图也不应被解释为限制本发明的范围。确实地，根据本文件的全部内容，包括下面的实施例和对本文引用的科学文献和专利文献的参考，除本文示出和描述的那些之外，本发明的各种修改和其许多进一步的实施方式对本领域技术人员都将是显而易见的。应当进一步理解，这些引用的参考文献的内容并入本文作为参考，以便帮助说明技术状态。
下列实施例包含重要的附加信息、例证和指导，它们可适于本发明的各种实施方式及其等价物的实践。
实施例 如下面的实施例所描述的那样，在某些示范性实施方式中，根据下述一般方法来制备化合物。可以理解的是，尽管合成方法和方案描述了本发明某些化合物的合成，但下述方法和本领域普通技术人员已知的其它方法可以用于所有化合物和这些化合物中的每一个的亚类和种类，如本文所描述的那样稠合嘧啶(“左手侧”)基团的合成方案1
化合物1.1的合成。将4-氯-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶(3g，1.96mmol)、[2，2’-双(二苯膦基)-1，1-二萘基]氯化钯(II)(156mg，0.192mmol)和三乙胺(2.56g，26mmol)在甲醇(60ml)中的混合物在CO(75psi)下加热(100℃)16小时(hr)。在真空中除去一半溶剂，过滤混合物，得到棕色固体的化合物1.1(2.5g，44％)。1H NMR(200MHz，DMSO-d6)δ＝12.50(bs，1H)，8.88(s，1H)，7.79(d，J＝3.4Hz，1H)，6.87(d，J＝3.4Hz，1H)，3.95(s，3H)。MS m/z 178[M+1]+。
化合物1的合成。将LiOH(0.236g，10.2mmol)的水(4ml)溶液在0℃下加入到化合物1.1(1.4g，7.9mmol)的THF(20ml)溶液中。2hr后，用浓HCl使反应混合物酸化成pH 2。在真空中除去THF并且将所形成的溶液冷却至0℃。通过过滤收集沉淀并且干燥，得到白色固体的化合物1(1.1g，85％)。1H NMR(200MHz，DMSO-d6)δ＝12.80(bs，1H)，8.95(s，1H)，7.87(d，J＝2.8Hz，1H)，6.96(d，J＝2.8Hz，1H)。MSm/z 164[M+1]+。方案2
化合物2.1的合成。将氢化钠(60％，矿物油中，75mg)在0℃下加入到化合物1.1(193mg，1.09mmol)的THF(5mL)和DMF(5mL)溶液中。1.5hr后，在0℃下加入MeI(88μL，1.42mmol)到反应中。30分钟(min)后，将反应加入到NH4Cl(饱和)中。水层用水稀释，然后二氯甲烷萃取。有机层干燥(Na2SO4)以及蒸发，得到棕色固体的化合物2.1(120mg)。1H NMR(400.13MHz，DMSO-d6)δ＝8.95(s，1H)，7.86(d，J＝3.5Hz，1H)，6.92(d，J＝3.5Hz，1H)，3.98(s，3H)，3.88(s，3H)。
化合物2的合成。将1M LiOH(0.63mL)液在0℃下加入到化合物2.1(120mg，0.63mmol)的THF(8mL，0.1mol)溶液中。然后将反应加温到室温(RT)。30分钟后，观察到白色沉淀。加入1N HCl中和反应混合物，然后在真空中除去溶剂，得到化合物2。1H NMR(400.13MHz，DMSO-d6)δ8.99(s，1H)，7.89(d，J＝3.5Hz，1H)，6.97(d，J＝3.5Hz，1H)，3.9(s，3H)。方案3
化合物3.1的合成。在0℃下向氢化钠(60％，矿物油中，5g，0.125mol)在THF(200ml)中的悬浮液逐滴加入丙二酸二乙酯(20g，0.125mol)。向反应混合物加入溴乙酸乙酯(16.4g，0.097mol)，维持温度在0℃下20分钟。将反应混合物在RT下搅拌16hr，然后在0℃下用饱和氯化铵溶液(100ml)猝灭。用乙酸乙酯(3x100ml)萃取反应混合物。合并的有机萃取物干燥(Na2SO4)，在真空下浓缩以及用分馏纯化，得到白色液体的化合物2(6g，20％)。1H NMR(200MHz，CDCl3)δ4.3-4.2(m，6H)，3.83(t，J＝7.2Hz，1H)2.95(d，J＝7.2Hz，2H)，1.2-1.4(m，9)。MS m/z 247[M+1]+。
化合物3.2的合成。在25分钟内，向乙氧基钠(36g，0.529mol)的乙醇(430ml)冰冷溶液逐滴加入化合物3.1(43.5g，0.177mol)。将乙酸甲脒(18.3g，0.176mol)分批加入到反应混合物中。30min后，将反应混合物回流16hr。冷却反应混合物，然后在真空中蒸发。向残渣加入水(50mL)，冷却到0℃，用5N HCl酸化成pH＝2。过滤沉淀，得到黄色固体的化合物3.2(14g，46％)。1H NMR(200MHz，DMSO-d6)δ12.00(bs，1H)，8.0(s，1H)，3.2(s，2H)。MS m/z 171[M+1]+。
化合物3.3的合成。向化合物3.2(14g，0.082mol)的乙醇(140ml)悬浮液加入硫酸(0.3ml)并且在85℃下加热24hr。过滤热反应混合物；滤液冷却至0℃，在此期间，黄色固体析出，将其过滤以及干燥，得到化合物3.3(6g，37％)。1H NMR(200MHz，DMSO-d6)δ12.00(bs，2H)，8.0(s，1H)4.0(q，J＝6.8Hz，2H)，3.2(s，2H)，1.19(t，J＝6.8Hz，3H)。MS m/z 199[M+1]+。
化合物3.4的合成。向化合物3.3(7.5g，37.8mmol)的甲苯(100ml)溶液加入三乙胺(5.2ml，37.3mmol)并且将混合物加热至105℃。向反应混合物逐滴加入POCl3(10.5ml，113mmol)的甲苯(20ml)溶液。2hr后，将反应混合物冷却至0℃，加入水(50mL，4℃)并且用EtOAc萃取(3x150ml)。将有机层干燥(Na2SO4)并且在真空中蒸发。使用己烷/EtOAc(SiO2，5/95)作为洗脱剂，通过快速色谱将残渣纯化，得到固体化合物3.4(4.9g，55％)。1H NMR(200MHz，CDCl3)δ8.75(s，1H)，4.3(q，J＝7Hz，2H)，4.00(2H，s)，1.3(t，J＝7Hz，3H)。MS m/z 235[M+1]+。
化合物3.5的合成。将化合物3.4(5g，0.021mol)、三乙胺(3.7ml，0.021mol)和三甲氧基苄基胺(4.65g，0.023mol)在乙醇(50ml)中的混合物加热至80℃。4hr后，将反应混合物冷却至0℃并且过滤，得到棕色固体的化合物3.5(6.0g，71％)。1H NMR(200MHz，DMSO-d6)δ＝8.25(s，1H)，6.9(bs，1H)，6.25(s，2H)，4.40(d，J＝4Hz，2H)，4.15(q，J＝7.2Hz，2H)，3.80(s，3H)，3.75(s，6H)，3.70(s，2H)，1.17(t，J＝7.2Hz，3H)。MS m/z 396[M+1]+。
化合物3.6的合成。在0℃下向化合物3.5(5.0g，0.0125mol)的二氯甲烷(25ml)溶液逐滴加入TFA(25ml)。将反应混合物加温到RT，然后搅拌16hr。在真空中除去溶剂，以及将所形成的液体冷却至0℃并且用NaHCO3(饱和)中和。反应混合物用乙酸乙酯萃取(3x75ml)。有机层干燥(Na2SO4)并且在真空中蒸发。使用己烷/EtOAc(SiO2，30/70)作为洗脱剂，通过快速色谱对残渣纯化，得到白色固体的化合物3.6(1.6g，58％)。1H-NMR(200MHz，CDCl3)δ＝8.30(s，1H)，5.60(bs，2H)，4.2(q，J＝7.2Hz，2H)，3.70(s，2H)，1.30(t，J＝7.2Hz，3H)，MS m/z 215.9[M+1]+。
化合物3.7的合成。将化合物3.6(11g，51mmol)、[2，2’-双(二苯膦基)-1，1’-二萘基]氯化钯(II)(407mg，0.5mmol)和三乙胺(6.7g，66mmol)在甲醇(330ml)中的混合物在CO(75psi)下加热(100℃)。16hr后，在真空中除去一半溶剂，将所形成的混合物过滤，得到化合物3.7(5g，50％)。1H NMR(200MHz，DMSO-d6)δ11.65(bs，1H)，8.72(s，1H)，3.90(s，3H)，3.78(s，2H)。MS m/z 194[M+1]+。
化合物3的合成。将LiOH(114mg，2.7mmol)的水(5ml)溶液在0℃下加入到化合物3.7(0.5g，2.5mmol)的THF(20ml)溶液中。2hr后，用浓HCl使反应混合物酸化成pH＝2。在真空中除去THF并且冷却溶液(0℃)。过滤棕色固体，得到化合物3(0.2g，43％)。1H NMR(200MHz，DMSO-d6)δ11.70(bs，1H)，8.80(s，1H)，3.78(s，2H)。MS m/z 179[M+1]+。方案4
化合物4.1的合成。将水合肼(11.5mL，23.7mmol)缓缓加入到4，6-二氯-嘧啶-5-甲醛(40.0g，22.6mmol)和三乙胺(30mL，22mmol)的1，4-二噁烷(600mL)溶液中，同时冷却以维持内部温度在20℃以下。完成添加后，将反应加温到RT。1hr后，过滤反应。在真空中除去溶剂，得到淡黄色固体的化合物4.1(29g，83％)。1H NMR(400.13MHz，DMSO-d6)δ14.52(br.s，1H)，8.83(s，1H)，8.45(s，1H)。MS m/z 155[M+1]+。
化合物4.2的合成。将二异丙基乙胺(35mL，0.20mol)在-20℃下加入到化合物4.1(25g，0.16mol)、[β-(三甲硅基)乙氧基]氯甲烷(36mL，0.20mol)的THF(200mL，2mol)和DMF(100mL，1mol)溶液中。1hr后，将反应混合物加温到RT。反应混合物用二氯甲烷稀释，0.5N HCl洗涤，然后浓缩。残渣使用己烷/EtOAc(SiO2，100/0至0/100)通过快速色谱纯化，得到澄清油状物的化合物4.2(26g，56％)。1H NMR(400.13MHz，CDCl3)8.84，(s，1H)，8.24(s，1H)，5.86，(s，2H)，3.68(m，2H)，0.95(m，2H)，0.03(s，9H)。MS m/z 285[M+1]+。
化合物4.3的合成。将化合物4.2(6.4g，22mmol)、BINAP(2.80g，4.49mmol)、Pd(CH3CN)2Cl2(1.16g，4.49mmol)、N，N-二异丙基乙胺(430uL，24.7mmol)、乙腈(230mL)和1-丁醇(230mL)的溶液在CO(100psi)下加热(60℃)。3hr后，通过C盐过滤反应混合物并且除去溶剂。残渣使用二氯甲烷/EtOAc(SiO2，100/0至50/50)作为洗脱剂通过快速色谱纯化，得到油状的化合物4.3(5.96g，76％)。1H-NMR(400.13MHz，CDCl3)9.25(s，1H)8.59(s，1H)，5.91(s，2H)，4.57(t，J＝6.6Hz，2H)，3.68(m，2H)，1.90(m，2H)，1.54(m，2H)，1.02(t，J＝8.0Hz，3H)，0.95(m，2H)，0.04(s，9H)。MS m/z 351[M+1]+。
化合物4.4的合成。将1M LiOH(16.8mL)溶液加入到化合物4.3(5.88g，0.0168mol)的THF(54mL)溶液中。在完成水解后，真空中除去溶剂。将固体与EtOAc研制。将固体溶于EtOAc和1N HCl中。有机层干燥(MgSO4)和蒸发，得到白色固体化合物4.4(4g，81％)。1H NMR(400.13MHz，CDCl3)9.33(s，1H)，8.80(s，1H)，5.95(s，1H)，3.91(m，1H)，0.96(m，1H)，-0.03(s，9H)。MS m/z 195[M+1]+。
化合物4的合成。将化合物4.4(4.0g，13.7mmol)和4M盐酸在1，4-二噁烷(70mL)中的混合物加热(70℃)。3hr后，将反应加入到二氯甲烷(130ml)中。过滤固体，得到灰白色固体的化合物4(2.54g)。1H-NMR(400.13MHz，DMSO-d6)9.19(s，1H)，8.56(s，1H)。方案5
化合物5.1的合成。将N-甲基肼(316uL，5.9mmol)在8℃下缓缓加入到4，6-二氯-嘧啶-5-甲醛(1.0g，5.7mmol)和三乙胺(0.76mL，5.4mmol)的1，4-二噁烷(17.6mL)溶液中。在添加完成后，将反应加温到RT。1hr后，将反应混合物过滤以及蒸发。残渣使用二氯甲烷/EtOAc(SiO2，100/0至0/100)作为洗脱剂通过快速色谱纯化，得到灰白色固体的化合物5.1(840mg)。1H-NMR(400.13MHz，CDCl3)δ8.80(s，1H)，8.18(s，1H)，4.17(s，3H)。MS m/z 169[M+1]+。
化合物5.2的合成。将化合物5.1(394mg，2.4mmol)、BINAP(290mg，0.47mmol)、Pd(CH3CN)2Cl2(120mg，4.7mmol)、N，N-二异丙基乙胺(450uL，2.58mmol)、乙腈(24mL)和1-丁醇(24mL)的溶液在CO(100psi)下加热(60℃)过夜。通过C盐过滤反应混合物并在真空中除去溶剂。残渣使用己烷/EtOAc(SiO2，100/0至0/100)作为洗脱剂通过快速色谱纯化，得到化合物5.2(640mg)。1H NMR(400.13MHz，DMSO-d6)δ9.21(s，1H)，8.50(s，1H)，4.45(t，J＝6.5Hz，2H)，4.11(s，3H)，1.80(m，2H)，1.45(m，2H)，0.95(t，J＝7.3Hz，3H)。MS m/z 235[M+1]+。
化合物5的合成。将1M LiOH(2.7mL)溶液加入到化合物5.2(549mg，2.35mmol)和MeOH(500uL)的THF(5mL)溶液中。反应完成后，除去溶剂。将残渣溶于水中并且用二氯甲烷萃取。水层用1N HCl酸化。过滤沉淀得到灰白色的化合物5(92mg)。1H-NMR(400.13MHz，DMSO-d6)8.95(s，1H)，8.51(s，1H)，4.05(s，3H)。MS m/z 179[M+1]+。方案6
化合物6.1的合成。在8℃下将水合肼(107uL，2.20mmol)缓缓加入到1-(4，6-二氯-嘧啶-5-基)-乙酮(Clark，J.et al J.Chem.Soc.1976，9，1004)(400mg，2.09mmol)和三乙胺(280uL，2.0mmol)的1，4-二噁烷(7mL)溶液中。添加完成后，将反应混合物加温到RT。2.5hr后，通过C盐过滤反应混合物，然后蒸发，得到黄色固体的化合物6.1(200mg)。1H-NMR(400.13MHz，DMSO-d6)14.07(s，1H)，8.75(s，1H)，2.64(s，3H)。MS m/z 169[M+1]+。
化合物6.2的合成。在RT下搅拌化合物6.1(200mg，1mmol)、MeI(81uL，1.3mmol)和K2CO3(490mg，3.6mmol)在DMF(2mL，30mmol)中的混合物。1hr后，过滤反应并且蒸发。残渣使用二氯甲烷/EtOAc(SiO2，100/0至0/100)作为洗脱剂通过快速色谱纯化，得到化合物6.2(74mg)。1H-NMR(400.13MHz，CDCl3)δ8.71(s，1H)，4.07(s，3H)，2.74(s，3H)。MS m/z 183[M+1]+。
化合物6.3的合成。在CO(80psi)下加热(60℃)化合物6.2(74mg，0.40mmol)、[(R)-(+)-2，2′-双(二苯膦基)-1，1′-二萘基]氯化钯(II)(60mg，0.08mmol)、N，N-二异丙基乙胺(140uL，0.81mmol)、1-丁醇(6mL)和乙腈(6mL)的混合物过夜。残渣使用己烷/EtOAc(SiO2，100/0至0/100)作为洗脱剂通过快速色谱纯化，得到无色油状物的化合物6.3(35mg)。1H-NMR(400.13MHz，CDCl3)δ9.09(s，1H)，4.53(t，J＝7.0Hz，2H)，4.11(s，1H)，2.75(s，3H)，1.87(m，2H)，1.51(m，2H)，1.00(t，J＝7.3Hz，3H)。MS m/z 249[M+1]+。
化合物6的合成。在RT下搅拌化合物6.3(35mg，0.10mmol)、1M氢氧化锂水溶液(120uL)的THF(1mL)溶液。2hr后，将1M HCl(0.10mL)加入到反应混合物中。在真空中除去溶剂，得到白色固体的化合物6(24mg)。1H-NMR(400.13MHz，DMSO-d6)δ9.02(s，1H)，4.00(s，3H)，2.59(s，3H)。MS m/z 193(M+1)+。方案7
化合物7.1的合成。在CO(60psi)下加热(80℃)6-氯嘌呤(3g，0.02mol)、[(R)-(+)-2，2′-双(二苯膦基)-1，1′-二萘基]氯化钯(II)(100mg，0.0001mol)、N，N-二异丙基乙胺(3700uL，0.021mol)、乙腈(30mL)和1-丁醇(30mL)的混合物。2hr后，再加入100mg催化剂。在CO(120psi)下加热(110℃)反应。2天后，过滤反应混合物并且蒸发。残渣使用二氯甲烷/EtOAc(SiO2，100/0至0/100)作为洗脱剂通过快速色谱纯化，得到黄色固体的化合物7.1(734mg)。1H-NMR(400.13MHz，CDCl3)δ9.38(s，1H)，9.09(s，1H)，4.56(t，J＝7.3Hz，2H)，1.87(quint，J＝7.0Hz，2H)，1.48(sext，J＝7.0Hz，2H)，0.97(t，J＝7.0Hz，3H)。MS m/z 221[M+1]+。
化合物7.2的合成。在RT下搅拌[β-(三甲硅基)乙氧基]氯甲烷(110uL，0.64mmol)、化合物7.1(0.1g，0.4mmol)和N，N-二异丙基乙胺(100uL，0.59mmol)的THF(2mL)溶液过夜。除去溶剂，残渣使用二氯甲烷/EtOAc(SiO2，100/0至0/100)作为洗脱剂通过快速色谱纯化，得到无色油状物的化合物7.2(68mg)。MS m/z 351[M+1]+。
化合物7的合成。将1M LiOH(0.39mL)溶液加入到化合物7.2(68mg，0.19nmol)的THF(2mL)溶液中。5min后，用4N HCl的1，4-二噁烷溶液使反应酸化并且除去溶剂，得到白色固体的化合物7(35mg)。方案8
化合物8.1的合成。在CO(120psi)下加热(100℃)6-氯-9-甲基-9H-嘌呤(950mg，5.6mol)、[(R)-(+)-2，2′-双(二苯膦基)-1，1′-二萘基]氯化钯(II)(902mg，1.13mol)、N，N-二异丙基乙胺(2mL，0.011mol)、1-丁醇(80mL)和乙腈(80mL)的混合物过夜。过滤反应并且在真空中除去溶剂。残渣使用二氯甲烷/EtOAc(SiO2，100/0至0/100)作为洗脱剂通过快速色谱纯化，得到油状物的化合物8.1(850mg)。1H-NMR(400.13MHz，CDCl3)δ＝9.06(s，1H)，8.26(s，1H)，4.49(t，J＝7.0Hz，2H)，3.93(s，3H)，1.80(m，2H)，1.44(m，2H)，0.91(t，J＝7.6Hz，3H)。MS m/z 235[M+1]+。
化合物8的合成。将1M的LiOH(3.6mL)溶液加入到化合物8.1(850mg，3.6mmol)的THF(20mL)溶液中。反应完成后，除去溶剂。将残渣置于MeOH中并且加入4M盐酸的1，4-二噁烷(0.646mL)溶液。浓缩混合物，得到8。1H-NMR(400.13MHz，DMSO-d6)δ＝8.83(s，1H)，8.56(s，1H)，3.84(s，3H)。方案9
化合物9.1的合成。加热(40℃)化合物7.1(100mg，0.454mmol)、MeI(28uL，0.00045mol)和K2CO3(310mg，0.0023mol)在DMF(2mL)中的混合物。30min后，过滤反应并且除去溶剂。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ＝9.13(s，1H)，8.44(s，1H)，4.41(t，J＝7.0Hz，2H)，4.06(s，3H)，1.80(m，2H)，1.44(m，2H)，0.87(t，J＝7.6Hz，3H)。MS m/z 235[M+1]+。
化合物9的合成。将1M LiOH(0.45mL)溶液加入到化合物9.1(0.227mmol)的THF(2mL)溶液中。1hr后，将水加入到反应混合物中并且将pH调节为pH＝5。在真空中除去溶剂。1H-NMR(400.13MHz，DMSO-d6)δ＝8.76(s，1H)，8.53(s，1H)，3.98(s，3H)。方案10
化合物10.1的合成。在CO(60psi)下加热(70℃)噻唑并[5，4-d]嘧啶-7-氯化物(1.00g，0.005mol)(Marchal，L.et al.Bull.Soc.Chim.Belg.1960 69 177-193)、BINAP(500mg，0.000625mol)、N，N-二异丙基乙胺(1.01mL，0.0058mol)、乙腈(10mL)和1-丁醇(10mL，0.8mol)。24hr后，冷却反应混合物并且过滤。在真空中除去溶剂。将残渣溶于EtOAc(100mL)中，用水(3X)和盐水(1X)洗涤。残渣使用己烷/EtOAc(SiO2，100/0至40/60)作为洗脱剂通过快速色谱纯化，得到灰白色固体的化合物10.1(910mg)。H1 NMR(400.13MHz，CDCl3)δ＝9.01(s1H)，8.73(s 1H)，4.67(t，J＝4.0Hz，2H)，1.93(m，2H)，1.55(m，2H)，1.01(t J＝4.0Hz，3H).MS m/z 238[M+1]+。
化合物10.2的合成。将LiOH(24mg，2.5mmol)的水(5mL)溶液加入到化合物10.1(400mg 1.6mmol)的溶液中。在RT下搅拌反应混合物3hr，然后在真空中除去溶剂。将所形成的白色固体与水研磨并且干燥，得到灰白色固体的化合物10.2(300mg)。方案11
化合物11.1的合成。加热(80℃)4，6-二氯嘧啶-5-胺(10g，6.09mmol)和甲胺(20mL，40％的水溶液)在1，4-二噁烷中的混合物。16hr后，冷却(0℃)反应混合物，过滤固体，用水(2x100mL)洗涤以及干燥，得到白色固体的化合物11.1(8g，83％)。1H-NMR(200MHz，DMSO-d6)δ＝7.73(s，1H)，6.82(bs，1H)，4.92(bs，2H)，2.87(d，J＝4.4Hz，3H)。MS m/z 159[M+1]+。
化合物11.2的合成。将浓HCl(15mL)、乙醇(35mL)和亚硝酸钠(2.4g 34.7mmol)的溶液在0℃下加入到化合物11.1(5g，31.6mmol)在1N HCl(35mL)中的混合物中。1hr后，过滤固体并且干燥，得到白色固体的化合物11.2(2g，37％)。1H-NMR(200MHz，DMSO-d6)δ＝9.08(s，1H)，4.31(s，3H)。MS m/z 170[M+1]+。
化合物11.3的合成。在CO(100psi)下加热(70℃)化合物11.2(1g，5.91mmol)、Pd(CH3CN)2Cl2(306mg，1.18mmol)、BINAP(736mg，1.18mmol)和二异丙基乙胺(992mg，7.6mmol)在正丁醇(15mL)和乙腈(15mL)中的混合物。24hr后，除去溶剂，残渣使用己烷/EtOAc(SiO2，74/26)作为洗脱剂通过快速色谱纯化，得到灰黄色固体的化合物11.3(700mg，50％)。1H NMR(200MHz，DMSO-d6)δ9.40(s，1H)，4.49(t，J＝6.6Hz，2H)，4.34(s，3H)，1.80-1.71(m，2H)，1.54-1.43(m，2H)，0.94(t，3H)。MS m/z 236[M+1]+。
化合物11的合成。将1N NaOH(2.8mL)溶液在0℃下加入到化合物11.3(0.6g，2.55mmol)的THF(4.2ml)溶液中。30min后，在真空中除去THF并且使混合物酸化成pH＝4(浓HCl)。过滤分离沉淀，得到白色固体的化合物11(0.4g，88％)。1H NMR(200MHz，DMSO-d6)δ＝9.20(bs，1H)，4.29(s，3H)。MS 180[M+1]+。方案12
化合物12.1的合成。将金属钠(1.52g，66mmol)溶于乙醇(130mL)中，以制备乙氧基钠溶液。在室温下加入丙二酸二乙酯(10.0mL，66mmol)和溴丁酸乙酯(9.54mL，66mmol)并且将反应搅拌三天。减压除去乙醇，将反应混合物分配在水和醚之间。用醚将产物萃取三次，合并的有机层用盐水洗涤并且经无水硫酸钠干燥。在除去醚后，得到化合物12.1(16g)，其不需进一步纯化即可使用。
化合物12.2的合成。将金属钠(2.86g，124mmol)溶于乙醇(120mL)中，以制备乙氧基钠溶液。在室温下加入乙酸甲脒(6.72g，64.5mmol)并且将混合物搅拌1hr。沉降不可溶解的盐并将上清液加入到化合物12.1(16g，58.5mmol)中。在RT下搅拌反应过夜。将反应浓缩至大约一半体积，加入3N-HCl(40mL)。过滤收集沉淀。获得的产物为乙酯和甲酯的混合物(6.84g，31.9mmol)。1H NMR(DMSO-d6)δ11.66(br，1H)，7.88(s，1H)，4.00(q，2H，J＝6.9Hz)，2.27(t，2H，J＝7.3Hz)，2.21(t，2H，J＝7.3Hz)，1.63(tt，2H，J＝7.3，7.3Hz)1.15(t，3H，J＝6.9Hz)。MS m/z 227[M+1]+。
化合物12.3的合成。将磷酰氯(20mL，216mmol)在室温下加入到化合物12.2(5.54g，24.5mmol)中。在125℃下将反应搅拌3hr。在减压除去过量的磷酰氯后，加入冰以猝灭反应。将反应分配在醚和水之间，水层用醚萃取两次。合并的醚层用盐水洗涤并经无水硫酸钠干燥。在减压除去溶剂后，粗产物使用己烷和乙酸乙酯梯度作为洗脱剂通过硅胶柱色谱纯化，得到化合物12.3(2.21g，34％)。1H NMR(CDCl3)δ8.63(s，1H)，4.14(q，2H，J＝7.3Hz)，2.95(t，2H，J＝7.3Hz)，2.43(t，2H，J＝7.3Hz)，1.94(tt，2H，J＝7.3，7.3Hz)，1.26(t，3H，J＝7.3Hz)。MSm/z 264[M+1]+。
化合物12.4的合成。在密封的试管中将氨的乙醇(5mL)饱和溶液加入到化合物12.3(1.33g，5.04mmol)中。在85℃下加热反应过夜。减压除去过量的氨和溶剂，粗反应混合物使用硅胶柱色谱纯化。使用己烷∶乙酸乙酯(5∶1)至(1∶2)的梯度，得到化合物12.4(930mg，76％)。MS m/z 244[M+1]+。
化合物12.5的合成。通过将其溶于THF(4mL)中并且添加1N-氢氧化锂溶液(1.3mL，1.3mmol)和足够的甲醇(～1.5mL)以获得均匀的溶液来水解4-(4-氨基-6-氯-嘧啶-5-基)-丁酸乙酯(298mg，1.22mmol)。在室温下将反应搅拌3hr并且加入3N-HCl溶液(435μL)中和。在除去大部分FHF后，过滤酸，并且用水漂洗和干燥，以88％的收率得到产物(230mg，1.07mmol)。MS m/z 216[M+1]+。
化合物12.6的合成。将4-(4-氨基-6-氯-嘧啶-5-基)-丁酸(230mg，1.07mmol)、tBuOH(1mL)、EDC(512mg，2.67mmol)和二甲基氨基吡啶(326mg，2.67mmol)溶于二噁烷(1mL)中并且在RT下搅拌过夜。将水加入到反应混合物以及产物用乙酸乙酯萃取。合并的有机层经无水硫酸钠干燥。减压除去溶剂以及粗物质使用硅胶柱色谱纯化。使用己烷∶乙酸乙酯(3∶1)至(3∶2)梯度，以56％的收率得到产物(163mg，0.599mmol)。MS m/z 272[M+1]+。
化合物12.7的合成。在带有压力计的高压釜中，加入4-(4-氨基-6-氯-嘧啶-5-基)-丁酸叔丁酯(320mg，1.18mmol)、外消旋BINAP(73.3mg，0.112mmol)、PdCl2(CH3CN)2(31.2mg，0.120mmol)、三乙胺(247μL，1.77mmol)和甲醇(25mL)。用CO将反应容器冲洗三次，然后将其充入CO至60psi。将反应加热至100℃过夜。在滤除不溶物后浓缩反应。将粗浓缩物直接装载在硅胶柱上。使用己烷∶乙酸乙酯(2∶1)至(0∶100)梯度，获得期望的产物，为叔丁酯和甲酯的混合物(共178mg)，其不需进一步分离即可用在下一步骤中。利用NMR测定叔丁酯的收率是36％。以36％的收率回收原料。1H NMR(CDCl3)δ8.47(s，1H)，3.95(s，3H)，2.64-2.70(m，2H)，2.41(t，2H，J＝5.9Hz)，1.76-1.81(m，2H)，1.47(s，9H)。MS m/z 296[M+1]+。
化合物12.8的合成。将三氟乙酸(1mL)加入到6-氨基-5-(3-叔丁氧基羰基-丙基)-嘧啶-4-羧酸甲酯(178mg，期望原料的～0.423mmol)并且在RT下搅拌4hr，直至叔丁酯已经裂解。将反应与甲苯共沸一次，以除去三氟乙酸。添加DMF(4mL)，接着添加PyAOP(287mg，0.550mmol)和二异丙基乙胺(368uL，2.11mmol)。在RT下将反应搅拌过夜。减压除去一些DMF并且将反应分配在水和乙酸乙酯之间。从水层萃取产物3次。合并的有机层经无水硫酸钠干燥。在减压除去溶剂后，粗物质使用硅胶柱色谱进行纯化。采用己烷∶乙酸乙酯(2∶1)至(1∶2)的梯度，产物作为与HOAt的混合物被洗脱。将混合物溶于乙酸乙酯中并用饱和碳酸氢钠溶液洗涤。将水相用乙酸乙酯反萃取3次，得到化合物12.8(66mg 71％)。1H NMR(CD3OD)δ8.81(s，1H)，6.97(s，3H)，2.95(dd，2H，J＝6.9，7.3Hz)，2.50(dd，2H，J＝6.9，7.3Hz)，2.31(tt，3H，J＝6.9，7.3Hz)。MS m/z 222[M+1]+。
化合物12的合成。在RT下将化合物12.8(66.4mg，0.300mmol)溶于THF(1mL)中。添加氢氧化锂(1M-水溶液，0.3mL)并且将混合物搅拌3hr。添加3N-盐酸(105uL)并且将混合物与甲苯共沸腾，接着冻干。粗冻干的12不需进一步纯化即可使用。1H NMR(DMSO-d6)

10.5(s，1H)，8.80(s，1H)，2.76(t，2H，J＝6.8Hz)，2.35(t，2H，J＝7.3Hz)，2.14(tt，2H，J＝6.8，7.3Hz)。MS m/z 208[M+1]+。方案13
化合物13.1的合成。在RT下将肌氨酸叔丁酯盐酸盐(898mg，4.95mmol)溶于二氯甲烷(10mL)中。加入乙酸钠(328mg，3.99mmol)并且将反应混合物超声，以获得均匀的悬浮液。加入分子筛4A(粉末，589mg)和4-氨基-6-氯-嘧啶-5-甲醛(601mg，3.81mmol)以及将反应在RT下搅拌2hr。加入三乙酰氧基硼氢化钠(1.21g，5.69mmol)并且将反应在RT下搅拌过夜。将反应用二氯甲烷稀释以及用饱和碳酸氢钠溶液中和。在C盐过滤除去分子筛后，将层分离，水层用二氯甲烷再萃取两次。合并的有机层经无水硫酸钠干燥。在减压除去溶剂后，粗物质使用己烷∶乙酸乙酯(3∶1)至(2∶1)梯度通过硅胶柱色谱进行纯化。以38％的收率获得产物(417mg，1.45mmol)。MS m/z 287[M+1]+。
化合物13.2的合成。将[(4-氨基-6-氯-嘧啶-5-基甲基)-甲基-氨基]-乙酸叔丁酯(1.07g，3.72mmol)、外消旋BINAP(232mg，0.373mmol)、PdCl2(CH3CN)2(96.4mg，0.372mmol)、三乙胺(778uL，5.58mmol)和甲醇(30mL)装入带有压力计的高压气体贮罐。将高压气体贮罐用CO冲洗三次然后填充至60psi。将高压气体贮罐加热至100℃过夜。在滤除不溶物后，将反应浓缩并且装载在硅胶柱上。使用己烷∶乙酸乙酯(2∶1)至(1∶2)梯度，以63％的收率得到产物(722mg，2.33mmol)，以及回收的原料为26％(280mg，0.977mmol)。1H NMR(DMSO-d6)δ8.29(s，1H)，3.82(s，3H)，3.41(s，2H)，3.21(s，2H)，2.09(s，3H)，1.42(s，9H )。MS m/z 311[M+1]+。
化合物13.3的合成。将三氟乙酸(2.5mL)加入到6-氨基-5-[(叔丁氧基羰基甲基-甲基-氨基)-甲基]-嘧啶-4-羧酸甲酯(722mg，期望原料的2.33mmol)并且在RT下搅拌4hr。加入更多的TFA(1mL)且进一步搅拌。再加入TFA(1mL)后，叔丁酯的裂解完成。将反应与甲苯共沸一次以除去三氟乙酸。加入DMF(20mL)接着加入PyAOP(1.46g，2.80mmol)和二异丙基乙胺(2mL，11.5mmol)。将反应在RT下搅拌过夜。减压除去一些DMF并且将反应分配在碳酸氢钠水溶液和乙酸乙酯之间。从水层萃取产物7次。合并的有机层经无水硫酸钠干燥。在减压除去溶剂后，粗物质通过硅胶柱色谱进行纯化。使用己烷∶乙酸乙酯(1∶1)至(0∶100)梯度，以约64％收率获得产物(551mg，1.53mmol)，其包含一些DMF和二异丙基乙胺。1H NMR(DMSO-d6)δ10.87(s，1H)，8.80(s，1H)，3.93(s，2H)，3.90(s，2H)，3.63(s，2H)，2.32(s，3H)。MS m/z237[M+1]+. 化合物13的合成。在RT下在THF(626uL)和1N-氢氧化锂溶液(208uL)的混合物中将化合物13.3(54.8mg，0.232mmol)搅拌6.5hr。向反应混合物加入3N-盐酸(70uL)并且将反应冻干。粗冻干的13不需进一步纯化即可使用。MS m/z 223[M+1]+。方案14
化合物14.1的合成。在CO(100psi)下加热(100℃)4-氯-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶(6g，39mmol)、(BINAP)PdCl2(318mg，0.38mmol)、TEA(5.13g，50.7mmol)在MeOH(20mL)中的混合物。16hr后，减压除去MeOH，滤除沉淀并且研制(EtOAc)，得到化合物14.1(4.4g，65％)。1H-NMR(200MHz，DMSO-d6)δ＝12.48(s，1H)，8.81(s，1H)，7.95(s，1H)，687(s，1H)，3.95(s，3H)。MS m/z 178[M+1]+。
化合物14.2的合成。回流化合物14.1(1g，0.56mmol)、NCS(980mg，7.33mmol)的CHCl3(50ml)溶液。3hr后，在真空中除去溶剂。将残渣溶解(EtOAc)，以及将有机层洗涤(水)，干燥(Na2SO4)和蒸发。将残渣研制(MeOH)，得到淡黄色固体的化合物14.2(700mg，58％)。1H-NMR(200MHz，DMSO-D6)δ＝12.88(s，1H)，8.89(s，1H)，7.97(s，1H)，3.97(s，3H)。MS 212[M+1]+。
化合物14的合成。在0℃下向化合物14.2(1.5g，7.10mmol)的THF/H2O(12ml，1∶2)溶液加入1M LiOH(10.6mmol)溶液。然后将反应加温到RT。2hr后，用1N HCl将反应混合物酸化成pH 2。在真空中除去THF，以及滤除所形成的固体，得到化合物14(1.1g，78％)。1H-NMR(500MHz，DMSO-d6)δ＝12.78(s，1H)，8.85(s，1H)，9.93(s，1H)。MS 198[M+1]+。方案15
化合物15.1的合成。在0℃下将氢化钠(60％，油中，340mg，14.2mmol)加入到化合物14.2(1.5g，7.1mmol)的THF(40mL)溶液。将反应加温到RT。1hr后，向反应加入MeI(1.36ml，21.2mmol)。16hr后，用水猝灭反应混合物。在真空中除去THF。水层用1N HCl酸化成pH～2，过滤掉所形成的固体，得到化合物15(1.1g 73％)。1H-NMR(500MHz，DMSO-d6)δ＝14.28(s，1H)，8.86(s，1H)，7.88(s，1H)，3.80(s，3H)。MS 212[M+1]+。方案16
化合物16.1的合成。在RT下向4-氯-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶(2g，13mmol)的DCM(80ml)搅拌溶液加入N-溴琥珀酰胺(3.2g，18mmol)。1小时后，在真空中除去溶剂，然后洗涤(水)固体并重结晶(MeOH)，得到灰白色固体的化合物16.1(2g，66％)。1H-NMR(200MHz，DMSO-d6)δ12.96(bs，1H)，8.62(s，1H)，7.95(s，1H)。MS m/z 234[M+1]+。
化合物16.2的合成。在-78℃下将1.6M正-BuLi的己烷(18.8ml，40mmol)溶液加入到化合物16.1(5g，20mmol)的THF(200ml)溶液。1hr后，于-78℃下添加DMF(8ml)。30min后，在1hr内将反应加温到RT。向反应添加水(2ml)并且在真空中除去溶剂。将粗物质溶解(EtOAc)，洗涤(水，然后饱和NH4Cl)以及蒸发。研制(EtOAc)所形成的固体，得到白色固体的化合物16.2(2.8g，74％)。1H-NMR(500MHz，DMSO-d6)δ＝13.54(bs，1H)，10.22(s，1H)，8.73(s，1H)，8.58(s，1H)。MS m/z 181[M+]+。
化合物16.3的合成。在RT下向化合物16.2(3g，16mmol)的乙醇(30mL)搅拌溶液加入NH2OH.HCl(1.3g，19mmol)和2M NaOH(5ml)。3hr后，将反应加热(50℃)2h。冷却反应，过滤固体并且洗涤(水)，得到白色固体的化合物16.3(2.4g，75％)。1H-NMR(500MHz，DMSO-d6)δ12.94(bs，1H)，11.72(s，1H)，8.64(s，1H)，8.55(s，1H)，8.07(s，1H)。MS m/z 197[M+1]+。
化合物16.4的合成。在RT下向化合物16.3(3g，15mmol)的DCM(60ml)溶液加入SOCl2(11ml，153mmol)。5hr后，将SOCl2(5ml)加入到反应。16hr后，将反应加热(40℃)1hr。在真空中除去溶剂。将残渣溶解(EtOAc)，洗涤(饱和NaHCO3)，干燥(Na2SO4)以及蒸发，得到灰白色固体的化合物16.4(2.1g，77％)。1H-NMR(500MHz，DMSO-d6)δ13.64(bs，1H)，8.76(s，1H)，8.67(s，1H)。MS m/z 179[M+1]+。
化合物16.5的合成。在CO(100psi)下将化合物16.4(600mg，3.4mol)、DIPEA(0.8ml，4.4mmol)和Pd(dppf)2Cl2(27mg，0.04mmol)的MeOH(12ml)溶液加热(100℃)16hr。在真空中除去溶剂，将残渣研制(EtOAc)，得到灰白色固体的化合物16.5(400mg，58％)。1H-NMR(500MHz，DMSO-d6)δ13.64(bs，1H)，9.06(s，1H)，8.80(s，1H)，3.98(s，3H)。MS m/z 203[M+1]+。
化合物16的合成。将氢氧化锂(280mg，6.7mmol)在0℃下加入到化合物16.5(900mg，4.4mmol)的THF/H2O(10ml，5∶1)溶液，然后在RT下将反应搅拌2hr。用2N HCl将反应酸化成pH～2。在真空中除去溶剂，残渣用(EtOAc)研制，得到灰白色固体的化合物16(780mg，93％)。1H-NMR(500MHz，DMSO-d6)δ13.64(bs，1H)，8.99(s，1H)，8.71(s，1H)。MS m/z 189[M+1]+。方案17
化合物17的合成。在0℃将氢化钠(60％，矿物油中，350mg，8.9mmol)加入到化合物16.5(1.2g，5.9mmol)的THF(12ml)溶液。将反应混合物加温至RT。1hr后，向反应加入甲基碘(1.1ml，17mmol)。16hr后，用水(30ml)猝灭反应混合物，然后用醚(2x50ml)洗涤。水层用2N HCl酸化，过滤掉沉淀的物质，得到灰白色固体的化合物17(1g，83％)。1H-NMR(500MHz，DMSO-d6)δ13.14(bs，1H)，9.08(s，1H)，8.75(s，1H)，3.90(s，3H)。MS m/z 203[M+1]+。方案18
化合物18.1的合成。在0℃下将氢化钠(60％，油中，0.97g，40mmol)加入到4-氯-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶(2.5g，16.2mmol)在THF(75ml)中的混合物。3hr后，加入苯磺酰氯(4.3g，24mmol)，并将反应加温到RT。6hr后，将反应混合物倾倒进饱和NH4Cl中并且用EtOAc(3×100ml)萃取。将有机层洗涤(盐水)，干燥(Na2SO4)和蒸发。残渣与己烷(3x100ml)研制，得到化合物18.1(3.5g，73％)。1H-NMR(200MHz，DMSO-d6)δ8.81(s，1H)，8.12-8.15(m，3H)，7.77(t，J＝4.5Hz，1H)，7.66-7.67(m，2H)，6.96(d，J＝3.7Hz，1H)。MS m/z 294[M+1]+。
化合物18.2的合成。在-78℃下将N，N，N，N-四甲基乙烷-1，2-二胺(0.8ml，0.057mol)和1.6M正-BuLi的己烷(3.62ml，0.057mol)溶液同时在5min内加入到化合物18.1(1g，34mmol)的THF(30ml)溶液。3min后，向反应加入甲基碘(1.1ml，0.017mol)。3hr后，在1hr内将反应加温到20℃。冷却反应混合物至-78℃并且加入饱和NH4Cl。将反应萃取(EtOAc 3x50ml)，干燥(Na2SO4)和蒸发。残渣使用己烷/DCM(SiO2，95/5)作为洗脱剂通过快速色谱纯化，得到化合物18.2(450mg，43％)。1H-NMR(200MHz，DMSO-d6)δ8.73(s，1H)，8.16-8.12(m，2H)，7.76-7.60(m，3H)，6.74(s，1H)。MS m/z 308[M+1]+。
化合物18.3的合成。将叔丁醇钾(450mg，4mmol)和化合物18.2(250mg，0.8mmol)在THF(7.5ml)中的混合物搅拌16hr。向反应加入饱和NaHCO3。将反应萃取(EtOAc 3×100ml)，然后将有机层洗涤(水，然后盐水)，干燥(Na2SO4)和蒸发。残渣使用己烷/EtOAc(SiO2，100/0至0/100)作为洗脱剂通过快速色谱纯化，得到化合物18.3(118mg，87％)。1H-NMR(200MHz，DMSO-d6)δ12.5(bs，1H)，8.47(s，1H)，6.29(s，1H)，2.42(s，3H)。MS m/z 168[M+1]+。
化合物18.4的合成。在CO气(100psi)下将化合物18.3(0.5g，2.9mmol)、PdCl2(BINAP)(486mg，0.59mmol)和DIPEA(0.7ml，8mmol)在正丁醇(7.5ml)和乙腈(7.5ml)中的混合物加热(100℃)16hr。在真空中除去溶剂，残渣使用己烷/EtOAc(SiO2，100/0至0/100)作为洗脱剂通过快速色谱纯化，得到化合物18.4(350mg，50％)。1H-NMR(200MHz，DMSO-d6)δ12.35(bs，1H)，8.78(s，1H)，6.58(s，1H)，4.37(t，J＝6.6Hz，2H)，2.47(s，3H)，1.78-1.71(m，2H)，1.49-1.38(m，2H)，0.94(t，J＝7.4Hz，3H)。MS m/z 234[M+1]+。
化合物18的合成。将1M LiOH(0.85ml 0.85mmol)溶液在0℃下加入到化合物18.4(100mg，0.42mmol)的THF(1.3ml)溶液。在RT下搅拌反应2hr，然后在真空中除去溶剂，得到化合物18(78mg，为锂盐)。1H-NMR(200MHz，DMSO-d6)δ8.11(s，1H)，6.45(s，1H)，2.32(s，3H)。MS m/z 184[M+1]+。方案19
化合物19.1的合成。将氢化钠(60％，矿物油中，20mg，0.5mmol)在0℃下加入到化合物18.4(100mg，0.42mmol)的THF(3ml)溶液。然后将反应加温到RT。1hr后，向反应加入MeI(80uL，1.3mmol)。16hr后，猝灭(水)反应并且萃取(EtOAc 3x25ml)。将有机层洗涤(盐水)，干燥(Na2SO4)和蒸发，得到化合物19.1(85mg，80％)。1H-NMR(200MHz，DMSO-d6)δ＝8.83(s，1H)，6.68(s，1H)，4.37(t，J＝6.6Hz，2H)，3.75(s，3H)，2.49(s，3H)，1.78-1.71(m，2H)，1.44-1.40(m，2H)，0.93(t，J＝7.4Hz，3H)。MS m/z 248[M+1]+。
化合物19的合成。将1M LiOH(1mL，1mmol)溶液在0℃下加入到化合物19.1(125mg.0.5mmol)的THF(1.5ml)溶液。加温反应至RT。2hr后，在真空中除去THF。用11N HCl将水溶液酸化成pH 4。将获得的白色固体过滤和干燥，得到化合物19(40mg，42％)。1H-NMR(200MHz，DMSO-d6)δ＝8.84(s，1H)，7.01(s，1H)，3.89(s，3H)，2.61(s，3H)。MS m/z 192[M+1]+。方案20
化合物20.1的合成。在-78℃下将N，N，N，N-四甲基乙烯二胺(0.5ml，3.5mmol)和1.6M正-BuLi的己烷(2.13ml，3.4mmol)溶液同时在5min内加入到化合物18.1(500mg，1.7mmol)的THF(10ml)溶液。3min后，在-78℃下添加1，2-二溴四氯乙烷(1.1g，3.4mmol)的THF(5mL)溶液。3hr后于-78℃下，将反应在1hr内加温到RT。冷却反应至-78℃，然后用NH4Cl(饱和)猝灭。将混合物萃取(EtOAc 3x50ml)，干燥(Na2SO4)和蒸发。残渣使用己烷/DCM(SiO2，100/0至0/100)作为洗脱剂通过快速色谱纯化，得到化合物20.1(400mg，63％)。1H-NMR(200MHz，DMSO-d6)δ＝8.83(s，1H)，8.17-8.07(m，2H)，7.84-7.64(m，3H)，7.30(s，1H)。MS m/z 374[M+1]+。
化合物20.2的合成。将叔丁醇钾(1.2g，10mmol)加入到化合物20.1(800mg，2.2mmol)的THF(24ml)溶液。16hr后，向反应加入饱和NaHCO3，萃取(EtOAc 3×100ml)反应。将有机层洗涤(水然后盐水)，干燥(Na2SO4)和蒸发。残渣使用己烷/EtOAc(SiO2，100/0至0/100)作为洗脱剂通过快速色谱纯化，得到化合物20.2(400mg，80％)。1H-NMR(200MHz，DMSO-d6)δ13.41(bs，1H)，8.57(s，1H)，6.79(s，1H)。MS m/z 232[M+1]+。
化合物20.3的合成。将氢化钠(60％，矿物油中，103mg，2.5mmol)在0℃下加入到化合物20.2(400mg，1.7mmol)的THF(16.4ml)溶液。加温反应至RT。1hr后，向反应混合物加入甲基碘(73mg，5.3mmol)。16hr后，猝灭(水)反应并且萃取(EtOAc 3x25ml)。将有机层洗涤(盐水)，干燥(Na2SO4)和蒸发。残渣使用己烷/EtOAc(SiO2，100/0至0/100)作为洗脱剂通过快速色谱纯化，得到化合物20.3(250mg，60％)。1H-NMR(200MHz，DMSO-d6)δ8.64(s，1H)，6.96(s，1H)，3.79(s，3H)。MS m/z 245[M+1]+。
化合物20.4的合成。加热(70℃)化合物20.3(500mg，2.02mol)、炔丙基吗啉(propargyl morphorline)(250mg，2.04mmol)、Pd(PPh3)4(117mg，0.10mmol)、CuI(38mg，0.2mmol)和DIEA(394mg，3.5mmol)的水(15ml)溶液。冷却(0℃)反应，并且加入水(50ml，在0℃下)。萃取(乙醚，3x100ml)混合物，然后将有机层干燥(Na2SO4)和蒸发。残渣使用DCM/MeOH(SiO2，97/3)作为洗脱剂通过快速色谱纯化，得到化合物20.4(200mg，34％)。1H-NMR(200MHz，DMSO-d6)δ＝8.68(s，1H)，6.96(s，1H)，3.82(s，3H)，3.69(s，2H)，3.61(t，J＝8.8Hz，4H)，2.55(t，J＝8.8Hz，4H)。MS m/z 291[M+1]+。
化合物20.5的合成。在H2(气球)下将化合物20.4(400mg，1.4mmol)、5％在氧化铝(100mg)上的Pd在EtOH(20ml)中的混合物搅拌2hr。通过

过滤反应，在真空中除去溶剂。残渣使用DCM/MeOH(SiO2，97/3)作为洗脱剂通过快速色谱纯化，得到化合物20.5(220mg，54％)。1H-NMR(200MHz，MeOD-d4)δ＝8.51(s，1H)，6.47(s，1H)3.84(s，3H)，3.72(t，J＝9.4Hz，4H)，2.93(t，J＝7.4Hz，2H)，2.58-2.50(m，6H)，2.02(m，2H)。MS m/z 295[M+1]+。
化合物20.6的合成。在CO气(100psi)下加热(80℃)化合物20.5(220mg，0.74mmol)、(BINAP)PdCl2(121mg，0.14mmol)和DIEA(144mg，1.1mmol)在正丁醇(3.3ml)和乙腈(3.3ml)中的混合物。16hr后，在真空中除去溶剂，残渣使用hex/EtOAc(SiO2，100/0至0/100)作为洗脱剂通过快速色谱纯化，得到化合物20.5(92mg，34.4％)。1H-NMR(500MHz，MeOD-d4)δ8.81(s，1H)，6.82(s，1H)，4.49(t，J＝13Hz，2H)，3.87(s，3H)，3.72(t，J＝4Hz，4H)，2.98(t，J＝7.5Hz，2H)，2.57-2.5(m，6H)2.06-2.03(m，2H)，1.88-1.85(m，2H)，1.57-1.53(m，2H)，1.05(t，J＝14.5Hz，3H)。MS m/z 361[M+1]+。
化合物20的合成。将1M LiOH(0.2ml，0.23mmol)溶液在0℃下加入到化合物20.6(80mg.0.22mmol)的THF(0.3ml)溶液。2h后于RT下，在真空中除去THF，用11N HCl使水层酸化成pH 1。将获得的固体过滤和干燥，得到化合物20(50mg，74％)。1H-NMR(500MHz，DMSO-d6)δ8.76(s，1H)，6.78(s，1H)，3.76(s，3H)3.72(bs，4H)，3.07(bs，6H)，2.88(bs，2H)，2.07(bs，2H)。MS m/z 305[M+1]+。方案21
化合物21.1的合成。在CO(120psi)下加热(130℃)化合物11.1(1.5g，9.4mmol)、BINAP(1g，2mmol)、双(乙腈)氯化钯(II)(0.450g，1.73mmol)、DIEA(1.97mL，11.3mmol)和EtOH(22mL)在MeCN(22mL)中的混合物。4hr后，通过C盐过滤反应，在真空中除去溶剂。残渣使用DCM/EtOAc(SiO2，100/0至0/100)作为洗脱剂通过快速色谱纯化，得到黄色固体的化合物21.1(338mg，18％)。1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ＝7.88(s，1H)，7.19(q，J＝4.5Hz，1H)，6.43(br.s.，2H)，4.26(q，J＝7.2Hz，2H)，2.91(d，J＝4.5Hz，3H)，1.29(t，J＝7.2Hz，3H)。
化合物21.2的合成。在RT下搅拌化合物21.1(60mg，0.30mmol)、乙酰氯(54uL，0.74mmol)、三乙胺(64uL，0.46mmol)、吡啶(100uL 1mmol)和二氯甲烷(1mL，0.02mol)的混合物。向反应加入MeOH并且在真空中除去溶剂。MS m/z 239[M+1]+。在微波中于130℃将残渣和乙酸(2mL，0.04mol)溶液加热30min。除去溶剂，残渣使用水/MeCN——带有10mM NH4HCO3(C18，90/10至10/90)作为洗脱剂通过HPLC纯化，得到化合物21.2(6mg，9％)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ＝8.93(s，1H)，4.43(q，J＝7.1Hz，2H)，3.78(s，3H)，2.66(s，3H)，1.36(t，J＝7.1Hz，3H)MS m/z 221[M+1]+。
化合物21的合成。将1M氢氧化锂(1mL)溶液加入到化合物21.2(6mg，0.3mmol)的四氢呋喃(3mL，0.04mol)溶液。30min后，在真空中除去溶剂，残渣使用水/MeCN——带有0.1TFA(C18，90/10至10/90)作为洗脱剂通过HPLC纯化，得到棕色固体的化合物21。1HNMR(400MHz，DMSO-d6)δ＝8.93(s，1H)，3.78(s，3H)，2.67(s，3H)。MS m/z 193[M+1]+。方案22
化合物22.1的合成。将草酰氯的混合物(87uL，1.0mmol)加入到2-吗啉代乙酸盐酸盐(93mg，0.51mmol)、TEA(70uL，0.5mmol)和DMF(1滴)在乙腈(1mL)中的混合物并且搅拌。1hr后，在真空中除去溶剂。将酰基氯再溶于乙腈(1mL)中并且加入到化合物21.1(80mg，0.4mmol)的吡啶(300uL，4mmol)溶液。在真空中除去溶剂。MS m/z 324[M+1]+。在微波中于130℃将残渣的乙酸(1mL)溶液加热10min。在真空中除去溶剂，得到化合物22.1(20mg，20％)MS m/z 306[M+1]+。
化合物22的合成。将1M氢氧化锂(98uL)溶液加入到化合物22.1(20mg，0.06mmol)的THF(0.6mL)溶液并且加入几滴甲醇。将4M盐酸的1，4-二噁烷(20μL)溶液加入到该溶液，以及除去溶剂。1H NMR(400MHz，MeOD)δ＝9.20(s，1H)，5.11(s，2H)，4.08(br.s.，4H)，4.04(s，3H)，3.74(m，4H)。MS m/z 278[M+1]+。方案23
化合物23.1的合成。将4-氯丁酰氯(340μL，3.0mmol)在0℃下加入到化合物21.1(300mg，1.53mmol)和吡啶(1.2ML，15.3mol)在乙腈(5mL)中的混合物。30min后，向反应加入EtOH，以及在真空中除去溶剂。残渣使用DCM/EtOAc(SiO2，100/0至0/100)作为洗脱剂通过快速色谱纯化，得到淡黄色固体的化合物23.1(226mg 49％)。1HNMR(400MHz，CDCl3)δ＝9.74(br.s.，1H)，8.57(s，1H)，6.43(br.s.，1H)，4.45(q，J＝7.2Hz，2H)，3.65(t，J＝6.2Hz，2H)，3.06(d，J＝4.8Hz，3H)，2.69(t，J＝7.2Hz，2H)，2.20(quin，J＝6.7Hz，2H)，1.44(t，J＝7.1Hz，3H)。
化合物23.2的合成。在微波中将化合物23.1(228mg，0.76mmol)的乙酸(3mL)溶液加热(110℃)10min。除去溶剂，残渣使用DCM/EtOAc(SiO2，100/0至0/100)作为洗脱剂通过快速色谱纯化，得到澄清油状物的化合物23.2(83mg，38％)，并且回收。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ＝9.04(s，1H)，4.58(q，J＝7.1Hz，2H)，3.89(s，3H)，3.75(t，J＝6.0Hz，2H)，3.23-3.15(m，2H)，2.47(dt，J＝6.7，13.5Hz，2H)，1.49(t，J＝7.1Hz，3H)。MS m/z 283[M+1]+。
化合物23的合成。将1M氢氧化锂(70μL)溶液加入到化合物23.2(10mg，0.035mmol)在四氢呋喃(1mL)中的混合物并且加入几滴MeOH。30min后，向反应加入4M盐酸的1，4-二噁烷(20μL)溶液，在真空中除去溶剂，得到化合物23。MS m/z 237[M+1]+。方案24
化合物24.1和25.1的合成。搅拌化合物23.2(15mg，0.05mmol)、吗啉(6.9μL，0.08mmol)和K2CO3(40mg，0.3mmol)在DMF(2mL)中的混合物。过滤反应并且除去溶剂。质子NMR显示化合物24.1与化合物25.1的比率为1∶3。化合物24.1 1H-NMR 1H NMR(400MHz，CDCl3)δ＝9.03(s，1H)，4.59(q，J＝7.2Hz，2H)，3.88(s，3H)，3.65-3.60(m，4H)，3.10-3.04(m，2H)，2.49(t，J＝6.8Hz，2H)，2.44(d，J＝4.5Hz，4H)，2.12-2.09(m，2H)，1.49(t，J＝7.1Hz，3H)。化合物24.11HNMR(400MHz，CDCl3)δ＝8.99(s，1H)，4.57(q，J＝7.1Hz，2H)，3.95(s，3H)，1.52-1.43(m，3H)，1.48(t，J＝7.2Hz，3H)，1.29-1.22(m，2H)。
化合物24和25的合成。将1M氢氧化锂(0.10mL)溶液加入到化合物24.1和化合物25.1(0.053mmol)的四氢呋喃(2mL)和乙醇(几滴)溶液。2.5hr后，向反应加入4M盐酸的1，4-二噁烷(50μL)溶液，在真空中除去溶剂，得到化合物24和化合物25。化合物24MS m/z 304[M+1]-。化合物25MS m/z 217[M+1]-。方案26
化合物26.1的合成。将4，6-二氯-5-氨基嘧啶(4g，24.3mmol)、环丙基甲胺(3.3g，29.7mmol)、DIEA(7.5g，61mol)的1，4-二噁烷(9ml)溶液回流16hr。在真空中除去溶剂，残渣通过柱色谱纯化，得到化合物26.1(2.5g，53％)。1H-NMR(200MHz，DMSO-d6)δ7.70(s，1H)，6.92(t，J＝5.4Hz，1H)，5.04(s，1H)，3.24(t，J＝5.4Hz，2H)，1.06-1.02(m，1H)，0.47-0.40(m，2H)，0.25-0.20(m，2H).MS 199[M+1]+。
化合物26.2的合成。在CO(100psi)下加热(150℃)化合物26.1(700mg，3.5mmol)、(BINAP)PdCl2(600mg，0.70mmol)、DIEA(600mg，4.5mmol)在MeCN(7.5mL)和正丁醇(7.5mL)中的混合物。5hr后，在真空中除去溶剂，残渣通过柱色谱纯化，得到化合物26.2(250mg，27％)。1H-NMR(200MHz，DMSO-d6)δ＝7.82(s，1H)，7.20(t)，6.54(s，2H)，4.22-4.16(m，2H)，3.25-3.21(m，2H)，1.71-1.57(m，2H)，1.41-1.30(m，2H)，1.15-1.05(m，1H)，0.90(t，J＝7.2Hz，3H)，0.50-0.44(m，2H)，0.25-0.20(m，2H).MS m/z 265[M+1]+。
化合物26.3的合成。向化合物26.2(250mg，0.94mmol)的乙醇(3mL)和DCM(7mL)搅拌溶液加入1N HCl(1.4ml)，11NHCl(0.6ml)，接着加入NaNO2(71mg)并且在0℃下搅拌。2hr后，萃取(DCM)反应。将有机层干燥(Na2SO4)和蒸发，残渣通过柱色谱纯化，得到化合物26.3(70mg，26％)。1H-NMR(200MHz，DMSO-D6)δ＝9.41(s，1H)，4.65(d，J＝7.4Hz，2H)，4.49(t，J＝6.2Hz，2H)，1.80-1.73(m，2H)，1.55-1.44(m，3H)，0.96(t，J＝14.2Hz，3H)，0.58-0.52(m，4H)。MSm/z 276[M+1]+。
化合物26的合成。将三乙胺(30ul，0.21mmol)在0℃下加入到化合物26.3(60mg，0.22mmol)的THF/H2O(2ml，1∶1)溶液。然后将反应加温到RT。2hr后，在真空中除去溶剂，得到化合物26(60mg)。1H-NMR(200MHz，DMSO-D6)δ＝8.98(s，1H)，4.53(d，J＝7.4Hz，2H)，1.17-0.48(m，5H)。

化合物27、28、29、30和31的合成。按照方案26，以适合的胺替代环丙基甲胺，完成化合物27、28、29、30和31的合成。方案32
化合物32的合成。按照化合物4.4的合成，以4-氯噻吩并[3，2-d]嘧啶替代化合物4.2，完成化合物23的合成。-L1-Cy1-L2-Cy2部分的合成(1)噻唑缩合方案A-1
化合物A.1的合成。向2-氨基-乙酰胺(100g，0.90mol)的水/二噁烷(1200mL，1∶1)冰冷溶液缓缓加入CbzCl(130mL，0.90mol)。使得反应至室温，并且在RT下搅拌12hr。减压除去二噁烷，过滤反应混合物并且空气干燥，得到白色固体的化合物A.1(167.0g，88％)。1HNMR(CDCl3-DMSO-d6，200MHz)δ7.4(s，5H)，6.8(1H，D2O可交换)，6.2(1H，D2O可交换)，6.1(1H，D2O可交换)，5.1(s，2H)，3.8(d，2H，J＝5Hz)；MSm/z 209.3[M+1]+。
化合物A.2的合成。向化合物A.1(0.5g，0.0024mol)的二噁烷(7mL)溶液加入拉韦松试剂(0.5g，0.0013mol)。在60℃下将反应加热30-45min。使反应至RT并且再搅拌4hr。减压除去二噁烷。用EtOAc(3mL)稀释反应混合物，有机层用饱和NaHCO3(2mL)洗涤。水层再用EtOAc(2x5mL)萃取。合并的有机萃取物再用饱和NaHCO3(3x5mL)洗涤，干燥(Na2SO4)和减压浓缩，得到淡黄色固体的化合物A.2(0.42g，79％)。1H NMR(CDCl3-DMSO-d6，200MHz)δ7.4(s，5H)，6.4(1H，D2O可交换)，5.2(s，2H)，4.2(d，2H，J＝5Hz)；MSm/z 224.9[M+1]+。
化合物A.3的合成。将氯乙酸乙酯(50g，0.409mol)和甲酸乙酯(30.3g，0.409mol)置于无水甲苯中(500mL)并且冷却至0℃。分批加入NaOEt(33g，0.485mol)。在0℃下将反应混合物搅拌5hr，然后在RT下搅拌12hr。将反应混合物用水(250mL)猝灭，用Et2O(2x250mL)洗涤。冷却水层至0℃并且使用5N HCl酸化成pH 4。将水层用Et2O(3x300mL)萃取。合并的有机层干燥(Na2SO4)和减压浓缩，得到淡棕色油状物的化合物A.3(54g，88％)，其不需进一步纯化即可使用。
化合物A.4的合成。向醛A.3(54g，0.36mol)的无水DMF(42mL)溶液加入化合物A.2(40.3g，0.18mol)的无水DMF(320mL)溶液。将反应在50℃下加热3天。冷却混合物至0℃，缓缓加入Et2O(390mL)，接着缓缓加入饱和NaHCO3溶液(200mL)。在相分离后，用Et2O(2x300mL)萃取水层。合并的有机萃取物用饱和NaHCO3(3x500mL)洗涤，干燥(Na2SO4)和减压浓缩，得到稠棕色油状物的粗物质，其通过柱色谱(EtOAc/己烷)纯化，得到棕色固体的化合物A.4(22g，19％)。1HNMR(CDCl3，200MHz)δ8.3(s，1H)，7.4(s，5H)，5.6(brs，1H)，5.2(s，2H)，4.7(d，2H，J＝5Hz)，4.4(m，2H)，1.4(m，3H)；MSm/z 320.9[M+1]+。
化合物A.5的合成。向化合物A.4(10g，0.0311mol)的THF/H2O(80mL，1∶1)冰冷溶液加入LiOH(2.6g，0.062mol)。将反应搅拌3hr，然后减压除去THF并且用Et2O(2x50mL)萃取水层。冷却水层至0℃，并用3N HCl(20mL)酸化，在酸化期间，沉淀出固体。将固体过滤，用水(2x100mL)洗涤和干燥，得到白色固体的化合物A.5(7g，77％)。1H NMR(CDCl3-DMSO-d6)δ8.2(s，1H)，7.4(s，5H)，(brs，1H)，5.2(s，2H)，4.8(d，2H，J＝4Hz)；13C NMR(DMSO-d6，60MHz)176.33，162.04，156.39，147.62，136.78，130.25，128.3，127.7，65.9，42.71，40.34；MSm/z 292.8[M+1]+。(2)草酰氯偶联方案A-2
化合物A.6的合成。向2-氨基-4-三氟吡啶(2.00g，0.0123mol)的DMF(4mL，0.05mol)溶液逐滴加入1，3-二氯-5，5-二甲基乙内酰脲(1.4g，0.0074mol)的DMF(4mL)溶液。将反应在RT下搅拌2hr，然后用醚(80mL)稀释反应混合物并且用水(10mL)洗涤。有机相干燥和浓缩，得到粗产物，其在combiflash(0-20％EtOAc/己烷)上纯化，得到淡黄色油状物的化合物A.6。(65％收率)；1H NMR(DMSO-d6)δ8.16(s，1H)，6.87(s，1H)，6.76(brs，1H)；MSm/z 197[M+1]+。
化合物A.7的合成。将化合物A.5(191.8mg，0.0006561mol)、二氯甲烷(3.0mL)、2.0M草酰氯的二氯甲烷(390μL)溶液和DMF(10.0μL，0.000129mol)装入20mL管形瓶中。在RT下搅拌反应混合物15分钟，然后真空浓缩，将所形成的残渣置于乙腈(3.0mL)中。向该溶液加入化合物A.6(129mg，0.000656mol)和吡啶(0.5mL，0.006mol)的乙腈(1.5mL)溶液。在RT下搅拌反应混合物过夜。减压除去溶剂，残渣通过combiflash(0-30％EtOAc/CH2Cl2)纯化，以49％的收率得到化合物A.7。MSm/z 471[M+1]+。
化合物A的合成。将化合物A.7(1.0E2mg，0.00021mol)、乙酸(1.0mL，0.018mol)和溴化氢(300μL，4M/乙酸)装入管形瓶中。将反应混合物在RT下搅拌2hr。用甲醇稀释反应混合物并且减压浓缩。残渣用NaHCO3水溶液和乙酸乙酯稀释。在相分离后，将有机层用NaHCO3水溶液和盐水洗涤，经硫酸钠干燥并且浓缩得到浅棕色的化合物A(73％收率)，其不需进一步纯化即可使用。1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ8.85(s，1H)，8.79(s，1H)，8.57(s，1H)，4.48(brs，2H)。MSm/z 337[M+1]+。方案B
化合物B的合成。根据在化合物A的制备中描述的方法，将化合物A.5偶联到4-氯-3-三氟甲基-苯胺并且脱保护。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ8.40(s，1H)，8.21(d，J＝2.6Hz，1H)，7.96(dd，J1＝8.7Hz，J2＝2.6，1H)，7.60(d，J＝8.7Hz，1H)，4.48(brs，2H)；MSm/z 336[M+1]+。方案C
化合物C的合成根据在化合物A的制备中描述的方法，将化合物A.5偶联到4-甲基-3-三氟甲基-苯胺并且脱保护。化合物C.1。1H NMR(MeOD-d4，400MHz)δ8.3(s，1H)，7.9(s，1H)，7.7(d，1H，J＝8Hz)，7.3-7.2(m，8H)，5.0(s，2H)，4.5(s，2H)，2.4(s，3H)；MSm/z450.1[M+1]+；Rf＝0.2(50％EtOAc/乙烷)。化合物C。MSm/z 316.1[M+1]+。方案D
如方案D中所示，使用Z-丙氨酸-NH2作为原料，按照先前在方案A-1和A-2中所详述的相同的方法合成化合物D。
化合物D.1的合成。向Z-丙氨酸-NH2(5g，22.5mmol)的二噁烷(100mL)溶液加入拉韦松试剂(5.4g，13.5mmol)。在60℃下将反应加热过夜。减压除去溶剂，用饱和的NaHCO3水溶液∶H2O(100mL)1∶1的混合物稀释所得到的残渣，以及用乙酸乙酯(3x100mL)萃取。将合并的萃取物用盐水(100mL)洗涤，经无水硫酸钠干燥，以及在真空中浓缩。利用快速柱色谱纯化(10-60％EtOAc/己烷)得到白色固体的化合物D.1(4.7g，90％)。MSm/z239[M+1]+。
化合物D.2的合成。根据先前描述的方法(方案A-1)，将化合物D.1与化合物A.3缩合，得到浅黄色固体的化合物D.2(50％收率)。1H NMR(CDCl3，200MHz)δ8.3(s，1H)，7.3-7.5(m，5H)，5.4-5.5(m，1H)，5.1(m，2H)，4.3-4.4(m，2H)，1.6-1.7(d，2H)，1.3-1.4(t，3H)；MSm/z 335[M+1]+。
化合物D.3的合成。根据先前描述的方法(方案A-1)，水解化合物D.2得到白色固体的化合物D.3(83.5％收率)。1H NMR(CDCl3，200MHz)δ8.2(s，1H)，7.2-7.4(m，5H)，5.1(m，2H)，4.8-4.9(m，1H)，1.3-1.5(d，2H)；13C NMR(75MHz，DMSO-d6)δ181.12，162.22，155.81，147.85，136.89，130.05，128.46，128.0，127.89，65.86，20.47；MSm/z 307[M+1]+。
化合物D.4的合成。根据先前描述的方法(方案A-2)，将化合物D.3偶联到化合物A.6，得到化合物D.4(60％收率)。1H NMR(CDCl3，200MHz)δ8.6(s，1H)，8.4(s，2H，1H D2O可交换的)，8.2(s，1H)，7.2(s，5H)，5.4-5.5(m，1H)，5.1(s，2H)，5.1(s，2H)，1.7(d，J＝7Hz，3H)；MSm/z 484.9[M+1]+。
化合物D的合成。根据先前描述方法(方案A-2)，将化合物D.4脱保护，得到化合物D(85％收率)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ8.77(s，1H)，8.70(s，1H)，8.59(s，1H)，4.22(q，J＝7.0Hz，1H)，1.39(d，J＝7.0Hz，2H)；MSm/z 351[M+1]+。
化合物Da和化合物Db的合成。使用CHIRALCEL OJ柱以及己烷/IPA/EtOH(80∶15∶5)作为为流动相，通过制备型手性HPLC，对化合物D进行分离，得到化合物Da和化合物Db。方案D’
可选地，如上述方案D’所显示，制备化合物Da(R)。
化合物Diii的合成。在氮气氛下，向干净干燥的烧瓶中装入21.83g(127.5mmols，1.06eq)2-乙酰基噻唑-5-羧酸(化合物Di)、40.5mL 1，2-二甲氧基乙烷和42.8mg(5mol％)N，N-二甲基甲酰胺。在20-30℃下搅拌所形成的混合物，同时在30分钟内逐滴加入15.85g(123.8mmoles，1.03eq)草酰氯。在25℃下将所形成的反应溶液搅拌至少3hr。在氮气氛下，在单独的烧瓶中装入28.07g(120.5mmoles，1eq)5-氯-4-(三氟甲基)吡啶-2-胺盐酸盐(化合物Dii)、87mL乙腈和29.1mL(360.3mmoles，2.99eq)吡啶。在搅拌下将所形成的溶液冷却至10℃。在30分钟内逐滴向冷却的Dii溶液加入活化的Di溶液。将最终合并的溶液加温到RT，以及继续再搅拌2小时。该溶液不需分离即可用于下一步骤中。然而，此时，通过逐滴加入水直至得到稠浆液，可以从溶液分离化合物Diii。
化合物Div的合成。将利用上述方法得到的Diii溶液加热到45℃，同时维持搅拌和氮气氛。在5分钟内向加热的溶液逐滴加入9.30g NH2OH。在加完后，在45℃下继续再搅拌4hr。然后将反应溶液加热到60℃，以及在1hr的时间内加入215mL水。将所形成的浆液冷却至室温并且过滤，以收集固体。滤饼用25％v/v乙腈/水洗涤，然后用水洗涤，以及在RT下干燥至恒定重量。产生化合物Div共计44.26g，收率为98％。质谱显示分子离子[M+1]+为365.01。
化合物D的合成。在氮气氛下，向干净干燥的烧瓶装入11.5g(31.5mmoles，1eq)化合物Div、4.6g(70.3mmoles，2.23eq)锌粉、35mL水以及57mL 1-丁醇。在剧烈搅拌的同时，将所形成的混合物冷却至0-5℃。向冷的混合物逐滴加入10.8mL(188.7mmoles，6eq)乙酸，同时保持内部反应温度为＜10℃。一旦加入完成，将反应加温到30℃，并且继续再搅拌3-4hr。在反应溶液老化后，将烧瓶的内容物冷却到～5℃，以及逐滴加入56mL NH4OH，同时保持内部反应温度＜10℃。将两相混合物加温至35℃，以及除去水相。用24mL NH4OH和24mL水的混合物在35℃下再次洗涤有机层。除去水相并且向有机层加入16mL庚烷。然后在35℃下用1.15g EDTA在50mL水中的溶液洗涤有机溶液。除去水相，在35℃下将有机相滤过4-5.5微米过滤漏斗进入另一个干净干燥的烧瓶。在1hr的时间内在周围温度下在搅拌下向过滤的溶液加入215mL庚烷。将浆液冷却至0-5℃，搅拌下保持另外3hr。通过过滤收集固体，以及用35mL庚烷分两次洗涤。湿固体在高真空下于50℃干燥30hr。以77％的收率分离化合物D，8.52g，为淡粉红色固体。质谱显示分子离子[M+1]+为351.35。
化合物Dv的合成。在氮气氛下，向干净干燥的烧瓶装入80g(228mmoles，1eq)化合物D、263g 2-丙醇以及263mL水。将所形成的混合物加热至53℃并且搅拌直至所有固体溶解。在氮气氛下，在另一个干净干燥的烧瓶中装入59.2g(153mmoles，0.67eq)D-二甲苯酰酒石酸、481g 2-丙醇以及206g水。在RT下搅拌酒石酸溶液直至所有固体溶解，然后通过粗(coarse)过滤漏斗以保持化合物D溶液的内部温度为45-53℃的速度将其加入到化合物D溶液。粗过滤漏斗用另外40mL 3∶1 2-丙醇∶水溶液洗涤。在漏斗洗涤后立即停止搅拌合并溶液，以及将烧瓶的内容物维持在45℃下9hr。在老化后，将反应混合物冷却至20℃，以及恢复搅拌。在搅拌下将烧瓶的内容物维持在20℃下大约12hr。然后通过过滤收集固体，以及用80mL冷2-丙醇∶水(3∶1)溶液分两份洗涤湿固体。然后在真空下于50℃干燥湿固体至恒定重量。得到化合物Dv共计74.2g，收率为88％。
通过下述方法，进一步提高化合物Dv的立体化学纯度。在氮气氛下，向干净干燥的烧瓶装入66.5g(90mmoles，1eq)化合物Dv、335g水以及1330g 2-丙醇。在搅拌下，将烧瓶的内容物加热至60℃，以及在所述温度下保持1hr。在老化后，停止搅拌，将烧瓶的内容物在4hr内冷却至0℃。在所述冷却期间，开始搅拌以及在大约20秒后停止搅拌，以均匀的时间间隔进行5次。在不搅拌的情况下将烧瓶的内容物保持在0℃下2hr。在老化后，通过过滤收集固体。在真空下于50℃将湿固体干燥至恒定重量。得到化合物Dv共计53.8g，收率为81％。质谱分析显示(正离子模式)显示分子离子为351.43[M+1]+。
化合物Da(R)的合成。在氮气氛下，向干净干燥的烧瓶装入156g(217mmoles，1eq)化合物Dv、1560mL甲基叔丁基醚以及80mL甲醇。然后在RT下搅拌烧瓶的内容物，并且缓缓加入250g(1110mmoles，5.26eq)碳酸氢钠在2340mL水中的溶液，以维持内部温度≤30℃。在30℃下将所形成的混合物搅拌另一小时。老化后，搅拌停止并且使有机层和水层分离。除去水层，在真空下浓缩有机层，以得到稠浆液。向浆液加入1000mL庚烷，将所形成的混合物冷却至0-5℃。通过过滤从冷溶液收集固体。然后在真空下于50℃将湿固体干燥至恒定重量。得到化合物Da共计68.7g，收率为92％。质谱分析显示分子离子[M+1]+为351.35。方案E
化合物E的合成。根据在化合物A的制备中描述的方法，将化合物D.3偶联到4-氯-3-三氟甲基-苯胺并且脱保护。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ11.54(s，1H)，9.06(s，1H)，8.92(br.s，3H)，8.30(d，J＝Hz，1H)，8.05(dd，J＝8.8，2Hz，1H)，7.86(d，J＝8.8Hz，1H)，4.91(五重峰，J＝6Hz，1H)，1.65(d，J＝6.8Hz，3H)。MSm/z 350[M+1]+。
化合物E.2的合成。在RT下向包含化合物E(10.3mg，0.0294mmol)的烧瓶加入碳酸二叔丁酯(17.6mg，0.0799mmol)的CH2Cl2(0.6mL)溶液。添加三乙胺(8μL)并且在RT下搅拌反应过夜。将水和乙酸乙酯加入至反应混合物并且将层分离。水层再次用乙酸乙酯萃取。将合并的有机层经无水硫酸钠干燥并且在真空中浓缩。利用柱色谱(EtOAc/己烷)纯化得到白色固体的化合物E.2(8.2mg，62％)。Rf＝0.1(100％EtOAc)；MSm/z450[M+1]+。
化合物Ea和Eb的合成。使用CHIRALPAK AD柱和己烷/EtOH(85∶15)作为流动相，通过制备型手性HPLC，分离化合物E.2。通过在RT下用4M-盐酸的二噁烷溶液处理使化合物脱保护，以得到化合物Ea和化合物Eb。MSm/z350[M+1]+。方案F
化合物F的合成。根据在化合物A的制备中描述的方法，将化合物D.3偶联到3-氯-4-三氟甲基-苯胺并且脱保护。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ11.38(s，1H)，8.96(s，1H)，8.87(br.s，3H)，8.42(d，J＝2.4Hz，1H)，8.18(dd，J＝9，2.6Hz，1H)，7.73(d，J＝9Hz，1H)，4.91(br.s，1H)，1.65(d，J＝6.8Hz，3H)；MSm/z 350[M+1]+。方案G
化合物G的合成根据在化合物A的制备中描述的方法，将化合物D.3偶联到3-甲基-4-三氟甲基-苯胺并且脱保护。化合物G.1。1H NMR(MeOD-d4，400MHz)δ8.3(s，1H)，7.9(s，1H)，7.7(d，1H，J＝8Hz)，7.3-7.2(m，8H)，5.0(s，2H)，5.0-4.9(m，1H)，2.4(s，3H)，1.49(d，1H，J＝4Hz)；MSm/z 464.1[M+1]+；Rf＝0.5(50％EtOAc/hexanes)。化合物G。MSm/z 330.1[M+1]+。方案H-1
化合物H.1的合成。在50mL圆底烧瓶中，在氮气下于110℃加热频哪酮(6.2mL，50.0mmol)和甲氧基-双(二甲基氨基)甲烷(10mL)。18hr后，减压除去溶剂。粗产物利用快速色谱(己烷/EtOAc 50/50至33/66)纯化，得到黄色油状物的化合物H.1(5.94g，77％)，其静置后凝固。1H NMR(400MHz，CDCl3)

7.56(d，J＝12.7Hz，1H)，5.20(d，J＝12.7Hz，1H)，2.92(br s，6H)，1.11(s，9H)；MSm/z 156[M+1]+。
化合物H.2的合成。向Na(74mg，3.22mmol)的EtOH(21mL)溶液加入盐酸胍(308mg，3.22mmol)。在RT下搅拌所形成的悬浮液，30min后，加入化合物H.1(500mg，3.22mmol)的EtOH(2.1mL)溶液。将反应在氮气下回流过夜。在20hr后，减压除去溶剂。向残渣加入Et2O和H2O。用Et2O将水层萃取三次。合并的有机层用盐水洗涤，经无水硫酸钠干燥，过滤，以及浓缩。通过快速色谱(己烷/EtOAc＝1∶1→1∶3)纯化粗产物，得到化合物H.2，379mg(78％)。Rf＝0.3(50％EtOAc/己烷)；1H NMR(400MHz，MeOD-d4)

8.11(

J＝5.38Hz，1H)，6.69(d，J＝5.38Hz，1H)，1.27(s，9H)；MSm/z 152[M+1]+。
化合物H.3的合成。回流化合物H.2(200mg，1.32mmol)和N-氯琥珀酰亚胺(185mg，1.39mmol)的氯仿(3.4mL)溶液。1.5hr后，加入饱和NaHCO3水溶液和EtOAc。水层用EtOAc萃取三次。合并的有机层用盐水洗涤，经无水硫酸钠干燥，过滤以及浓缩。通过快速色谱(己烷/EtOAc＝5∶1→3∶1)纯化粗产物，得到白色固体的化合物H.3，200mg(81％)。1H NMR(400MHz，MeOD-d4)

8.02(s，1H)，1.40(s，9H)；MSm/z 186[M+1]+。方案H-2
化合物H的合成。根据在方法4中描述的方法，将化合物D.3偶联到4-叔-丁基-5-氯-嘧啶-2-基胺并且脱保护。Rf＝0.2(5％MeOH/EtOAc)；MSm/z 340[M+1]+。方案I
化合物I的合成。根据在化合物A的制备中描述的方法，将化合物D.3偶联到6-叔-丁基-嘧啶-4-基胺并且脱保护。Rf＝0.1(5％MeOH/EtOAc)；MSm/z 306[M+1]+。方案J-1
化合物J.1的合成。将3，6-二氯哒嗪(1.49g，0.01mol，1.0equiv)、硝酸银(0.17g，0.001mol，0.1equiv)、水(30mL)、新戊酸(3.57g，0.035mol，3.5equiv)以及硫酸(1.6mL，0.03mol，3.0equiv)装入烧瓶。将混合物加热至70℃并且在10分钟内逐滴加入过硫酸铵(2.28g，0.01mol，1.0equiv)的水(10mL)溶液。于70℃将反应搅拌1小时，然后冷却至RT。将反应混合物倾倒入冰水中，然后用氢氧化铵水溶液将其调节至pH 8。用CH2Cl2(2x250mL)萃取含水混合物。将合并的有机萃取物过滤穿过棉花塞，用1N NaOH水溶液(70mL)洗涤，将无水MgSO4干燥以及减压浓缩。通过快速柱色谱(20％EtOAc/己烷)纯化得到为白色固体的标题化合物(1.32g，64％)。1H NMR(CDCl3，400MHz)δ7.5(s，1H)，1.5(s，9H)；Rf＝0.5(80％EtOAc/己烷)。
化合物J.2的合成。向化合物J.1(1.32g，0.006mol)的EtOH(1mL)溶液加入50％氢氧化铵水溶液(10mL)。反应混合物于140℃搅拌19hr，然后再加入氢氧化铵水溶液(10mL)并且将混合物于130℃搅拌1小时。冷却至RT后，减压浓缩反应混合物并且将所形成的残渣悬浮于水中。固体过滤，用水和Et2O洗涤，以及干燥，得到桃红色固体的化合物J.2(0.27g，23％)。1H NMR(CDCl3)δ7.01(s，1H)，1.5(s，9H)；MSm/z 186.1[M+1]+。方案J-2
化合物J的合成根据在化合物A的制备中描述的方法，将化合物D.3偶联到化合物J.2，5-叔-丁基-6-氯-哒嗪-3-基胺，并且脱保护。化合物J.3。MSm/z 474.1[M+1]+；Rf＝0.4(50％EtOAc/己烷)。化合物J。MSm/z 340.1[M+1]+。方案K
化合物K的合成根据在化合物A的制备中描述的方法，将化合物D.3偶联到化合物K.1，4-氟-3-三氟甲基-苯胺，并且脱保护。化合物K.2。Rf＝0.2(50％EtOAc/己烷)；MSm/z 468[M+1]+。化合物K。Rf＝0.1(100％EtOAc)；MSm/z 334[M+1]+。方案L-1
化合物L.1的合成。将(2-氧代-乙基)-氨基甲酸叔丁酯(1.0g，6.28mmol)、盐酸羟胺(647mg，9.31mmol)和吡啶(5mL)溶于甲醇(40mL)中并且将反应在RT下搅拌过夜。减压除去溶剂，将反应分配在氯仿和水之间。水层用氯仿萃取(2x)。合并的有机层经无水硫酸钠干燥。减压除去溶剂得到粗L.1，其不需进一步纯化即可使用。
化合物L.2的合成。在RT下向L.1(～1.2g，～6.28mmol)的DMF(35mL)溶液加入N-氯琥珀酰亚胺(1.05g，7.86mmol)。在60℃下将反应混合物加热1小时。冷却反应混合物至0℃并且加入丙炔酸乙酯(1.8mL，17.8mmol)。在30分钟内逐滴加入三乙胺(1.06mL，7.61mmol)的DMF(8mL)溶液。缓缓将反应混合物加温至RT。用乙酸乙酯和水稀释反应混合物。将层分离，以及用乙酸乙酯(2x)萃取水层。合并的有机层用水洗涤，接着用盐水洗涤，以及经无水硫酸钠干燥。在减压除去溶剂后，通过硅胶柱色谱(乙酸乙酯/己烷)纯化粗物质，得到L.2(1.68g，86％)。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ6.93(s，1H)，5.02(br，1H)，4.42(s，2H)，4.41(q，2H，J＝6.9Hz)，1.45(s，9H)，1.39(t，3H，J＝6.9Hz)；MSm/z 271[M+1]+。
化合物L.3的合成。将化合物L.2(1.68g，6.22mmol)在0℃下溶于THF(20mL)中。加入氢氧化锂水溶液(1M-溶液，6.5mL，6.5mmol)并且将反应搅拌1小时。减压除去THF，用己烷洗涤反应混合物。使用3N-盐酸使反应混合物酸化，并用氯仿萃取(3x)。合并的有机层经无水硫酸钠干燥。在减压除去溶剂后，得到粗L.3(743mg，49％)，其不需进一步纯化即可使用。MSm/z 243[M+1]+。方案L-2
化合物L.4的合成。将化合物L.3(51.0mg，0.211mmol)和4-甲基-3-三氟甲基-苯胺(33μL，0.230mmol)在RT下溶于DMF(1mL)中。加入HATU(98.0mg，0.258mmol)和三乙胺(74μL，0.531mmol)，在RT下将反应混合物搅拌过夜。将乙酸乙酯和水加入到反应混合物，使层分离。水层用乙酸乙酯(2x)萃取以及合并的层经无水硫酸钠干燥。在减压除去溶剂后，得到白色固体的粗L.4，其不需进一步纯化即可使用。MSm/z 400[M+1]+。
化合物L的合成。将化合物L.4(＜0.211mmol)在0℃下溶于20％TFA的二氯甲烷(1mL)溶液。在1小时内将反应加温至RT。加入苯，以及减压除去溶剂。将反应混合物溶于二氯甲烷以及加入饱和的碳酸氢钠溶液。在相分离后，用二氯甲烷(2x)萃取水层。合并的有机层经无水硫酸钠干燥。减压除去溶剂，得到的粗L不需进一步纯化即可使用。MSm/z 300[M+1]+。方案M-1
化合物M.2和化合物M.3的合成如方案M-1中所示，使用(1R)-(1-甲基-2-氧代-乙基)-氨基甲酸叔丁酯原料，按照先前在方案L-1和L-2中详述的相同的方法，合成化合物M.2和M.3。化合物M.2。使用化合物L.2所述的方法制备该化合物。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ6.88(s，1H)，4.97(br，1H)，4.41(q.2H，J＝7.4Hz)，1.53(d，3H，J＝4.9Hz)，1.44(s，9H)，1.39(t，3H，J＝7.4Hz)；MSm/z 285[M+1]+。化合物M.3。使用方案L-1中化合物L.3所述的方法制备该化合物，以及产物不需进一步纯化即可使用。MSm/z 225[M+1]+。方案M-2
化合物Ma的合成。根据化合物L的合成中描述的方法，将化合物M.3偶联到4-甲基-3-三氟甲基-苯胺并且脱保护。MSm/z 314[M+1]+。方案M-3
化合物M.6和M.7的合成如方案M-3中所示，使用(1S)-(1-甲基-2-氧代-乙基)-氨基甲酸叔-丁基酯作为原料，按照先前在方案L-1和L-2中详述的相同的方法，合成化合物Mb。化合物M.6。使用化合物L.2所述的方法，制备该化合物。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ6.88(s，1H)，4.97(br，1H)，4.41(q，2H，J＝7.4Hz)，1.53(d，3H，J＝4.9Hz)，1.44(s，9H)，1.39(t，3H，J＝7.4Hz)；MSm/z 285[M+1]+。化合物M.7。使用方案L-1中化合物L.3所述的方法，制备该化合物，以及产物不需进一步纯化即可使用。MSm/z 225[M+1]+。方案M-4
化合物Mb的合成。根据在化合物L的合成中描述的方法，将化合物M.7偶联到4-甲基-3-三氟甲基-苯胺并且脱保护。MSm/z 314[M+1]+。方案N-1
化合物N.1的合成。向草酰氯(90mL，1.03mol)的CH2Cl2冷却(-78℃)溶液逐滴加入DMSO(100mL，1.41mol)的CH2Cl2溶液。将混合物搅拌在-78℃下搅拌1hr，加入(R)1-羟基丙-2-基氨基甲酸叔丁酯(90g，0.51mol)的CH2Cl2溶液。在搅拌3hr后，加入500mL三乙胺，将反应混合物于-78℃下再搅拌3hr。用1％HCl猝灭反应并且将反应混合物加温至RT。分离有机层以及用CH2Cl2萃取水层。有机层用水洗涤，经MgSO4干燥，以及蒸发，得到化合物N.1(76.0g，85.4％)。1H NMR(CDCl3)δ9.56(s，1H)，4.23(br s，1H)，1.45(s，9H)，1.32(s，3H)。
化合物N.2的合成。将锌(135g，2.08mol)、PPh3(545g，2.08mol)和CBr4(682g，4.08mol)的CH2Cl2(2L)溶液于0℃下搅拌1.5hr。将化合物N.1(114g，0.66mol)的DCM溶液一次加入，以及在0℃下再搅拌反应混合物3hr。将混合物快速通过硅胶，蒸发溶剂得到粗(R)4，4-二溴丁-3-烯-2-基氨基甲酸叔丁酯。在氮气下向粗化合物(R)4，4-二溴丁-3-烯-2-基氨基甲酸叔丁酯的THF(2L)冷却(-78℃)溶液逐滴加入2.5M BuLi(0.75L，1.88mol)。用水猝灭反应并且分离有机层。水层用乙酸乙酯萃取。有机层合并，用水洗涤，经MgSO4干燥，过滤以及浓缩，得到化合物N.2，其不需进一步纯化即可使用。1H NMR(CDCl3)δ＝4.47(br s，1H)，2.24(s，1H)，1.49(s，9H)，1.27(s，3H)。
化合物N.4的合成。在90℃下向化合物N.2(262.5g，1.56mol)和化合物N.3(78.2g，0.52mol)的DMF(1L)搅拌溶液逐滴加入Et3N(216mL，1.56mol)。搅拌混合物5hr，然后在真空中浓缩。将残渣再溶于乙酸乙酯中。乙酸乙酯溶液用水洗涤，经Na2SO4干燥，以及蒸发，得到粗化合物(R)-5-(1-(叔-丁氧基羰基氨基)乙基)异噁唑-3-羧酸乙酯。在RT下向(R)-5-(1-(叔-丁氧基羰基氨基)乙基)异噁唑-3-羧酸乙酯的THF(2L)溶液加入2.5N LiOH水溶液(1L)。将混合物搅拌1hr，然后减压蒸发除去THF。将残渣分配在水(1L)和乙酸乙酯(0.5L)之间。分离有机层，水层用乙酸乙酯萃取两次。用10％HCl将水层调整为pH 2并用乙酸乙酯(2x1L)萃取。合并所有有机层，用水洗涤，经Na2SO4干燥，过滤以及减压浓缩。残渣在真空下干燥，得到化合物N.4(55g，45％)，其不需进一步纯化即可使用。1H NMR(CDCl3)δ＝6.57(s，1H)，4.12(q，1H)，1.56(d，3H)，1.37(s，9H)。方案N-2
化合物N.5的合成。在-5℃下向甘氨酸(300g，4mol)的乙醇(1500mL)悬浮液逐滴加入SOCl2。在加完后，将混合物加热至回流并且搅拌3hr。冷却反应混合物至0℃，加入甲基叔丁醚(500mL)。过滤所形成的悬浮液，滤饼用甲基叔丁醚洗涤，在真空下干燥，得到白色固体的纯化合物N.5，2-氨基乙酸乙酯(482g，86.7％)。1H NMR(D2O)δ4.21(q，2H)，3.84(s，2H)，1.21(t，3H)。
化合物N.3的合成。于-5℃下向化合物2-氨基乙酸乙酯(30.0g，0.24mol)的水(50mL)和36％HCl(36mL)溶液逐滴加入NaNO2的水(100mL)溶液。反应混合物用乙酸乙酯萃取。有机层经MgSO4干燥，过滤以及浓缩，得到化合物N.3，(Z)-2-氯-2-(羟基亚胺基)乙酸乙酯(17.4g，42.1％)。1H NMR(DMSO-d6)δ13.41(s，1H)，4.25(q，2H)，1.24(t，3H)。方案N-3
化合物N.6的合成。在氢气(50psi)下于RT下将2-硝基-4-三氟甲基-苯胺(240g，1.16mol)和雷尼镍(10g)在甲醇(2400mL)中的混合物搅拌过夜。反应混合物过滤以及浓缩，得到化合N.6(197.7g，96.4％)。1H NMR(CDCl3)δ6.98(d，1H)，6.93(s，1H)，6.71(d，2H)。
化合物N.7的合成。在-20℃下向化合物N.4(55g，0.215mol)和Et3N(36mL，0.26mol)的THF(2L)溶液逐滴加入氯甲酸异丁酯(33mL，0.26mol)。搅拌反应混合物1hr，加入化合物N.6(45.4g，0.26mol)的THF溶液。于-20℃下搅拌2hr后，将混合物加温至RT并且再搅拌2hr。加入水来猝灭反应并减压蒸发反应混合物，以除去THF。水层用乙酸乙酯(2x)萃取。合并的有机层用水洗涤，经Na2SO4干燥，过滤和浓缩。将残渣再溶于乙酸(250mL)中，于90℃下搅拌2hr。将溶液在真空下浓缩以及用酸乙酯和水进行分配。将机层分离，用水、Na2CO3溶液和盐水洗涤，经Na2SO4干燥，过滤以及浓缩。粗产物通过柱色谱纯化，得到化合物N.7(75.7g，88.8％)。1H NMR(DMSO-d6)δ7.8(m，4H)，6.9(s，1H)，4.91(m，1H)，1.46(d，3H)，1.39(s，9H)。
化合物Na的合成。在RT下将化合物N.7(86.5g，0.22mol)在TFA(300mL)中的混合物搅拌2hr。反应混合物在真空中浓缩以及再溶于乙酸乙酯中。用K2CO3和水洗涤乙酸乙酯溶液，经Na2SO4干燥，以及浓缩。粗产物通过柱色谱纯化，得到化合物Na(30.2g，46.7％)。1HNMR(DMSO-d6)δ7.98(s，1H)，7.78(d，1H)，7.56(d，1H)，6.94(s，1H)，4.16(q，1H)，1.36(d，3H)。方案N-4
化合物Nb的合成。从(1S)-(1-甲基-2-氧代-乙基)-氨基甲酸叔丁酯开始，以在方案N-1～N-3中化合物Na所述的相同的方式，合成该化合物。方案O
化合物O.1的合成。将三甲基乙腈(13g，157mmol)溶于无水乙醇(50mL)中以及在盐-冰浴中冷却。将HCl气体鼓泡通过该溶液1hr，用以使所述溶液饱和。将反应加温至RT。3hr后，在真空中除去溶剂，得到白色固体的三甲基亚胺乙酯(16g，62％)。将粗三甲基亚胺乙酯(16g，97mmol)置于无水乙醇(20mL)中并且加入用氨饱和的无水乙醇(30mL)。在RT下搅拌反应混合物3hr，然后滤除氯化铵并且用乙醇洗涤盐。滤出液在真空中浓缩，将得到的固体在真空下干燥，得到化合物O.1，pivalimidamide(10g，76％)。1H NMR(DMSO-d6，200MHz)δ8.6(br s，1H)，1.2(s，9H)；MS m/z 101[M+1]+。
化合物O.2的合成。将金属钠(15g，0.65moles)加入无水甲苯中并且将混合物加热至120℃。通过加料漏斗逐滴加入乙醇(38mL，0.847g)，在加入后，将混合物回流3hr。冷却反应至RT，加入无水醚(400mL)。向所形成的悬浮液逐滴加入甲酸乙酯(45mL，75mmol)和乙酸乙酯(54.7mL，88mmol)的混合物。在RT下将反应搅拌3天。蒸发溶剂，得到固体O.2，(E)-3-乙氧基-3-氧代丙-1-烯-1-酸酯(60g，67％)，其不需进一步纯化即可使用。
化合物O.3的合成。将O.1(25g，182mmol)、O.2(50g，363mmol)和5％氢氧化钠水溶液(320mL)的混合物在RT下搅拌过夜。用浓盐酸使反应混合物pH为～5.0以及产物用DCM(3x)萃取。将合并的有机层干燥(Na2SO4)以及在真空中浓缩。所形成的粗残渣通过柱色谱纯化，得到黄色固体的化合物O.3，2-叔-丁基嘧啶-4(3H)-酮(15g，54％)。1H NMR(CDCl3，200MHz)δ12.2(brs，D2O可交换的，1H)，8.0(d，J＝6.9Hz，1H)，6.3(d，J＝6.9Hz，1H)，1.4(s，9H)；MSm/z 153[M+1]+。
化合物O.4的合成。将化合物O.3(10g，66mmol)置于浓硫酸(64mL)中，并且加热至110℃。在110℃下向反应混合物4等份滴加浓硝酸(64mL)。在70％转化后，将反应混合物倾倒入冰水中并进行萃取(DCM)。将有机层干燥(Na2SO4)以及在真空中浓缩，得到白色固体的化合物O.4，2-叔-丁基-5-硝基嘧啶-4(3H)-酮(5.0g，39％)。1H NMR(CDCl3，200MHz)δ12.0(br s，1H)，9.0(s，1H)，1.4(s，9H)；MS m/z198[M+1]+。
化合物O.5的合成。将化合物O.4(12g，60.9mmol)的磷酰氯(96mL)溶液在回流下搅拌5hr。冷却反应混合物至RT并且在真空中浓缩过量的磷酰氯。将残渣加入至冰-水中并且萃取入DCM中。将有机层干燥(Na2SO4)并且在真空中除去，得到棕色液体的化合物O.5，2-叔-丁基-4-氯-5-硝基嘧啶(12g，92％)，其不需进一步纯化即可使用。
化合物O.6的合成。在0-5℃下向化合物O.5(12g，55.7mmol)的甲醇(96mL)搅拌溶液加入氢氧化铵溶液(156mL)。将反应加温至RT并且搅拌过夜。在真空中浓缩混合物，将残渣溶于水并且用DCM萃取。将有机层干燥(Na2SO4)以及在真空中浓缩，得到淡绿色固体的化合物O.6，2-叔-丁基-5-硝基嘧啶-4-胺(8.4g，77％)。1H NMR(CDCl3，200MHz)δ9.2(s，1H)，7.8(br.s，1H)，6.0(br.s，1H)，1.38(s，9H)；MSm/z197.0[M+1]+。
化合物O.7的合成。向化合物O.6(8.0g，40mmol)的甲醇(200mL)搅拌溶液加入10％钯碳(1.0g)。于RT下在氢常压下将反应搅拌6hr。通过C盐过滤混合物并且在真空中浓缩溶液，得到灰白色固体的化合物O.7，2-叔-丁基嘧啶-4，5-二胺(6.7g，98.96％)。1H NMR(CDCl3，200MHz)δ7.8(s，1H)，4.7(br.s，2H)，3.0(br.s，2H)，1.35(s，9H)；13C NMR(CDCl3，60MHz)δ167.9，155.9，138.4，125.2，38.9，30.2；MSm/z 167.1[M+1]+。
化合物O.8的合成。在RT下向装有温度计、磁搅拌器和氮入口的三颈圆底烧瓶加入乙酸乙酯(50.0mL)和CDI(9.7g，59.9mmol)。在1hr内于RT下向形成的浆液加入化合物N.4 5-(1-(叔-丁氧基羰基氨基)乙基)异噁唑-3-羧酸(15.7g，60mmol)的乙酸乙酯(80.0mL)溶液。再将澄清的溶液加热至40℃，10min。冷却反应至RT并且在30min内向其加入化合物O.7(10.0g，59.9mmol)的DMF(20mL)溶液。将反应混合物在RT下再搅拌5hr，然后加入乙酸乙酯(150mL)。用水(3x110mL)洗涤混合物并且减压浓缩有机层，得到玻璃状固体的化合物O.8，(R)-1-(3-(4-氨基-2-叔-丁基嘧啶-5-基氨基甲酰)异噁唑-5-基)乙基氨基甲酸叔丁酯(25.7g，91.2％)。1H NMR(CDCl3，200MHz)δ8.3(s，1H)，8.2(s，1H)，6.65(s，1H)，5.1-5.2(m，1H)，1.6(d，3H)，1.4(s，9H)，1.3(s，9H)；MSm/z 405.2[M+1]+。
化合物O的合成。在RT下向装有温度计、磁搅拌器和氮入口的三颈圆底烧瓶加入化合物O.8(17.6g，37.4mmol)和甲醇(60.0mL)。然后向所形成的澄清溶液加入乙酰氯(16.5mL，232mmol)，同时维持反应温度在40℃以下。将溶液在RT下再搅拌1至2hr，然后加入乙酸乙酯(95mL)。产物开始从反应混合物结晶以及在1hr内再加入乙酸乙酯(265mL)。将所形成的浆液再搅拌1hr并且过滤。湿饼用乙酸乙酯(3x50mL)洗涤以及在真空下干燥，得到白色固体的化合物O，(R)-N-(4-氨基-2-叔-丁基嘧啶-5-基)-5-(1-氨基乙基)异噁唑-3-甲酰胺二盐酸盐(13.11g，91.9％)。1H NMR(DMSO-d6，400MHz)δ10.64(s，1H)，9.19(br s，3H)，8.83(s，1H)，7.17(s，1H)，4.83(br.s，1H)，1.64(d，J＝7Hz，3H)，1.41(s，9H)；MSm/z 305.3[M+1]+。方案P-1
化合物P.1的合成。将1-(1-甲基环丙基)乙酮(8g，81.5mmol)和甲氧基双(N，N-二甲基)甲烷(14g，16.2ml，106.0mmol)在110℃下加热18hr。通过在真空中浓缩来除去过量的甲氧基双(N，N-二甲基)甲烷，得到黄色晶体的化合物P.1(11.1g，88.2％)。1H NMR(CDCl3，200MHz)δ7.60(d，J＝11.3Hz，1H)，5.20(d，J＝11.3Hz，1H)，1.4(s，3H)，1.1-1.2(m，2H)，0.7-0.8(m，2H)；MSm/z 154.2[M+1]+。
化合物P.2的合成。在350mL密封的烧瓶中，将(2-硝基乙烯-1，1-二基)双(甲基硫烷)(15g，90mmol)溶于7M氨的甲醇(150mL)溶液中并且在50℃下搅拌过夜。18hr后，在真空中除去溶剂，得到的固体用DCM洗涤，得到橙色固体的P.2(7.2g，76.9％)。1H NMR(DMSO-D6，200MHz)δ6.6(s，1H)。
化合物P.3的合成。将化合物P.1(8.0g，52.3mmol)和化合物P.2(5.38g，52.3mmol)溶于AcOH∶EtOH(1∶4)。将反应混合物在100℃下加热16hr，然后冷却至RT并在真空中浓缩。将所形成的残渣溶于1M NaOH中并用乙酸乙酯(3x)萃取。合并的有机层用盐水洗涤，经无水硫酸钠干燥和在真空中浓缩。粗产物通过柱色谱纯化(50-100％DCM/己烷)，得到化合物P.3(4.8g，47.6％)。1H NMR(CDCl3，200MHz)δ8.25(d，J＝8.5Hz，1H)，6.6-6.7(d，J＝8.5Hz，1H)，1.5(s，3H)，1.2-1.3(m，1H)，0.8-0.9(m，1H)；MSm/z 194.1[M+1]+。
化合物P.4的合成。将化合物P.3(5.0g，25.9mmol)溶于甲醇(200mL)中并且加入钯/C(1.0g)。在氢常压下将反应混合物搅拌4hr并且通过C盐过滤。滤液在真空中浓缩得到残渣，所述残渣通过柱色谱纯化(2％甲醇/DCM)，得到化合物P.4(2g，47.4％)。1H NMR(CDCl3，200MHz)δ6.85(d，J＝8.5Hz，1H)，6.7-6.8(brs，J＝8.5Hz，1H)，4.1-4.3(br s，2H，NH)，3.1-3.3(brs，2H，NH)，1.4(s，3H)，1.0-1.1(m，2H)，0.6-0.8(m，2H)；13C NMR(CDCl3，60MHz)δ154.03，148.50，125.75，123.08，111.17，23.24，19.65，15.80；MSm/z 164.2[M+1]+。方案P-2
化合物P.5的合成。将化合物N.4(1g，0.004mol)溶于DMF(30mL)中。加入化合物P.4(0.64g，0.004mol)、HATU(2.4g，0.006mol)和二异丙基乙胺(3.0mL，0.02mol)并且将反应混合物在RT下搅拌1hr。在真空中除去溶剂，将粗反应混合物溶于EtOAc，用饱和的NaHCO3(3x)水溶液和盐水(1x)洗涤。有机层经无水硫酸钠干燥并且在真空中浓缩。粗产物通过柱色谱纯化(0-5％MeOH/DCM)，得到化合物P.5(1.28g，80％)。1H NMR(DMSO-d6，200MHz)δ9.89(s，1H，NH)，7.64(d，J＝7.6Hz，1H，NH)，7.39(d，J＝6.6Hz，1H)6.62(s，1H)，6.59(d，J＝7.6Hz，1H)，5.64(br s，1H)，4.91-4.84(m，1H)，1.44(s，3H)，1.49-1.39(m，12H)，1.08(dd，J＝3.4Hz，J＝2.6Hz，2H)，0.68(dd，J＝3.4Hz，J＝2.6Hz，2H)；MSm/z 402.5[M+1]+。
化合物P的合成。将化合物P.5(1.0g，0.0025mol)的4NHCl/二噁烷(5mL)溶液搅拌3hr以及在真空中浓缩。所形成的残渣(0.65g，86％)不需进一步纯化即可使用。MSm/z 302.5[M+1]+。方案Q
化合物Q.1的合成。将化合物L.3(73.8mg，0.305mmol)、化合物N.6(59.5mg，0.338mmol)和HATU(139.7mg，0.367mmol)在RT下溶于DMF(1.5mL)中。加入三乙胺(106μL，0.761mmol)并室温下搅拌反应过夜。反应混合物用乙酸乙酯稀释并加入水。将层分离，水层用乙酸乙酯萃取两次。合并的有机层经无水硫酸钠干燥并减压浓缩。使用硅胶柱色谱(乙酸乙酯/己烷)纯化粗物质，以定量收率得到偶联的产物。将该化合物溶于乙酸(1mL)，将反应在80℃下搅拌1小时。冷却后，在真空下除去乙酸，粗产物使用硅胶柱色谱(乙酸乙酯/己烷)纯化，得到化合物Q.1(85.4mg，73％)。MSm/z 383[M+1]+。
化合物Q的合成。将化合物Q.1(85.4mg，0.223mmol)于0℃下溶于20％TFA的二氯甲烷(1mL)溶液中以及将反应混合物在1小时内逐渐加温至RT。加入苯，并且减压除去溶剂。将形成的残渣溶于二氯甲烷中，并且加入饱和碳酸氢钠溶液。将层分离，水层用二氯甲烷萃取两次，合并的有机层经无水硫酸钠干燥以及减压浓缩，得到化合物Q，其不需进一步纯化即可使用。MSm/z 283[M+1]+。方案R-1
化合物R的合成。使用化合物M.3代替L.3，按照方案Q-1以与化合物Q相同的方式合成该化合物。MSm/z 297[M+1]+。方案R-2
化合物Rb的合成。使用化合物M.7代替L.3，按照方案Q以与化合物Q相同的方式合成该化合物。MSm/z 297[M+1]+。方案S
化合物S.2的合成。在0℃下向S.1(10g，0.0969mol)的THF(60ml)和水(60mL)溶液加入碳酸氢钠(16.27g，0.193mole)，接着加入N-(苄氧基羰氧基)琥珀酰亚胺(60.37g，0.242mol)。将反应混合物在RT下搅拌12hr。在真空下除去THF，水相用醚(2x100mL)洗涤。将水相冷却至0℃并且用5N HCL(50mL)使其酸化成pH＝2。用乙酸乙酯萃取反应混合物(2x100mL)；合并的有机层经硫酸钠干燥以及减压浓缩。粗物质通过柱色谱纯化(在二氯甲烷中的1％MeOH)，得到S.2(16g，72％)。1H NMR(CDCl3，200MHz)δ7.45-7.32(m，5H)，5.40(bs，1H，)5.12(s，2H)，1.82(s，6H)；MSm/z 238[M+1]+。
化合物S.3的合成。向S.2(20g，0.0843mol)的乙腈(400mL)悬浮液加入二碳酸二叔丁酯(24mL，0.107mol)、碳酸氢铵(8g，0.101mol)和吡啶(5.2ml)。将反应混合物在RT下搅拌3hr，然后减压除去乙腈。用水(50mL)稀释反应混合物并且通过过滤除去所产生的固体。固体用水洗涤并且干燥，得到灰白色固体S.3(12g，63％)。该物质不需进一步纯化即可用于下一个反应。1H NMR(CDCl3，200MHz)δ7.41-7.38(m，5H)，6.30(bs，1H)，5.40(bs，2H)，5.15(s，2H)，1.78(s，6H)；MSm/z 236[M+1]+。
化合物S.4的合成。将拉韦松试剂(10.28g，0.0254mol)在RT下加入到S.3(10g，0.04237mol)的二噁烷(58mL)悬浮液。将反应混合物在60℃下加热30分钟，冷却RT并且再搅拌1.5hr。减压浓缩所形成的溶液，残渣用饱和碳酸氢钠(50mL)稀释。将得到的固体过滤，用水洗涤以及在真空下干燥，得到灰白色固体S.4(8.0g，75％)，其不需进一步纯化即可用于下一步骤中。1H NMR(CDCl3，200MHz)δ7.90(bs，1H)7.72(bs，1H)7.41-7.7.38(m，5H)，5.58(bs，1H)，5.12(s，2H)，1.72(s，6H).MSm/z 253[M+1]+。
化合物S.5的合成.。将A.3(9.5g，0.0635mol)的DMF(64mL)溶液加入到硫代酰胺S.4(8g，0.031mol)。将反应混合物在氮气氛下于50℃搅拌过夜。冷却至RT后，加入醚(70mL)。将溶液冷却至0℃，并缓缓加入饱和碳酸氢钠(30mL)。用醚(2X50mL)萃取反应混合物，合并的有机层用饱和碳酸氢钠(1X50mL)洗涤，经硫酸钠干燥和在真空下浓缩，得到棕色油状物。通过柱色谱纯化(20％乙酸乙酯/己烷)得到棕色固体化合物S.5(6g，54％)。1H NMR(CDCl3 200MHz)δ8.13(s，1H)7.40-7.35(m，5H)5.70(bs，1H)，5.10(s，2H)，4.35(q，J＝7.2Hz，2H)1.80(s，6H)，1.37(t，J＝7.2Hz，3H).MS m/z349[M+1]+。
化合物S.6的合成。向S.5(300mg，0.86mmol)的THF(4mL)和水(4mL)0℃溶液加入氢氧化锂(200mg，0.0258mol)的水(1mL)溶液。反应混合物在RT下搅拌2.5h，然后减压除去溶剂。水层用醚(2x15ml)洗涤，冷却至0℃并用5N HCl酸化成pH＝2。获得的沉淀过滤和干燥，得到S.6(180mg，66％)。1H NMR(200MHz，DMSO-d6)δ13.45(bs，1H)，8.20(bs，1H)，8.18(s，1H)，7.40-7.38(m，5H)，5.02(s，2H)，1.60(s，6H).MS m/z320.9[M+1]+。
化合物S.7的合成。在RT下向S.6(205mg，0.64mmol)的二氯甲烷(4mL)溶液加入草酰氯(160μL，0.0019mol)，接着加入DMF(50μL)并且在RT下搅拌1hr。分别在RT下搅拌A.6(132mg，0.000672mol)、乙腈(2ml)和吡啶(520μL，0.0065mol)的溶液，接着加入三甲基氯硅烷(100μL，0.0008mol)。减压浓缩酰基氯为黄褐色固体并且将其再溶于乙腈(2mL)。向酰基氯溶液加入活化的苯胺。3hr后，反应混合物乙酸乙酯(75mL)稀释并且用稀释的柠檬酸(50mL)、碳酸氢钠水溶液(50mL)和水洗涤。有机层经硫酸钠干燥并且浓缩成残渣，所述残渣通过纯化，得到化合物S.7。MS m/z498.95[M+1]+。
化合物S的合成.。向S.7(80mg，0.16mmol)的乙酸(3mL)溶液加入4M溴化氢的乙酸(1mL，0.004mol)溶液并且在RT下搅拌4hr。将反应混合物浓缩成残渣，将所述残渣用饱和碳酸氢钠研制。将残渣溶于乙酸乙酯并用饱和碳酸氢钠洗涤。有机层经硫酸钠干燥以及浓缩得到S。MS m/z364.97[M+1]+。方案T
化合物T的合成。按照方案S，以1-氨基-环丙烷羧酸替代2-氨基-2-甲基-丙酸(S.1)，来完成T的合成。方案U
化合物U.2的合成。向2mL反应管形瓶装入U.1(50mg，0.2mmol)、4-三氟甲基苯胺(30μL，0.24mmol)、MeOH(500μL)以及4M HCl的1，4-二噁烷(5μL，0.02mmol)溶液。在微波中，将混合物在120℃下加热20min。利用制备型HPLC来纯化所述粗混合物，得到U.2(30mg，50％)。1H NMR(DMSO-d6，400MHz)δ11.2(br s.1H)，8.2(s，1H)，7.8-7.9(d，2H)，7.7-7.8(d，2H)，2.4(s，3H)；m/z 287[M+1]+。
化合物U.3的合成。在0℃下向U.2(1.0g，3.49mmol)的甲醇(20mL)溶液加入吡啶(1.17mL，13.98mmol)和盐酸羟胺(485mg，6.99mmol)。RT下搅拌过夜后，除去甲醇，用水稀释残渣。通过过滤收集形成的固体，得到化合物U.3(800mg，80％)。1H NMR(顺式、反式异构体的混合物，DMSO-d6 200MHz)δ11.4和11.1(1H，-OH)，10.7-10.8(br s，1H)，7.8-7.9(d，2H)，7.8和7.6(s，1H)，7.6-7.7(d，2H)，2.1和2.2(s，3H)；m/z 302[M+1]+。
化合物U的合成。向U.3(800mg，2.65mmol)在1∶1乙醇和乙酸(30mL)中的混合物加入Zn粉(1g，15.9mmol)。在RT下搅拌过夜后，蒸馏掉溶剂并将残渣置于水中。溶液用NH4OH碱化，萃取入EtOAc以及浓缩。粗化合物使用DCM至DCM中的2-4％MeOH作为洗脱剂通过柱色谱纯化，得到棕色固体U(500mg，65.61％)。1H NMR(200MHz，DMSO-d6)δ10.4-10.6(br s，1H)，7.8-7.9(d，2H)，7.6-7.7(d，2H)，7.1(s，1H)，4.2-4.3(m，1H)，1.3-1.4(d，3H)；m/z 288[M+1]+。
化合物Ua和Ub的合成。以60mL/min，在100巴下，用30％异丙醇(0.1％Et2NH)/CO2的洗脱液，在Chiralpak AS-H(2x25cm)上进行化合物U(440mg)的制备型手性SFC并且在220nM处检测，提供作为第一洗脱峰的Ub(ee＞99％)206mg以及作为第二洗脱峰的Ua(ee＞99％)186mg。方案V
化合物V.3的合成。用V.2(10.26g，68.18mmol，Plouvier，B.；Bailly，C.；Houssin，R.；Henichart，J.P.Heterocycles 1991，32，693-701)处理V.1(10g，45.45mmol)的乙醇(100mL)RT溶液，以及将反应混合物在回流下加热16hr。蒸馏掉乙醇溶剂，残渣溶于EtOAc中。有机层用碳酸氢钠溶液、水和盐水洗涤，经无水Na2SO4干燥，过滤以及在真空下浓缩。通过快速柱色谱(SiO2，100％己烷至12％EtOAc-己烷)纯化得到黄色固体V.3(10g，69.63％)。1HNMR(CDCl3，200MHz)δ9.3-9.4(br s，1H，D2O可交换)，8.0(s，1H)，7.6-7.7(d，2H)，7.3-7.4(d，2H)，4.2-4.4(q，2H)，1.3-1.4(t，3H)；m/z317[M+1]+。
化合物V.4的合成。将V.3(4g，12.65mmol)的无水DCM(60mL)溶液在N2气氛下冷却至-78℃，并用DIBAL-H(38mL，1M甲苯溶液，38mmol)进行处理。将反应在-78℃下搅拌2hr，然后通过加入饱和NH4Cl溶液来猝灭反应，并且将其缓缓加温至RT。通过C盐过滤反应混合物，滤饼用DCM洗涤。将有机层分离并经无水Na2SO4干燥，过滤以及在真空下浓缩。通过快速柱色谱(SiO2，100％己烷至25％乙酸乙酯-己烷)纯化得到白色固体V.4(1.8g，52％)。1HNMR(200MHz，DMSO-d6)δ10.5(s，1H，D2O可交换)，7.7-7.8(d，2H)，7.5-7.6(d，2H)，7.1(s，1H)，5.3(t，1H，D2O可交换的)，4.5(s，2H)；m/z274.9[M+1]+。
化合物V.5的合成。将V.4(1.8g，6.57mmol)的甲苯(30mL)和THF(10mL)溶液于0℃下冷却在冰浴中，并且用叠氮膦酸二苯酯(2.835g，13.139mmol)和DBU(2g，13.139mmol)进行处理。将反应混合物在RT下搅拌过夜。在真空下浓缩混合物，以及残渣通过快速柱色谱纯化得到黄色固体V.5(1g，51％)。1HNMR(1H，CDCl3，200MHz)δ7.6-7.7(d，2H)，7.5-7.6(d，2H)，7.3(s，1H)，4.4(s，2H)；m/z300[M+1]+。
化合物V的合成。将SBN-69-5(500mg，1.672mmol)的THF(20mL)和水(1mL)溶液用三苯基膦(657mg，2.508mmol)处理。混合物在RT下搅拌过夜。蒸发溶剂，以及残渣通过柱色谱纯化(SiO2，100％DCM至2.5％MeOH/DCM)，得到棕色固体产物(300mg，65.78％)。1HNMR(1H，DMSO-D6，200MHz)δ10.4-10.6(br s，1H)，7.7-7.9(d，2H)，7.6-7.7(d，2H)，7.1(s，1H)，3.9(s，2H)；m/z274[M+1]+。方案W
化合物W的合成。按照方案U，以3-三氟甲基苯胺代替4-三氟甲基苯胺，完成W的合成。MS m/z 288[M+1]+。方案X
化合物X.1的合成。按照方案U，以1-(6-氯-3-吡啶基)-1-乙酮替代1-(2-氯噻唑-5-基)乙酮(U.1)来完成X.1的合成。
化合物X.2的合成。将X.1(804mg，2.87mmole)的30mL乙醇悬浮液用硼氢化钠(0.217g，5.74mmol)处理，并且将反应混合物在RT下搅拌16hr。浓缩混合物至干燥，将残渣溶于EtOAc和H2O中。将有机层分离，经MgSO4干燥，过滤和浓缩，吸附在10gSiO2上。通过快速柱色谱(40g SiO2，10％EtOAc/己烷5min，然后在15min内梯度变为60％EtOAc/己烷)纯化得到738mg(91％)澄清油状物X.2，其慢慢凝固成白色固体。MS，m/z＝284[M+1]+。
化合物X.3的合成。将X.2(738mg，2.61mmol)的无水DCM(10mL)溶液冷却在冰浴中，逐滴用叠氮膦酸二苯酯(0.817mL，3.79mmol)处理，以及搅拌15min。逐滴加入1，8-二氮杂双环[5.4.0]十一-7-烯(0.567mL，3.79mmol)。将反应混合物在冰浴中搅拌1hr，加温至RT并且搅拌16hr。将反应混合物分配在EtOAc和H2O之间。有机层经MgSO4干燥，过滤以及浓缩，吸附在5g SiO2上。通过快速柱色谱(40g SiO2，5％EtOAc/己烷，然后梯度变为40％EtOAc/己烷)纯化得到黄色粘性油状物X.3(464mg，58％)。MS m/z 292[M+1]+。
化合物X的合成。将X.3(463mg，1.51mmol)的THF(10mL)H2O(3mL)溶液用三苯基膦(0.593g，2.26mmol)处理并且在60℃下加热16hr。将反应混合物冷却至RT，用EtOAc稀释以及用1N HCl(2x10mL)萃取。通过加入10％NaOH使水层呈碱性并用EtOAc(2x)萃取。合并的有机层经MgSO4干燥，过滤以及浓缩，得到粘性油状物X(316mg，75％)，其静置后凝固成白色固体。MS m/z 282[M+1]+。方案Y
化合物Y的合成。按照方案X，以4-叔丁基-苯胺替代4-三氟甲基苯胺，来完成Y的合成。方案Z
化合物Z的合成。按照方案U和X，以1-(2-氯嘧啶-5-基)乙酮(Bioorg.Med.Chem.2005，13，3707)替代1-(2-氯噻唑-5-基)乙酮(U.1)，来完成Z的合成。方案AA
化合物AA的合成。按照方案U和X，以1-(2-氯吡嗪-5-基)乙酮(Bioorg.Med.Chem.2005，13，3707)替代1-(2-氯噻唑-5-基)乙酮(U.1)，来完成AA的合成。方案BB
化合物BB的合成。照方案U，以1-(2-氯哒嗪-5-基)乙酮(Bioorg.Med.Chem.2005，13，3707)替代1-(2-氯噻唑-5-基)乙酮(U.1)，来完成BB的合成。方案CC
化合物CC的合成。按照方案U，以1-(2-氯哒嗪-5-基)乙酮(Bioorg.Med.Chem.2005，13，3707)替代1-(2-氯噻唑-5-基)乙酮(U.1)以及以4-叔丁基苯胺替代4-三氟甲基苯胺，来完成CC的合成。方案DD
化合物DD.2的合成。如在化合物U.2的合成中描述的那样，合成化合物DD.2。m/z 270[M+1]+。
化合物DD的合成。向DD.2(200mg，0.7mmol)在THF(5mL)中的混合物加入四氢化铝锂(90mg，2.0mmol)并且将其在70℃下加热2hr。冷却至25℃后，用冰水猝灭混合物，接着加入1N NaOH。通过过滤除去形成的固体，滤液浓缩以及利用制备型HPLC进一步纯化，得到DD(40mg，20％)。m/z 256[M+1]+。方案EE
化合物EE.2的合成。在0℃下向2，2′-氧双[N，N-二甲基-乙胺(0.50mL，2.6mmol)的四氢呋喃(7.0mL)溶液(在火焰干燥的管形瓶中)加入1.0M乙溴化镁的四氢呋喃(2.6mL，2.6mmol)溶液。在0-5℃下搅拌15min后，在10min内于-60℃下将该混合物缓缓加入到EE.1(350mg，2.0mmol)的四氢呋喃(4.0mL)溶液(在火焰干燥的管形瓶中)并且将所形成的混合物在-60℃下进一步搅拌8min。然后用氯化铵水溶液猝灭混合物。水层用EtOAc萃取。有机层浓缩得到白色固体EE.2(250mg，74％)。m/z 170[M+1]+。
化合物EE的合成。如在方案U中所描述的那样，合成化合EE。m/z 284[M+1]+。方案FF
化合物FF.2的合成。在50mL圆底烧瓶中，将FF.1(0.949g，0.641mmole)、2-氨基-1-苯乙酮(1.10g，0.00641mole)和1-羟基苯并三唑(0.866g，0.641mmole)溶于DMF(20mL)。用N-(3-二甲基氨基丙基)-N′-乙基碳二亚胺盐酸盐(1.474g，0.7691mmole)和N，N-二异丙基乙胺(1.12mL，0.641mmole)处理混合物。将黄色反应混合物在RT下搅拌18hr，然后用200mL EtOAc稀释。用2x50mL水洗涤有机层。FF.2作为白色固体沉淀，其通过过滤收集。将滤液用50mL盐水洗涤，经干Na2SO4燥以及浓缩。合并的固体用Et2O研制，得到1.55g(0.0064mol，91％)FF.2。
化合物FF.3的合成。在20mL微波反应管形瓶中，将FF.2(1.5g，0.0565mole)和乙酸铵(0.262g，0.023mole)悬浮在乙酸(10.0mL)中。然后在RT下搅拌混合物1hr，然后在微波照射下于175℃加热15min。然后在真空中除去乙酸，将所形成的残渣在200mL EtOAc存在的情况下用固体以及100ml饱和NaHCO3(aq)和固体中和至pH7。用2×75mL EtOAc洗涤水层。合并的有机层经Na2SO4干燥，过滤以及浓缩，得到橙色焦油状物。通过快速柱色谱(SiO2，50％EtOAc/己烷梯度至100％EtOAc)，得到250mg(18％)FF.3。
化合物FF的合成。在5mL微波反应管形瓶中，将FF.3(0.250g，1.02mmole)和5％Pd/C(0.2g)置于甲醇(4mL)中。将反应于RT下在H2气球下搅拌24hr。混合物通过C盐过滤以及浓缩，得到250mgFF。方案GG
化合物GG的合成。按照方案U和方案X，以1-(2-氯嘧啶-5-基)乙酮(Bioorg.Med.Chem.2005，13，3707)替代1-(2-氯噻唑-5-基)乙酮(U.1)和以4-叔丁基苯胺替代4-三氟甲基苯胺，来完成GG的合成。方案HH
化合物HH的合成。按照方案X，以4-氯-3-三氟甲基苯胺替代4-三氟甲基苯胺，来完成HH的合成。MS m/z＝316[M+1]+。方案II
化合物II的合成。按照方案X，以3-三氟甲基苯胺替代4-三氟甲基苯胺，来完成II的合成。
化合物JJ-TT的合成。按照方案D，使用适当取代的苯胺替代化合物A.6，可以合成化合物JJ-TT。
方案UUa。按照方案M，以3-三氟甲基苯胺替代4-甲基-3-三氟甲基-苯胺，可以合成化合物UUa。

方案VV
VV.2的合成。将VV.1(2g，0.0085mol)、二甲基胺盐酸盐(1g，0.0127mol)、EDCI(4.0g，0.0212mol)、HOBT(574mg，0.0042mol)和DIPEA(1.4g，0.0110mol)的DMF(20ml)溶液于80℃搅拌16hr。将反应混合物用水(50ml)稀释以及用乙酸乙酯(3x100ml)萃取。合并的有机层用水(3x50ml)洗涤，经Na2SO4干燥以及减压浓缩。所形成的粗物质通过柱色谱纯化，得到棕色液体VV.2(1.4g，63％)1H-NMR(CDCl3，200MHz)d 8.61(s，1H)，8.58(s，1H)；8.11(s，1H)，3.23(s，3H)，3.13(s，3H)；m/z263[M+1]+。
VV.3的合成。将VV.2(1.3g，0.0049mol)、连二硫酸钠(3.4g，0.0198mol)、碳酸钠(1g，0.0099mol)的MeOH(13ml)和水(13ml)溶液于RT下搅拌2hr。减压除去挥发物并用乙酸乙酯(3x100ml)萃取。合并的有机层经Na2SO4干燥和减压浓缩，得到淡黄色固体VV.3(600mg，54.5％)。1H-NMR(CDCl3，200MHz)δ7.0(s，1H)，6.90(s，1H)，6.80(s，1H)，3.23(s，3H)，3.13(s，3H)；m/z233[M+1]+。
VV.4的合成。如方案D中化合物D.4描述的那样，合成化合物VV.4。m/z521[M+1]+。
VV的合成。如方案D中化合物D描述的那样，合成化合物VV。1H-NMR(CD3OD，200MHz)δ8.58(s，1H)，8.21(s，1H)，8.0(s，1H)，7.56(s，1H)，5.40-5.38(m，1H)，3.23(s，3H)，3.13(s，3H)，1.80(d，J＝7.0Hz，2H)；m/z387[M+1]+。
化合物WW-YY。使用适合的胺，如方案VV中所例示的那样，可以合成下列胺。
化合物ZZ的合成。按照方案X，以4-氯苯胺替代4-三氟甲基苯胺，来完成化合物ZZ的合成。MS m/z 248.1[M+1]+。
化合物AAA的合成。按照方案DD，以2-氯异烟酰胺替代化合物DD.1和以3-三氟甲基苯胺替代4-叔丁基苯胺，来完成化合物AAA的合成。MS m/z 268[M+1]+。
化合物BBB的合成。按照方案U，以4-氯-3-(三氟甲基)苯胺替代4-三氟甲基苯胺，来完成化合物BBB的合成。MS m/z 322[M+1]+。稠合嘧啶(“左手侧”)和-L1-Cy1-L2-Cy2部分的一般偶联方案X

化合物1-32


化合物A-BBB



方案33
化合物33的合成。向化合物1(60mg，0.4mmol)、EDC(100mg，0.55mmol)、HOBt(74mg，0.55mmol)、DMAP(2mg，0.02mmol)和三乙胺(200μL，1mmol)在DMF中的混合物加入化合物Na(120mg，0.40mmol)。将反应混合物于50℃搅拌3hr。将反应混合物用二氯甲烷稀释，并用饱和NaHCO3洗涤，然后用1N HCl洗涤。除去溶剂，残渣通过HPLC纯化，得到浅黄色固体的化合物33(22mg)。1H NMR(400.13MHz，MeOD-d4)δ8.68(s，1H)，7.80(br.s，1H)，7.63(d，J＝8.6Hz，1H)，7.46(br.d，J＝8.6Hz，1H)，7.45(d，J＝3.6Hz，1H)，6.97(d，J＝3.6Hz，1H)，6.85(d，J＝0.9Hz，1H)，5.46(q，J＝7.4，1H)，1.63(d，J＝7.1，3H)。MS m/z 442[M+1]+。方案34
化合物34.1的合成。将化合物1(60mg，0.37mmol)、EDC(106mg，0.55mmol)、HOBt(74mg，0.55mmol)、DMF(1mL，0.01mol)和三乙胺(200μL，1mmol)在DMF中的混合物加热至60℃。10min后，加入化合物O(120mg，0.40mmol)，以及在50℃下搅拌反应混合物。2hr后，将反应混合物用二氯甲烷稀释，饱和NaHCO3和盐水洗涤，干燥(Na2SO4)以及浓缩，得到化合物34.1。MS m/z 450[M+1]+。
化合物34的合成。将化合物34溶于乙酸(2.5mL，0.044mol)并且在微波中于165℃加热30min。在真空中除去溶剂。将粗固体预吸附在SiO2上并通过小二氧化硅塞洗脱(二氯甲烷至EtOAc)，得到黄色固体的化合物34(58mg)。1HNMR(DMSO-d6，400MHz)δ14.27(br.s，1H)，12.43(s，1H)，9.65(d，J＝8.5Hz)，9.15(br.s，1H)，8.90(s，1H)，7.77(dd，J＝3.3，2.4Hz，1H)，7.06(s，1H)，7.05(dd，J＝3.6，1.8Hz，1H)，5.54(quint.，J＝7.6Hz，1H)，1.71(d，J＝6.9Hz，1H)，1.42(s，1H).MSm/z 432[M+1]+。方案35
化合物35.1的合成。将化合物D.3(10g，33mmol)、草酰氯(5.52mL，65.3mmol)和DMF(200μL)的乙腈(100mL)溶液于RT下搅拌。1hr后，加入MeOH(100mL)至反应。1.5hr后，在真空中除去溶剂。将残渣置于DCM中，然后将其洗涤(饱和NaHCO3)，干燥(Na2SO4)以及蒸发，得到黄色油状物的化合物35.1(10.4g，99％)。1HNMR(CDCl3，200MHz)δ8.28(s，1H)，7.38(s，5H)，5.4-5.5(m，1H)，5.15(s，2H)，3.9(s，3H)，1.7-1.6(d，3H).MS m/z 321[M+1]+。
化合物35.2的合成。将化合物35.1(8.89g，27.7mmol)和乙酸(100mL)中4M溴化氢的混合物于40℃下搅拌4hr。减压干燥橙色溶液。将混合物溶于130mL水中并用55mL份的乙酸乙酯洗涤三次。将水相在冰-水浴中冷却至0℃并且用7.5mL 50％NaOH使其碱化，然后用氯仿萃取3次(每次约80mL)。有机层干燥(Na2SO4)和蒸发，得到灰白色固体的化合物35.2(2.75g，53％)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ＝8.30(s，1H)，4.21(q，J＝6.7Hz，1H)，3.82(s，3H)，1.38(d，J＝6.8Hz，3H)。MS m/z 187[M+1]+。
化合物35.3的合成。将化合物5(3.2g，18mmol)、HOBt(1g，8mmol)、化合物35.2(3.36g，18mmol)在乙腈(49mL)中的混合物搅拌。然后将N-(3-二甲基氨基丙基)-N′-乙基碳二亚胺盐酸盐(4.9g，26mmol)加入至反应。5hr后，将反应稀释(DCM 80mL)，洗涤(NaHCO3然后0.5N HCl)，干燥(Na2SO4)以及蒸发，得到灰白色固体的化合物35.3(5.69g)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ＝10.01(d，J＝8.1Hz，1H)，9.20(s，1H)，8.62(s，1H)，8.38(s，1H)，5.58-5.48(m，1H)，4.12(s，3H)，3.81(s，3H)，1.72(d，J＝7.1Hz，3H)。MS m/z 347[M+1]+。
化合物35.4的合成。将化合物35.3(1.4g，4.1mmol)、THF(41mL)以及1M LiOH(4mL)和MeOH(2mL)的混合物搅拌16hr。加入另外一半当量的LiOH(2ml)并且将反应再搅拌16hr。在真空中除去溶剂，将残渣置于水中。使溶液酸化(1N HCl)并且萃取(EtOAc)。在真空中除去有机层，得到淡黄色固体(1.43g)。1H NMR(400MHz，CDCl3-d)δ＝9.05(s，1H)，8.79(d，J＝8.1Hz，1H)，8.75(s，1H)，8.41(s，1H)，5.72-5.62(m，1H)，4.19(s，3H)，1.84(d，J＝7.1Hz，3H)。MS m/z 333[M+1]+。
化合物35的合成。将化合物35(100mg，0.3mmol)、(COCl)2(51μL，0.6mmol)和DMF(一滴)的MeCN(0.9mL)溶液在RT下搅拌。1hr后，在真空中除去溶剂。将残渣与MeCN共沸。将残渣的MeCN溶液加入至3-溴-5-(三氟甲基)苯胺(43μL，0.3mmol)的吡啶(243μL)溶液。1hr后，在真空中除去溶剂。然后将残渣溶解(DCM)，以及将有机层洗涤(NaHCO3然后30％HCl)，干燥(Na2SO4)和蒸发，得到黄色油状物的化合物35(89mg，54％)。1H NMR(400MHz，CDCl3)＝9.04(s，1H)，8.77(d，J＝8.1Hz，1H)，8.70(s，1H)，8.40(s，1H)，8.31(br.s.，1H )，8.08(s，1H)，7.84(s，1H)，7.53(s，1H)，5.66(quin，J＝7.3Hz，1H)，4.19(s，3H)，1.86(d，J＝6.8Hz，3H)。MS m/z 554[M+1]+。方案36
化合物36.1的合成。在RT下搅拌化合物4.4(300mg，1mmol)、N-(3-二甲基氨基丙基)-N′-乙基碳二亚胺盐酸盐(280mg，1.4mmol)、1-羟基苯并三唑(40mg，0.3mmol)、化合物O(293mg，0.961mmol)和N，N-二异丙基乙胺(335μL，1.92mmol)在乙腈(2mL)中的混合物。1hr后，将反应混合物用二氯甲烷稀释，用饱和NaHCO3洗涤，干燥(Na2SO4)和浓缩。将残渣置于乙酸(5mL，0.09mol)中并且将该溶液在微波中于160℃加热25min。除去溶剂，得到粗化合物36.1，其不需另外纯化即可使用。
化合物36的合成。在70℃下加热粗化合物36.1(0.96mmol)和4M盐酸的1，4-二噁烷(3mL)溶液。1hr后，除去溶剂，残渣通过HPLC纯化，得到灰白色固体的化合物36(34mg)。1H NMR(DMSO-d6，400MHz)9.89(d，J＝8.5Hz，1H)，9.16(s，1H)，9.15(s，1H)，8.64(s，1H)，7.09(s，1H)，5.56(m，1H)，1.72(d，J＝7.2Hz，3H)，1.42(s，19H)。MS m/z 433[M+1]+。方案37
化合物37的合成。将化合物4Da(20mg，0.04mmol)和N-氯琥珀酰亚胺(40mg，0.3mmol)的乙腈(500μL)溶液在微波中于140℃加热60min。将反应混合物用MeOH稀释并且通过HPLC纯化，得到化合物37(3.1mg)。1H NMR(400.13MHz，CDCl3)δ10.79(brs，1H)，9.10(s，1H)，8.69(s，1H)，8.68(d，J＝8.0Hz，1H)，8.61(brs，1H)，8.46(s，1H)，8.35(s，1H)，5.72(dq，J＝8.0，7.0Hz，1H)，1.87(d，J＝7.0Hz，3H)。MS m/z 531[M+1]+。方案38
化合物38的合成。将化合物4Da(20mg，0.04mmol)和N-溴琥珀酰亚胺(20mg，0.1mmol)在乙腈(1mL，0.02mol)中的混合物在微波中于100℃加热10min。反应混合物通过HPLC纯化，得到白色固体的化合物38(8.4mg)。1H NMR(400.13MHz，DMSO-d6)14.77(s，1H)，11.78(s，1H)，9.83(d，J＝8.0Hz，1H)，9.15(s，1H)，8.79(s，1H)，8.78(s，1H)，8.58(s，1H)，5.52(dq，J＝8.0，7.0Hz，1H)，1.69(d，J＝7.0Hz，1H)。MS m/z 575[M+1]+。方案39
化合物39a和39b的合成。将2-氯-N，N-二甲基乙胺盐酸盐(210mg，1.4mol)、化合物4D(600mg，1.0mol)和K2CO3(834mg，6.04mmol)在DMF(9mL)中的混合物加热(60℃)过夜。过滤反应并且通过HPLC纯化，得到化合物39a和39b。化合物39a 1H NMR(400.13MHz，DMSO-d6)11.77(s，1H)，10.55(brs，1H)，10.06(d，J＝7.7Hz，1H)，9.26(s，1H)，8.77(s，2H)，8.72(s，1H)，8.54(s，1H)，5.54(dq，J＝8.4，7.4Hz，1H)，4.96(t，J＝6.4，2H)，3.67(m，2H)，3.57(s，6H)，1.73(d，J＝7.4Hz，3H)。MS m/z 568[M+1]+。化合物39b 1H NMR(400MHz，DMSO-d6)d＝11.77(s，1H)，10.45(br.s.，1H)，10.01(d，J＝8.1Hz，1H)，9.23(s，1H)，9.21(s，1H)，8.77(s，1H)，8.53(s，1H)，5.52(dq，J＝7.0，8.0Hz，1H)，5.07(t，J＝6.1Hz，2H)，3.78(q，J＝6.0Hz，2H)，2.82(d，J＝4.5Hz，6H)，1.72(d，J＝6.9Hz，3H)。MS m/z 568[M+1]+。方案40
化合物40a和40b的合成。将4-(2-氯乙基)吗啉-4-鎓氯化物(112mg，0.604mmol)、化合物4D(100mg，0.20mmol)和K2CO3(139mg，1.01mmol)在DMF(2mL)中的混合物加热(60℃)过夜。反应混合物过滤并且通过HPLC纯化，得到化合物40a(58mg)和化合物40b(22mg)。化合物40a 1H NMR(400.13MHz，CDCl3)δ9.06(s，1H)，8.88(s，1H)，8.81(d，J＝8.1Hz，1H)，8.79(s，1H)，8.36(s，1H)，7.93(s，1H)，5.65(dq，J＝8.1，7.0Hz，1H)，4.84(t，J＝6.2Hz，2H)，4.56(t，J＝7.1Hz，2H)，3.79(m，8H)，3.24(t，J＝6.5Hz，2H)，3.04(t，J＝6.5Hz，2H)，2.83(m，4H)，2.76(m，4H)，1.84(d，J＝7.0Hz，3H)。MS m/z 723[M+1]+。化合物40b 1H NMR(400MHz，CDCl3)d＝9.17(s，1H)，8.93(s，1H)，8.88(s，1H)，8.75(d，J＝8.08，1H)，8.36(s，1H)，8.00(s，1H)，5.66-5.57(m，1H)，4.95-4.83(m，2H)，4.69-4.58(m，2H)，3.89-3.73(m，8H)，3.38(t，J＝6.2Hz，2H)，3.11(t，J＝6.6Hz，2H)，2.88-2.83(m，4H)，2.81-2.76(m，4H)，1.84(d，J＝6.9Hz，3H)。MS m/z 723[M+1]+。方案41
化合物41.1的合成。向化合物5(1.33g，7.5mmol)的N，N-二甲基甲酰胺(6mL)溶液加入1-羟基苯并三唑(0.760g，5.6mmol)、N-(3-二甲基氨基丙基)-N′-乙基碳二亚胺盐酸盐(1.79g，9.4mmol)以及4-甲基吗啉(0.99mL，9.0mmol)。然后向所形成的棕色溶液加入6-氯-吡啶-3-基)-甲胺(1.30g，9.0mmol)。搅拌19hr后，浓缩反应混合物，以及该溶液在RT下变为固体。向该固体加入30mL异丙醇，得到淡黄色固体悬浮液，其通过过滤进行收集，得到化合物41.1。m/z 303[M+1] 化合物41.2的合成。向化合物41.1(0.60g，2.0mmol)、乙酸(0.450mL，7.91mmol)和碘化钠(1.33mg，8.91mmol)在乙腈(24mL)中的悬浮液加入硫酸(0.042mL，0.792mmol)。将反应混合物在90℃下回流70hr，粗产物通过制备型HPLC纯化，得到化合物41.2(620mg，80％)。m/z 395[M+1]+。
化合物41的合成。向反应管形瓶装入化合物41.2(20mg，0.04mmol)、4-叔丁基-苯胺(0.026mL，0.166mmol)、1-丁醇(2.0mL)、甲苯(1.0mL)和4M HCl的1，4-二噁烷(0.0083mL，0.03mmol)溶液。在150℃搅拌22hr后，粗产物通过制备型HPLC纯化，得到化合物41(3mg，20％)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ＝9.70(t，J＝6.3Hz，1H)，9.08(s，1H)，8.56(s，1H)，8.14-7.91(m，2H)，7.77-7.64(m，1H)，7.37(d，J＝8.8Hz，2H)，7.28(d，J＝8.8Hz，2H)，6.85(d，J＝8.8Hz，1H)，4.38(d，J＝6.3Hz，2H)，4.04(s，3H)，1.19(s，9H)；m/z 416[M+1]+。方案42
化合物42的合成。在反应中将化合物35.4(40mg，0.120mmol)、2-氨基-1-苯乙酮HCl(22.7mg，0.13mmol)、1-羟基苯并三唑(16mg，0.1204mmol)加入N，N-二甲基甲酰胺(2mL)。将形成的溶液在RT下搅拌5min，其后加入N-(3-二甲基氨基丙基)-N′-乙基碳二亚胺盐酸盐(28mg，0.14mmol)，然后加入N，N-二异丙基乙胺(16mg，0.12mmol)。将形成的反应混合物在RT下搅拌16hr。反应混合物用50mL EtOAc稀释并且3x水1x盐水洗涤，然后经Na2SO4干燥。在真空中除去溶剂。将残渣置于EtOAc中并且通过SiO2塞用EtOAc洗脱进行过滤，得到50mg化合物42。1H NMR(400MHz，MeOD)δ＝9.02(s，1H)，8.53(s，1H)，8.24-8.19(m，1H)，7.93(d，J＝7.1Hz，2H)，7.59-7.50(m，1H)，7.48-7.38(m，2H)，5.53(q，J＝7.1Hz，1H)，4.75(s，2H)，4.06(s，3H)，1.71(d，J＝7.1Hz，3H)。方案43
化合物43的合成。在5mL微波反应管形瓶内，将化合物42(50mg，0.11mmol)和乙酸铵(43mg，0，56mmol)置于乙酸(2.0mL)中。将反应密封，然后将反应以200瓦、175℃微波处理15分钟。冷却后，用50mL饱和Na2CO3和75mL EtOAc猝灭反应混合物。然后2x Na2CO3 1x盐水洗涤反应混合物并且经Na2SO4干燥。旋转蒸发溶剂，得到黄色油状物。将该黄色油状物通过制备型反相HPLC(10％-90％CH3CN/水0.1％TFA)纯化，得到15mg化合物43。1H NMR(400MHz，MeOD)δ＝9.05-9.01(m，1H)，8.55-8.51(m，1H)，8.33-8.28(m，1H)，7.77(s，1H)，7.66(d，J＝7.1Hz，2H)，7.44-7.37(m，2H)，7.37-7.30(m，1H)，5.59(q，J＝7.1Hz，1H)，4.06(s，3H)，1.76(d，J＝7.1Hz，3H)。MS m/z 431[M+1]+。方案44
化合物44.1的合成。在10mL管形瓶内，将化合物N.4(136mg，0.530mmol)、2-氨基-1-苯乙酮HCl(100mg，0.58mmol)、1-羟基苯并三唑(72mg，0.53mmol)和N，N-二异丙基乙胺(92μL，0.530mmol)置于N，N-二甲基甲酰胺(5mL)中，接着加入N-(3-二甲基氨基丙基)-N′-乙基碳二亚胺盐酸盐(122mg，0.636mmol)。然后将所形成的反应混合物在RT下搅拌16hr。16h后将反应混合物用100mL EtOAc稀释以及2x75mL饱和NaHCO3、1x75mL盐水洗涤并且将EtOAc层经Na2SO4干燥。然后在真空中除去EtOAc。MS m/z 317(M-56)+。将残渣(40mg，0.107mmol)置于三氟乙酸(1mL，10mmol)中并在RT下搅拌。3hr后，在真空中除去TFA，得到油状物的化合物44.1(21mg)。
化合物44的合成。将N-(3-二甲基氨基丙基)-N′-乙基碳二亚胺盐酸盐(0.0246g，0.128mmol)加入至化合物44.1(0.0210g，0.118mmol)、1-羟基苯并三唑(0.0144g，0.107mmol)和N，N-二异丙基乙胺(0.0276g，0.214mmol)的N，N-二甲基甲酰胺(1mL，10mmol)溶液。18hr后，将反应混合物用EtOAc稀释，1x饱和Na2CO3、1x水、1x盐水洗涤并且将有机层经Na2SO4干燥。在真空中除去EtOAc，将所形成的残渣用MeOH研制，得到化合物44(22mg)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ＝9.84(d，J＝8.6Hz，1H)，9.18(s，1H)，8.97(t，J＝5.8Hz，1H)，8.64(s，1H)，8.02(d，J＝7.1Hz，2H)，7.72-7.65(m，1H)，7.60-7.52(m，2H)，6.78(s，1H)，5.50(t，1H)，4.77(d，J＝5.6Hz，2H)，4.12(s，3H)，1.67(d，3H)。MS m/z 434[M+1]+。方案45
化合物45的合成。在5mL微波反应管形瓶内，将化合物44(15mg，0.035mmol)和乙酸铵(13mg，0.173mmol)置于乙酸(1.0mL)中。密封反应并且在RT下搅拌5min。然后将反应以200瓦175℃微波处理15分钟。用75mL EtOAc稀释反应并且用50mL饱和Na2CO3猝灭反应。然后用1x35mL饱和Na2CO3、1x35mL水和1x20mL盐水洗涤有机层。然后将有机层经Na2SO4干燥并且在真空中除去EtOAc。所形成的棕色残渣然后通过制备型HPLC(10％-90％CH3CN/水0.1％TFA酸方法)纯化，得到化合物45(3.5mg 19％)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ＝9.87(d，J＝8.6Hz，1H)，9.19(s，1H)，8.64(s，1H)，7.84(d，J＝5.6Hz，3H)，7.39(t，J＝7.6Hz，2H)，7.29-7.23(m，1H)，6.89(s，1H)，5.57-5.47(m，1H)，4.12(s，3H)，1.70(d，3H)。MS m/z 415[M+1]+。
在表1中提供的本发明的化合物使用相应的酸(化合物1-32)和胺(化合物A-BBB)通过在化合物33的合成中描述的类似方法进行制备。表1


















表2中提供的本发明的化合物使用相应的酸(化合物1-11)和胺(化合物A-Rb)通过在化合物15的合成中所描述的类似的方法制备。表2

除将3-溴-5-(三氟甲基)苯胺用适合的胺替代之外，在表3中提供的本发明的化合物通过化合物35的合成中描述的类似的方法制备。表3






























除将4-(2-氯乙基)吗啉-4-鎓氯化物用适合的烷基氯代替之外，在表4中提供的本发明的化合物通过在化合物39的合成中描述的类似方法制备。表4


本发明的其它化合物可以根据一般方案X制备。这些化合物在下列表5中给出。表5






















生物学测定(1)生物化学FRET测定 使用通过野生型(WT)B-Raf测定MEK磷酸化的方法作为定量分子抑制WT-B-Raf酶活性的能力的方法。
在下述测定方法中，使用下列定义“HEPES”指4-(2-羟基乙基)-1-哌嗪乙磺酸；“MEK”指促分裂原活化的细胞外信号相关性激酶激酶；“DTT”指二硫苏糖醇；“APC”指异藻蓝蛋白；“TR-FRET”指时间分辨的荧光能量转移；“PBS”指磷酸缓冲盐水；“PMSF”指苯基甲基磺酰胺；以及“BSA”指牛血清白蛋白。表6试剂表7缓冲液 仪器和材料Analyst AD，LJL BioSystems，ID1615；96孔1/2面积黑色聚苯乙烯板。Costar 3694。测定方案1.添加10μL 4.5x B-Raf WT。2.添加10μL 4.5x测试化合物/DMSO。3.添加25μL 1.8x ATP/生物素MEK的混合物。4.室温下温育90分钟。5.添加5μL的150mM EDTA以中止反应(最终浓度为15mM；中止反应的最终体积为50μl)。6.添加50μL的2x检测试剂(SA-APC，抗p-MEK1/2，Eu-抗兔IgG)。7.室温下温育90分钟。8.在Analyst上读取。表8WT Raf 将抑制剂在100％DMSO中稀释4倍并且加入到包含12.5nM生物素-MEK，50mM HEPES，pH 7.4，60mM NaCl，3mM MgCl2，2mM DTT，0.25mM MnCl2，0.01％BSA和0.01％Tween-20中的0.125nM WT Raf的溶液，至最终浓度为10μM至40pM，以及在室温下温育2小时。通过加入50μM ATP至最终体积为45μl来开始激酶反应并且使其进行60分钟。用15mM EDTA中止反应，以及将20nM链霉亲合素-APC、2.5nM多克隆抗p-MEK1/2(Ser217/221)、2.5nM Eu-标记的抗兔IgG加入Lance检测缓冲液和5％Superblock的PBS溶液中，使最终体积为100μl。将检测反应在室温下温育90分钟，然后使用标准TR-FRET(时间分辨荧光共振能量转移)设置在Analyst读板器上读取Eu和APC。突变Raf 将抑制剂在100％DMSO中稀释4倍并且加入到包含100nM生物素-MEK，50mM HEPES，pH 7.4，60mM NaCl，3mM MgCl2，2mM DTT，0.25mM MnCl2，0.01％BSA和0.01％Tween-20中的0.125nM V599E Raf的溶液，至最终浓度为10μM至40pM，以及在室温下温育20分钟。通过加入10μM ATP至最终体积为45μl来开始激酶反应并且使其进行60分钟。用15mM EDTA中止反应，以及将20nM链霉亲合素-APC、2.5nM多克隆抗p-MEK1/2(Ser217/221)、2.5nM Eu-标记的抗兔IgG加入Lance检测缓冲液和5％Superblock的PBS溶液中，使最终体积为100μl。将检测反应在室温下温育90分钟，然后使用标准TR-FRET(时间分辨荧光共振能量转移)设置在Analyst读板器上读取Eu和APC。C-Raf 将抑制剂在100％DMSO中稀释4倍并且加入到包含50nM生物素-MEK，50mM HEPES，pH 7.4，60mM NaCl，3mM MgCl2，2mM DTT，0.25mM MnCl2，0.01％BSA和0.01％Tween-20中的0.075nM C-Raf的溶液，至最终浓度为10μM至40pM，以及在室温下温育20分钟。通过加入10μM ATP至最终体积为45μl来开始激酶反应并且使其进行60分钟。用15mM EDTA中止反应，以及将20nM链霉亲合素-APC、2.5nM多克隆抗p-MEK1/2(Ser217/221)、2.5nM Eu-标记的抗兔IgG加入Lance检测缓冲液和5％Superblock的PBS溶液中，使最终体积为100μl。将检测反应在室温下温育90分钟，然后使用标准TR-FRET(时间分辨荧光共振能量转移)设置在Analyst读板器上读取Eu和APC。
使用上述生物化学FRET测定来测定本发明的某些化合物，并且发现它们是Raf激酶的抑制剂。(2)Raf激酶活性的机械细胞测定(mechanistic cellular assay) 采用下述方法，对源自黑素瘤的WM-266-4细胞(野生型BRaf和突变BRaf(V600D)各自一个等位基因)中的磷酸ERK定量，作为用各种激酶抑制剂处理的细胞中Raf激酶活性的指示物。表9第1天细胞种植(1)使用0.25％的胰蛋白酶从烧瓶分离粘附的WM-266-4细胞。将细胞重悬浮于生长培养基(90％RPMI 1640，10％FBS)中并且测定细胞密度。(2)将细胞以10,000个细胞/孔种植在96孔(平底)组织培养板(36,000个细胞/cm2)中。加入生长培养基至最终体积为200uL/孔并且在37℃下温育过夜。第2天细胞处理(1)如下所述制备化合物稀释液(1000x，在DMSO中)。以DMSO中的5mM化合物贮存液开始，在DMSO中连续稀释3倍，形成共计八个浓度(5mM、1.67mM、0.556mM、0.185mM、0.062mM、0.021mM、0.007mM、0.002mM)。(2)通过加入1mL处理培养基(100％RPMI 1640，不合FBS)至1μL化合物稀释液(来自步骤3)来制备包含化合物的培养基。(3)从培养箱移除板(来自步骤2)。抽吸培养基并且用150μL包含化合物的培养基替代。在37℃下温育1-2hr。(4)从培养箱移除板(来自步骤5)，以及如下所述处理每个板抽吸包含化合物的培养基并且用300μL冰冷的1x PBS替代，抽吸PBS并且用45μL裂解缓冲液(Biorad Bio-Plex裂解缓冲液，包含0.4％v/v裂解缓冲因子1，0.2％v/v裂解缓冲因子2和PMSF，最终浓度为2mM)替代，以及然后将板放置在冰上直至所有板被处理。(5)在所有的板均被处理后(步骤6)，将这些板放置在定轨振荡器上，于室温下振荡至少15min。(6)最后，从振荡器移除板，以及将40μL/孔的裂解液从每个板转移至新的相应的96-孔V形底板。此时，样品可以冷冻并且储存在-80℃下。第2天Bioplex测定(1)解冻(如果需要)板(来自步骤8)并且添加40μL磷酸-蛋白测定缓冲液至每40μL裂解液，进行1∶1稀释。(2)通过用Bioplex洗涤缓冲液进行1∶50稀释来制备磷酸-ERK1，2Bioplex珠(对于待分析的每个样品，将49μL洗涤缓冲液与1μL磷酸-ERK1，2Bioplex珠混合)。通过将管包裹在铝箔中来保护其免受光照并且在室温下保存。(3)通过添加100μL/孔Bioplex洗涤缓冲液制备滤板以及通过真空过滤除去。(4)添加50μL珠溶液(来自步骤10)至制备的滤板的每个孔(来自步骤11)并且真空过滤。用100μL/孔洗涤缓冲液洗涤/过滤2次。(5)添加50μL各自的裂解液至适合的滤板孔(来自步骤12)。对于该步骤以及所有后续的板温育步骤，将板放置在倒放的板盖上(减少背景)，并且包裹在铝箔中(以免受光照)。室温下振荡过夜。包括阳性(对照裂解液)和阴性(裂解缓冲液)对照。第3天继续Bioplex测定(1)通过用检测抗体稀释缓冲液稀释成1∶25(对于待分析的每个样品，将24μL检测抗体稀释缓冲液与1μL磷酸-ERK1，2Ab混合)来制备检测抗体(磷酸-ERK1，2Ab)。(2)从振荡器移除板(来自步骤13)并且真空过滤。用100μL/孔洗涤缓冲液将板洗涤/过滤3次。添加25μL稀释的抗体至每个孔。于RT下在振荡器上温育30-45min。(3)通过用洗涤缓冲液稀释成1∶100(对于待分析的每个样品，将49.5μL洗涤缓冲液与0.5μL100x链霉亲合素-PE混合)来制备链霉亲合素-PE。保护其免受光照。(4)从振荡器移除板(来自步骤15)并且真空过滤。用100μL/孔洗涤缓冲液将板洗涤/过滤3次。添加50μL稀释的链霉亲合素-PE溶液(来自步骤16)至每个样品孔。在振荡器上温育10-20min。(5)从振荡器移除板并且真空过滤。用100μL/孔珠重悬浮缓冲液将板洗涤/过滤3次。在最后一次洗涤后将珠重悬浮于125μL珠重悬浮缓冲液中。将板放置在振荡器上2-3分钟，以确保珠充分重悬浮。(6)使用珠区38(bead region)(pERK1，2)并且每区计数50个珠，通过在Bio-Plex读板器中读板(在该步骤之前运行启动和校准程序)而对磷酸-ERK定量。
将WM-266-4细胞以10,000个细胞/孔的密度种植在96孔平底中包含10％FBS的RPMI 1640细胞培养基中，并且在37℃下温育过夜。将抑制剂在DMSO中稀释3倍，加入到不含血清的RPMI 1640细胞培养基，至最终浓度范围为5μM至2nM，以及用以在37℃下处理先前种植的WM-266-4细胞1-2hr。细胞用冰冷的PBS洗涤，室温下在定轨振荡器上用45μl裂解缓冲液(Bio-Rad Bio-Plex裂解缓冲液，Cat#171-304011，包含0.4％v/v裂解缓冲因子1、0.2％v/v裂解缓冲因子2和2mM PMSF)处理15分钟。使用磷酸-ERK Bioplex试剂盒(Bio-Rad，Cat#171-304011)按照制造商的说明检测磷酸化的ERK以及在Bio-Plex读板器上检测，每区计数50个珠。
使用上述Raf激酶活性的细胞测定来测定本发明的某些化合物，并且发现它们是Raf激酶的抑制剂。
尽管我们已经描述了许多本发明的实施方式，但明显的是，可以改变我们的基本实施例来提供采用本发明化合物和方法的其它实施方式。因此，可以理解，本发明的范围将由所附权利要求而不是由通过实施例方式来表示的特定实施方式进行限定。
权利要求
1.式I的化合物
或其药学上可接受的盐，其中
Cy1是任选取代的苯基，或具有1-3个独立选自氮、氧或硫的杂原子的任选取代的5-6元饱和环、部分不饱和环或芳香环；
Cy2是任选取代的5-10元饱和、部分不饱和或芳香单环或双环，其具有0-4个独立选自氮、氧或硫的杂原子；
L1是直接的键或任选取代的直链或支链C1-6亚烷基链；
L2是直接的键或任选取代的直链或支链C1-6亚烷基链，其中L2的1或2个亚甲基单元任选地和独立地被-O-、-S-、-N(R)-、-C(O)-、-C(O)N(R)-、-N(R)C(O)N(R)-、-N(R)C(O)-、-N(R)C(O)O-、-OC(O)N(R)-、-SO2-、-SO2N(R)-、-N(R)SO2-、-OC(O)-、-C(O)O-或3-6元环亚烷基置换；
每一R独立为氢或任选取代的C1-6脂族基；
R1是氢或任选取代的C1-6脂族基；和
Rx和Ry与它们的间插原子一起形成
(a)具有0-3个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的5元部分不饱和或芳香稠环，或
(b)具有0-3个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的7元部分不饱和稠环，
其中由Rx和Ry形成的环上的任意可取代碳任选地取代有-R2、氧代、-卤、-NO2、-CN、-OR2、-SR2、-N(R3)2、-C(O)R2、-CO2R2、C(O)C(O)R2、-C(O)CH2C(O)R2、-S(O)R2、-S(O)2R2、-C(O)N(R3)2、-SO2N(R3)2、-OC(O)R2、-N(R3)C(O)R2、-N(R3)N(R3)2、-C＝NN(R3)2、-C＝NOR2、-N(R3)C(O)N(R3)2、-N(R3)SO2N(R3)2、-N(R3)SO2R2或-OC(O)N(R3)2，以及
其中由Rx和Ry形成的环上的任意可取代氮任选地取代有-R2、-C(O)R2、-CO2R2、C(O)C(O)R2、-C(O)CH2C(O)R2、-S(O)R2、-S(O)2R2、-C(O)N(R3)2、-SO2N(R3)2、-OC(O)R2或-OC(O)N(R3)2；
每一R2独立为氢或任选取代的基团，所述基团选自C1-6脂族、C6-10单环或双环芳环、或具有1-4个独立选自氮、氧或硫的杂原子的5-10元饱和、部分不饱和或芳香单环或双环；以及
每一R3独立为R2，或同一氮上的两个R3与所述氮一起形成具有1-4个独立选自氮、氧或硫的杂原子的任选取代的5-8元饱和环、部分不饱和环或芳香环。
2.权利要求1所述的化合物，其中Rx和Ry与它们的间插原子一起形成具有0-3个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的5元部分不饱和或芳香稠环。
3.权利要求2所述的化合物，其中Rx和Ry与它们的间插原子一起形成具有1-3个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的5元部分不饱和稠环。
4.权利要求3所述的化合物，其中Rx和Ry与它们的间插原子一起形成具有1-3个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的5元芳香稠环。
5.权利要求4所述的化合物，其中Rx和Ry与它们的间插原子一起形成任选取代的咪唑啉酮或吡咯啉酮环。
6.权利要求5所述的化合物，其中Rx和Ry与它们的间插原子一起形成吡咯并、吡唑并、咪唑并、三唑并、噻吩并、呋喃并、噻唑并、异噻唑并、噻二唑并、噁唑并、异噁唑并或噁二唑并稠环。
7.权利要求1所述的化合物，其中Rx和Ry与它们的间插原子一起形成具有0-3个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的7元部分不饱和稠环。
8.权利要求7所述的化合物，其中Rx和Ry与它们的间插原子一起形成具有1-3个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的7元部分不饱和稠环。
9.权利要求8所述的化合物，其中Rx和Ry与它们的间插原子一起形成具有1-2个氮原子的7元部分不饱和稠环。
10.权利要求9所述的化合物，其中Rx和Ry与它们的间插原子一起形成氮杂
并、二氮杂
并、氮杂
酮并或二氮杂
酮并稠环。
11.权利要求1所述的化合物，其中R1是氢以及L1是任选取代的直链或支链C1-4亚烷基链。
12.权利要求11所述的化合物，其中L1是任选取代的支链C1-4亚烷基链。
13.权利要求1所述的化合物，其中Cy1是具有1-4个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的任选取代的5元饱和环、部分不饱和环或芳香环。
14.权利要求13所述的化合物，其中Cy1是任选取代的吡咯基、吡唑基、咪唑基、三唑基、四唑基、噻吩基、呋喃基、噻唑基、异噻唑基、噻二唑基、噁唑基、异噁唑基或噁二唑基基团。
15.权利要求1所述的化合物，其中L2是直接的键或任选取代的直链或支链C1-4亚烷基链，其中L2的1或2个亚甲基单元被-O-、-S-、-N(R)-、-C(O)-、-C(O)N(R)-、-N(R)C(O)N(R)-、-N(R)C(O)-、-N(R)C(O)O-、-OC(O)N(R)-、-SO2-、-SO2N(R)-、-N(R)SO2-、-OC(O)-或-C(O)O-置换。
16.权利要求15所述的化合物，其中L2是直接的键。
17.权利要求15所述的化合物，其中L2是-C(O)N(R)-、-N(R)C(O)-、-SO2N(R)-、-N(R)SO2-、-OC(O)-或-C(O)O-。
18.权利要求17所述的化合物，其中L2是-C(O)N(H)-或-N(H)C(O)-。
19.权利要求1所述的化合物，其中Cy2是任选取代的选自下列的基团
(a)具有1-3个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的5元饱和、部分不饱和或芳香单环；
(b)苯基或具有1-4个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的6元饱和、部分不饱和或芳香单环；或
(c)具有0-4个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的5-10元饱和、部分不饱和或芳香双环。
20.权利要求19所述的化合物，其中Cy2是任选取代的选自下列的基团
(a)具有1-3个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的5元杂芳环；
(b)苯基或具有1-3个氮原子的6元杂芳环；或
(c)具有1-4个选自氧、硫或氮的杂原子的5，6-稠合双环杂芳环。
21.权利要求20所述的化合物，其中Cy2是任选取代的选自下列的基团苯基、吡咯基、吡唑基、咪唑基、三唑基、四唑基、噻吩基、呋喃基、噻唑基、异噻唑基、噻二唑基、噁唑基、异噁唑基、噁二唑基、吡啶基、嘧啶基、吡嗪基、哒嗪基、三嗪基、四嗪基、吡咯烷基(pyyrolizinyl)、吲哚基、喹啉基、异喹啉基、苯并咪唑基、咪唑并吡啶基、吲唑基、嘌呤基、噌啉基、喹唑啉基、2，3-二氮杂萘基、萘啶基(naphthridinyl)、喹喔啉基、硫茚基(thianaphtheneyl)或苯并呋喃基。
22.权利要求1所述的化合物，其中所述化合物具有式II
或其药学上可接受的盐，其中
R1、Rx和Ry中的每一个如上文限定，并描述在本文的类型和亚类中；
Cy1是具有1-3个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的任选取代的5-6元饱和环、部分不饱和环或芳香环；和
Cy2是任选取代的苯基或具有1-3个氮原子的任选取代的6-元芳香环。
23.权利要求22所述的化合物，其中所述的化合物具有式II-a或II-b
24.权利要求22所述的化合物，其中Cy1是具有1-3个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的5元杂芳环。
25.权利要求23所述的化合物，其中Cy1是具有1-3个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的5元杂芳环。
26.权利要求1所述的化合物，其中所述化合物具有式IV
或其药学上可接受的盐，其中
Cy1是具有1-3个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的任选取代的5-6元饱和环、部分不饱和环或芳香环；和
Cy2是任选取代的苯基或具有1-4个氮原子的任选取代的6-元芳香环。
27.权利要求26所述的化合物，其中所述化合物具有式IV-a或IV-b
28.权利要求27所述的化合物，其中Cy1是具有1-3个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的5元杂芳环。
29.权利要求1所述的化合物，其中所述化合物选自在表1、表2、表3、表4或表5中描述的那些化合物或它们的药学上可接受的盐。
30.药物组合物，包含权利要求1所述的化合物和药学上可接受的载体、辅助剂或运载体。
31.权利要求30所述的组合物，其联合选自下列的治疗剂化学治疗剂或抗增殖剂、抗炎剂、免疫调节或免疫抑制剂、神经营养因子、治疗心血管疾病的药剂、治疗破坏性骨疾病的药剂、治疗肝脏疾病的药剂、抗病毒剂、治疗血液疾病的药剂、治疗糖尿病的药剂或治疗免疫缺陷疾病的药剂。
32.抑制患者或生物样品中Raf激酶活性的方法，所述方法包括给予所述患者权利要求1所述的化合物或其药物组合物，或使所述生物样品与权利要求1所述的化合物或其药物组合物接触。
33.治疗哺乳动物中Raf-介导的疾病或减轻哺乳动物中Raf-介导的疾病的严重性的方法，所述哺乳动物患有所述Raf-介导的疾病，其中所述疾病选自增殖性疾病、心脏疾病、神经变性疾病、自身免疫病、与器官移植有关的状况、炎性疾病、免疫介导的疾病、病毒疾病或骨疾病，所述方法包括向所述患者给予权利要求1所述的化合物或其药物组合物的步骤。
34.权利要求33所述的方法，其中所述疾病选自黑素瘤、白血病、结肠癌、乳腺癌、胃部癌、卵巢癌、肺癌、脑癌、喉癌、宫颈癌、肾癌、淋巴系统癌、泌尿生殖道癌(包括膀胱癌和前列腺癌)、胃癌、骨癌、淋巴瘤、神经胶质瘤、乳头状甲状腺癌、成神经细胞瘤和胰腺癌。
35.权利要求33所述的方法，包括向所述患者给予选自下列的另外的治疗剂的另外的步骤化学治疗剂或抗增殖剂、抗炎剂、免疫调节或免疫抑制剂、神经营养因子、治疗心血管疾病的药剂、治疗破坏性骨疾病的药剂、治疗肝脏疾病的药剂、抗病毒剂、治疗血液疾病的药剂、治疗糖尿病的药剂或治疗免疫缺陷疾病的药剂，其中
所述另外的治疗剂适于被治疗的所述疾病；以及
所述另外的治疗剂作为单一剂型与所述组合物一起给药或作为多剂型的一部分与所述组合物分开给药。
全文摘要
本发明提供用作Raf蛋白激酶抑制剂的化合物。本发明还提供其组合物和治疗Raf介导的疾病的方法。式(I)化合物或其药学上可接受的盐，其中Cy1是任选取代的苯基，或具有1-3个独立选自氮、氧或硫的杂原子的任选取代的5-6元饱和环、部分不饱和环或芳香环；Cy2是任选取代的5-10元饱和、部分不饱和或芳香单环或双环，其具有0-4个独立选自氮、氧或硫的杂原子；L1是直接的键或任选取代的直链或支链C1-6亚烷基链；L2是直接的键或任选取代的直链或支链C1-6亚烷基链，其中L2的1或2个亚甲基单元任选地和独立地被-O-、-S-、-N(R)-、-C(O)-、-C(O)N(R)-、-N(R)C(O)N(R)-、-N(R)C(O)-、-N(R)C(O)O-、-OC(O)N(R)-、-SO2-、-SO2N(R)-、-N(R)SO2-、-OC(O)-、-C(O)O-或3-6元环亚烷基置换；每一R独立为氢或任选取代的C1-6脂族基。
文档编号C07D413/14GK101743242SQ200880022610
公开日2010年6月16日 申请日期2008年6月30日 优先权日2007年6月29日
发明者詹妮弗·科斯罗, 关冰, 亚历克西·伊什肯科, 约翰·H·琼斯, 格纳纳萨姆班达姆·库玛拉维尔, 亚力克西·卢戈夫斯科伊, 彭海若, 诺埃尔·鲍威尔, 布赖恩·雷蒙多, 田中弘子, 杰弗里·维瑟尔斯, 托马斯·温, 辛智利 申请人:苏尼西斯制药有限公司, 比奥根艾迪克Ma公司