专利名称：制备奥美沙坦酯的方法
专利说明制备奥美沙坦酯的方法 发明领域 本发明属于有机合成领域并且涉及制备和纯化三苯甲基奥美沙坦酯(olmesartan medoxomil)和奥美沙坦酯的方法。
背景技术：
奥美沙坦酯的通用名称是1-((2’-(1H-四唑-5-基)联苯-4-基)甲基)-4-(2-羟基丙-2-基)-2-丙基-1H-咪唑-5-甲酸(5-甲基-2-氧代-1，3-间二氧杂环戊烯-4-基)甲酯，如以下(1)所示。该化学物被称为血管紧张素-II受体拮抗剂并且用作抗高血压药。
示意
图1 根据Yanagisawa等人的文献J.Med.Chem，1996，39，323-338，标题为Nonpeptide Angiotensin II Receptor Antagonists(非肽血管紧张素II受体拮抗剂)，奥美沙坦酯如以下示意图2所示制备。在该方法中，化学中间体在各步骤中被分离。
示意图2 在专利申请WO2007/017135中公开了两种合成奥美沙坦酯的改善的方法。
第一种方法包括以下步骤将4-(1-羟基-1-甲基乙基)-2-丙基咪唑-5-甲酸乙酯(2)用4-[2-三苯甲基四唑-5-基)苯基]苄基溴(3)烷基化并且将产生的产物分离，如以下示意图3所示。
示意图3 在WO2007/17135中，进行该步骤之后，将乙酯(4)水解，用4-取代的甲基-5-甲基-1，3-间二氧杂环戊烯-2-酮衍生物(7)酯化并且随后将三苯甲基保护基脱保护，其以一锅法进行，即在该方法中不进行任何分离，如以下示意图4所示。但是，存在的一锅法包括通过萃取部分纯化中间体三苯甲基奥美沙坦酯(6)并且在最后的反应步骤之前交换溶剂。
示意图4 第二种方法提供了与将烷基化产物分离相同的烷基化反应步骤和在一锅法中可选择的合成方法。因此，一锅法包括将乙酯(4)水解，用4-取代的甲基-5-甲基-1，3-间二氧杂环戊烯-2-酮衍生物(7)酯化并且随后将氰基进行环加成反应，形成四唑基团。但是对于该方法，没有试验支持。
希望改善已知用于制备奥美沙坦酯、特别是高纯度的奥美沙坦酯的方法的有效性。
发明概述 根据第一方面，本发明提供了制备三苯甲基奥美沙坦酯的方法，该方法包括以下步骤 a)将4-(1-羟基-1-甲基乙基)-2-丙基咪唑-5-甲酸乙酯用4-[2-(三苯甲基四唑-5-基)苯基]苄基溴在有机溶剂中、在碱的存在下烷基化，以制备三苯甲基奥美沙坦乙酯； b)将三苯甲基奥美沙坦乙酯在有机溶剂中、在碱的存在下水解，形成三苯甲基奥美沙坦盐；以及 c)将三苯甲基奥美沙坦盐用4-氯甲基-5-甲基-1，3-间二氧杂环戊烯-2-酮在有机溶剂中、在碱的存在下酯化，形成三苯甲基奥美沙坦酯； 其中进行步骤a)至c)而不分离中间体产物。
根据另一方面，本发明提供了通过根据本发明第一方面的方法获得的三苯甲基奥美沙坦酯(6)。
根据另一方面，本发明提供了制备奥美沙坦酯(1)的方法，其特征在于包括根据本发明第一方面的方法并且将三苯甲基奥美沙坦酯(6)转化为奥美沙坦酯(1)。
根据进一步的方面，本发明提供了获得包含奥美沙坦酯的药物制剂的方法，其特征在于包括本发明前述方面的方法并且进一步包括压片。
因此，本方面包括“一锅法”，其中不将中间体分离并且优选不除去或交换任何物质。在优选的实施方案中，在步骤a)至c)中应用相同类型的溶剂和相同的碱。因此，本发明的方法获得了功效的改善，因为可能应用更少的溶剂和更少的碱，在该方法中不需要改变溶剂和碱。在制备三苯甲基奥美沙坦酯中应用一锅溶液简单并且有效。在合成奥美沙坦酯中产物三苯甲基奥美沙坦酯是关键的中间体。
发明详述 本发明第一方面的进一步的方面、优势、特征和优选的实施方案分别以单独或组合的方式概括于以下项目中，进一步有助于解决本发明的目的 (i)根据前述第一方面的方法，其中在步骤a)至c)的各步中应用相同类型的有机溶剂。
(ii)根据(i)的方法，其中有机溶剂是N，N-二甲基乙酰胺。
(iii)根据第一方面(i)或(ii)的方法，其中加入的碱的总量范围为2.5至10当量之间、优选3至5当量之间。
(iv)根据第一方面或(i)至(iii)的方法，其中在步骤a)至c)的各步中应用相同的碱。
(v)根据第一方面或(i)至(iv)任意一项的方法，其中碱是氢氧化锂或其水合物。
(vi)根据第一方面或(i)至(v)任意一项的方法，其中碱是分步加入的。
(vii)根据第一方面的方法，其中步骤a)在温度为20至90℃之间、优选30至60℃之间进行。
(viii)根据第一方面的方法，其中步骤b)在温度为20至70℃之间、优选40至60℃之间进行。
(ix)根据第一方面的方法，其中步骤c)在温度为20至70℃之间、优选40至60℃之间进行。
(x)通过根据第一方面或(i)至(ix)任意一项的方法获得的三苯甲基奥美沙坦酯(6)。
(xi)制备奥美沙坦酯(1)的方法，其特征在于包括根据第一方面或(i)至(ix)的方法并且将三苯甲基奥美沙坦酯(6)转化为奥美沙坦酯(1)。
(xii)根据(xi)的方法，其中将三苯甲基奥美沙坦酯(6)转化为奥美沙坦酯(1)包括以下步骤 d)形成包含三苯甲基奥美沙坦酯(6)和氢卤酸的溶液； e)形成固体形式的奥美沙坦酯氢卤酸盐并且分离奥美沙坦酯氢卤酸盐；以及 f)将奥美沙坦酯氢卤酸盐转化为奥美沙坦酯(1)。
(xiii)根据(xii)的方法，其中步骤f)是在至少一种可与水混溶的溶剂和水中进行的。
(xiv)根据(xii)的方法，其中步骤f)是在碱的存在下进行的，其中所用的碱的量将pH升高至值为约5至8、更优选约5.5至6.5。
(xv)获得包含奥美沙坦酯的药物制剂的方法，其特征在于包括根据(xi)至(xiv)中任意一项的方法并且进一步包括与可药用赋形剂混合。
用于制备根据本发明优选的实施方案的三苯甲基奥美沙坦酯的一锅法如示意图5所示。
示意图5 在示意图5中所示的实施方案中，在各步中将氢氧化锂水合物用作碱，其是本发明优选的。在所有反应步骤中应用该温和的碱使杂质的形成最小化。需要的碱的总量可以在反应开始时加入，或者可以在一锅法中分步加入。任选的是，在任何步骤中可以应用不同的碱。
因此，在反应的第一步中，步骤a)是将4-(1-羟基-1-甲基乙基)-2-丙基咪唑-5-甲酸乙酯(2)用4-[2-(三苯甲基四唑-5-基)苯基]苄基溴(3)在有机溶剂中、在碱的存在下烷基化，以制备三苯甲基奥美沙坦乙酯(4)。该反应通过将(2)和(3)溶于适合的有机溶剂中并且加入碱开始。适合类型的有机溶剂选自极性非质子溶剂例如N，N-二甲基甲酰胺、N，N-二甲基乙酰胺、1-甲基-2-吡咯烷酮、二甲亚砜、乙腈以及它们的混合物，优选应用N，N-二甲基乙酰胺。碱可以选自碱金属氢氧化物例如氢氧化锂、氢氧化钠、氢氧化钾；金属碳酸盐例如碳酸钠、碳酸钾、碳酸铯；金属醇盐或有机胺，优选应用碱金属氢氧化物，最优选氢氧化锂。在反应步骤开始时可以加入1当量的碱并且其余量的碱可以在一锅法中分步加入，或者在烷基化反应步骤开始时可以加入所有量的碱。优选的是，在烷基化反应步骤开始时加入1当量的碱并且其余的在一锅法中分步加入。加入的碱的总量范围为2.5至10当量之间、优选3至5当量之间。烷基化反应步骤通过将反应混合物搅拌0.5至24小时、优选1至4小时、在温度为20至90℃之间、优选在30至60℃之间进行。烷基化反应步骤完成后，不将产生的产物三苯甲基奥美沙坦乙酯(4)从反应混合物中分离出来。
下一个步骤b)包括将三苯甲基奥美沙坦乙酯(4)在有机溶剂中、在碱的存在下水解，形成三苯甲基奥美沙坦盐(5)。该反应步骤通过任选将下一部分的碱加入至通过完成前述烷基化步骤获得的反应混合物中进行。碱选自碱金属氢氧化物例如氢氧化锂、氢氧化钠、氢氧化钾，优选应用氢氧化锂。加入碱的量范围为1至5当量之间、优选加入1至3当量的碱。将反应混合物在温度范围为20至70℃、优选在温度为40至60℃之间搅拌5至120小时、优选24至72小时之间。水解反应步骤完成之后，不将产生的产物三苯甲基奥美沙坦盐(5)从反应混合物中分离出来。
在一锅法中最后的步骤是步骤c)，将三苯甲基奥美沙坦盐(5)用4-氯甲基-5-甲基-1，3-间二氧杂环戊烯-2-酮(7)在有机溶剂中、在碱的存在下酯化，形成三苯甲基奥美沙坦酯(6)。该步骤通过任选将下一部分的碱加入至通过完成前述水解步骤获得的反应混合物中进行。碱可以选自碱金属氢氧化物例如氢氧化锂、氢氧化钠、氢氧化钾，或金属碳酸盐例如碳酸钠、碳酸钾、碳酸铯，优选氢氧化锂或碳酸钾，在反应混合物中加入的量为0.5至1.5当量。加入碱后，加入4-氯甲基-5-甲基-1，3-间二氧杂环戊烯-2-酮(7)。优选将试剂(7)溶于有机溶剂中并且将该溶液滴加至反应混合物中，最优选将与反应混合物相同的溶剂用于制备(7)的溶液。加入(7)，量为1至2.5当量，优选量为1.2至2当量之间。反应通过将反应混合物在温度范围为20至70℃之间、优选在温度为40至60℃之间搅拌2至24小时、优选3至8小时而进行。酯化反应步骤完成后，将产生的产物三苯甲基奥美沙坦酯(6)从反应混合物中分离出来。将混合物倾倒入大量的水或水丙酮混合物(V/V 95∶5)中并且将产物在介质中沉淀。将中间体(6)通过过滤收集并且任选通过重结晶纯化，获得用于制备高纯度的奥美沙坦酯的最后中间体。
“一锅法”指的是相关的步骤依次进行而不分离各步的产物，另外，本发明的方法通过省略除去或交换任何其它反应混合物的组分而简单化。
应用一锅法是有机合成中简单并且有效的方法，但是其仅在商业上有价值，其中可以将杂质的水平最小化以得到适当的产率。在该情况中，发明人已经发现应用一锅法得到很好的结果，特别是应用氢氧化锂水合物作为碱。该方法不累积不可接受水平的未反应的中间体和副产物并且由于一锅反应不包括制备活性药物成分的最后化学步骤，因此可以方便地进行进一步的纯化。通过简单的将(6)重结晶和/或将(6)脱保护的进一步的反应步骤中、在最终产物(1)的分离和纯化过程中有效除去杂质，以便获得基本上无未反应的中间体和副产物例如奥美沙坦乙酯(8)的高化学纯的活性药物成分(示意图6)。
示意图6 因此，奥美沙坦酯可以通过任何已知的或用于裂解三苯甲基保护基的发明方法将三苯甲基奥美沙坦酯转化为奥美沙坦酯而制备。以下示意图7显示用于将三苯甲基奥美沙坦酯脱保护的合成方法，其可以用于本发明。
示意图7 在本发明优选的实施方案中，将三苯甲基奥美沙坦酯转化为奥美沙坦酯的方法包括以下步骤d)形成包含三苯甲基奥美沙坦酯(6)和氢卤酸的溶液；e)形成固体形式的奥美沙坦酯氢卤酸盐并且分离奥美沙坦酯氢卤酸盐；以及d)将奥美沙坦酯氢卤酸盐转化为奥美沙坦酯(1)。形成奥美沙坦酯的该方法特别有利，因为其产生高纯度的产物。
在本发明的该实施方案中，基本上具有两个可能的途径。在第一个途径中，将(6)在包含氢卤酸并且包含一种或多种可与水混溶的有机溶剂和水的溶液中脱保护。可与水混溶的有机溶剂优选选自C1-C6醇、C1-C6酮、C1-C6腈、C1-C6酰胺、C1-C6醚、二甲亚砜或它们的混合物，其中可与水混溶的有机溶剂优选包括丙酮、乙腈、乙醇、叔丁醇或1，4-二噁烷，并且最优选包括丙酮。
氢卤酸优选作为水溶液应用，浓度高于10w/w％，最优选商购的浓酸，例如48％或62％氢溴酸或者35-38％盐酸。48％氢溴酸是最优选的。有机溶剂与水的比例优选为10∶1至1∶4(体积比)之间，更优选4∶1至1∶1(体积比)之间。
在该情况中，脱保护、优选脱三苯甲基化反应在温度为20℃至回流、优选25至30℃下进行。在分离沉淀的三苯基甲醇之前，将水加入至混合物中以改变有机溶剂与水的比例至约1∶3至约1∶5、优选至约1∶4。随后通过本领域已知的任何方法将三苯基甲醇从溶液中分离出来，所述的方法例如离心或过滤。
将滤液浓缩以完全或部分除去有机溶剂并且将产生的水悬浮液在温度范围为0℃至室温下搅拌以获得最大产率，然后过滤以收集奥美沙坦酯氢卤酸盐。
在本发明的该实施方案的第二个可能的途径中，将(6)在四氢呋喃中、在氢卤酸的存在下脱保护。脱三苯甲基化反应在温度为20℃至回流、优选25至30℃下进行，并且分离通过冷却至-10至5℃、优选至约0℃进行。在该情况中，三苯基甲醇保持溶解，而奥美沙坦酯氢卤酸盐通过所述的冷却或通过加入反溶剂沉淀，所述的反溶剂选自芳香族或脂肪族烃和非环醚，特别优选非环醚，最优选二异丙基醚。
奥美沙坦酯氢卤酸盐可以任选进行重结晶，优选在四氢呋喃中进行。
为了将奥美沙坦酯氢卤酸盐转化为奥美沙坦酯，将奥美沙坦酯氢卤酸盐溶于至少一种可与水混溶的溶剂和水的混合物中。适合的可与水混溶的有机溶剂包括但不限于丙酮、乙腈、低级醇、四氢呋喃、1，4-二噁烷、二甲亚砜、N，N-二甲基甲酰胺或N，N-二甲基乙酰胺。优选醇、丙酮和乙腈；最优选丙酮。有机溶剂与水的比例优选为2∶1至1∶3(体积比)之间，更优选约1∶2(体积比)。
在该溶液中加入无机碱水溶液，所述的无机碱选自碱和碱土碳酸盐、碳酸氢盐、氢氧化物、醇盐，优选碳酸氢盐，更优选NaHCO3。所用的碱的量应当将pH升高至约5至8、更优选5.5至6.5。混合物的温度应当保持在约0至约30℃，更优选约20至约25℃，直至奥美沙坦酯沉淀，然后保持在约0至约5℃，以获得最大产率。
将沉淀的奥美沙坦酯应用任何本领域已知的方法收集，所述的方法例如离心或过滤。
任选的是，奥美沙坦酯可以在适合的溶剂中重结晶，所述的适合的溶剂例如丙酮、乙腈、甲醇、乙醇、丙醇、2-丙醇、乙酸甲酯、乙酸乙酯、乙酸异丙酯以及它们的混合物或它们与水的混合物；优选丙酮和乙腈，更优选乙腈。
通过包含任何前述实施方案的方法获得的奥美沙坦酯可以进一步用于获得包含奥美沙坦酯的药物制剂的方法中。包含奥美沙坦酯的药物制剂可以根据制药技术领域的技术人员众所周知的方法制备。例如，将奥美沙坦酯与可药用赋形剂混合，所述的可药用赋形剂可以选自粘合剂、填充剂、崩解剂、表面活性剂、助流剂、润滑剂、润湿剂、着色剂、酸化剂或碱化剂等。优选的是，将制备的混合物进一步用于压片。压片可以在湿法制粒或者制备用于直接压制的混合物或者应用其它可能的用于压片设备的制备技术后进行。
实施例 以下实施例仅用于说明本发明并且它们不应当被理解为以任何方式限制本发明的范围，因为由于本公开和附加权利要求，这些实施例以及它们的其它等价例对于本领域技术人员是显而易见的。
实施例1-三苯甲基奥美沙坦酯(6)的一锅合成 将4g(16.7mmol)4-(1-羟基-1-甲基乙基)-2-丙基咪唑-5-甲酸乙酯(2)、9.28g(16.7mmol)4-[2-(三苯甲基四唑-5-基)苯基]苄基溴(3)和0.7g(16.7mmol)氢氧化锂水合物悬浮于70mL N，N-二甲基乙酰胺中。
将反应混合物在50℃下搅拌3小时，然后在反应混合物中再加入1.05g(25mmol)氢氧化锂水合物。将反应混合物在50℃下再搅拌40小时，然后加入第三部分的氢氧化锂水合物(0.35g，8.33mmol)并且分批加入3.84g(24.6mmol)4-氯甲基-5-甲基-1，3-间二氧杂环戊烯-2-酮(7)(94％)的10mLN，N-二甲基乙酰胺溶液。
完成反应需要进一步将反应混合物在50℃下搅拌7小时。为了将产物沉淀，将反应混合物倾倒入400mL水中并且将形成的悬浮液搅拌过夜。将沉淀过滤并且用200mL水洗涤。将湿滤饼在丙酮中重结晶，得到10.16g(76％)三苯甲基奥美沙坦酯(6)(HPLC纯度93.1面积％)。
实施例2-三苯甲基奥美沙坦酯(6)的一锅合成 将4g(16.7mmol)4-(1-羟基-1-甲基乙基)-2-丙基咪唑-5-甲酸乙酯(2)、9.28g(16.7mmol)4-[2-(三苯甲基四唑-5-基)苯基]苄基溴(3)和1.75g(41.6mmol)氢氧化锂水合物悬浮于70mL N，N-二甲基乙酰胺中。
将反应混合物在50℃下搅拌46小时，然后加入2.53g(18.32mmol)K2CO3并且分批加入在10mL N，N-二甲基乙酰胺中的4.0g(23.0mmol)4-氯甲基-5-甲基-1，3-间二氧杂环戊烯-2-酮(7)(85％)。将反应混合物在50℃下再搅拌5小时以完成反应。
通过将产物倾倒入400mL水和丙酮(V/V＝95/5)的混合物中将产物从反应混合物中沉淀出来。将形成的悬浮液搅拌过夜并且将沉淀过滤并且用200mL水洗涤。将湿滤饼在丙酮中重结晶，得到9.95g(75％)三苯甲基奥美沙坦酯(6)(HPLC纯度97.7面积％)。
实施例3-三苯甲基奥美沙坦酯(6)的一锅合成 将4g(16.7mmol)4-(1-羟基-1-甲基乙基)-2-丙基咪唑-5-甲酸乙酯(2)、9.28g(16.7mmol)4-[2-(三苯甲基四唑-5-基)苯基]苄基溴(3)和0.7g(16.7mmol)氢氧化锂水合物悬浮于70mL N，N-二甲基乙酰胺中。将反应混合物搅拌45分钟，然后将下一部分氢氧化锂水合物(2.10g，50mmol)加入至反应混合物中。在50℃下搅拌48小时后，分批加入在10mL N，N-二甲基乙酰胺中的4.9g(31.0mmol)4-氯甲基-5-甲基-1，3-间二氧杂环戊烯-2-酮(7)(94％)。将反应混合物在50℃下进一步搅拌6小时以完成反应。通过将产物倾倒入400mL水和丙酮(V/V＝95/5)的混合物中而将产物从反应混合物中沉淀出来。将形成的悬浮液搅拌过夜并且将沉淀过滤并且用200mL水洗涤。将湿滤饼在丙酮中重结晶，得到9.56g(72％)三苯甲基奥美沙坦酯(6)(HPLC纯度96.3面积％)。
制备方法4-将三苯甲基奥美沙坦酯(6)转化为奥美沙坦酯(1) 将实施例1制备的10g(12.5mmol)三苯甲基奥美沙坦酯(6)悬浮于50mL丙酮和水(V/V＝3∶1)的混合物中。将4.75mL 48％氢溴酸加入至悬浮液中。将反应混合物搅拌2小时后，加入100mL水。将沉淀的三苯基甲醇过滤。将丙酮从滤液中蒸发出来。将产生的浓缩液在室温下搅拌0.5小时并且在0℃下再搅拌1小时。将沉淀的奥美沙坦酯氢溴酸盐过滤(1)(HPLC纯度99.80面积％)。然后将奥美沙坦酯氢溴酸盐溶于水(55mL)和丙酮(30mL)的混合物中。在澄清的溶液中加入饱和的NaHCO3水溶液以将pH升高至5.6。将混合物在室温下搅拌1小时并且在0℃下搅拌2小时。将沉淀过滤，用水洗涤，然后在乙腈(45mL)中重结晶，得到奥美沙坦酯。
制备方法5-将三苯甲基奥美沙坦酯(6)转化为奥美沙坦酯(1) 将三苯甲基奥美沙坦酯(250g，310mmol)(97.3％面积)溶于THF(1560mL)中并且缓慢加入48％含水氢溴酸(70.6mL，625mmol)。将混合物在25℃下搅拌。1小时后，沉淀形成。将混合物在25℃下再搅拌1小时，然后冷却至-5℃并且在-5℃下搅拌1.5小时。将沉淀过滤。将940mL THF加入至沉淀中并且将混合物在25℃下搅拌1小时，然后在-5℃下搅拌1小时。然后将沉淀过滤并且用冷的THF(150mL)洗涤。然后，将其溶于水(875mL)和丙酮(440mL)的混合物中。在澄清溶液中加入5％NaHCO3水溶液以将pH升高至5.15。将混合物在室温下搅拌1小时并且在0℃下搅拌1小时。将沉淀过滤，用水洗涤，然后在乙腈(280mL)和水(70mL)的混合物中重结晶，得到124.5g奥美沙坦酯(99.68％面积)。
权利要求
1.制备三苯甲基奥美沙坦酯的方法，该方法包括以下步骤
a)将4-(1-羟基-1-甲基乙基)-2-丙基咪唑-5-甲酸乙酯(2)用4-[2-(三苯甲基四唑-5-基)苯基]苄基溴(3)在有机溶剂中、在碱的存在下烷基化，以制备三苯甲基奥美沙坦乙酯(4)；
b)将三苯甲基奥美沙坦乙酯(4)在有机溶剂中、在碱的存在下水解，形成三苯甲基奥美沙坦盐(5)；以及
c)将三苯甲基奥美沙坦盐(5)用4-氯甲基-5-甲基-1，3-间二氧杂环戊烯-2-酮(7)在有机溶剂中、在碱的存在下酯化，形成三苯甲基奥美沙坦酯(6)；
其中进行步骤a)至c)而不分离中间体产物。
2.权利要求1的方法，其中在步骤a)至c)的各步中应用相同类型的有机溶剂。
3.权利要求2的方法，其中有机溶剂是N，N-二甲基乙酰胺。
4.权利要求1至3的方法，其中加入的碱的总量范围为2.5至10当量之间、优选3至5当量之间。
5.权利要求1至4的方法，其中在步骤a)至c)的各步中应用相同的碱。
6.权利要求1至5的方法，其中碱是氢氧化锂或其水合物。
7.权利要求1至6的方法，其中碱是分步加入的。
8.权利要求1的方法，其中步骤a)是在温度为20至90℃之间、优选30至60℃之间进行的。
9.权利要求1的方法，其中步骤b)是在温度为20至70℃之间、优选40至60℃之间进行的。
10.权利要求1的方法，其中步骤c)是在温度为20至70℃之间、优选40至60℃之间进行的。
11.通过权利要求1至10中任意一项的方法获得的三苯甲基奥美沙坦酯(6)。
12.制备奥美沙坦酯(1)的方法，其特征在于包括权利要求1至10中任意一项的方法并且将三苯甲基奥美沙坦酯(6)转化为奥美沙坦酯(1)。
13.权利要求12的方法，其中将三苯甲基奥美沙坦酯(6)转化为奥美沙坦酯(1)包括以下步骤
d)形成包含三苯甲基奥美沙坦酯(6)和氢卤酸的溶液；
e)形成固体形式的奥美沙坦酯氢卤酸盐并且分离奥美沙坦酯氢卤酸盐；以及
f)将奥美沙坦酯氢卤酸盐转化为奥美沙坦酯(1)。
14.权利要求13的方法，其中步骤f)是在碱的存在下进行的，其中所用的碱的量将pH升高至值为约5至8、更优选约5.5至6.5。
15.获得包含奥美沙坦酯的药物制剂的方法，其特征在于包括权利要求12至14中任意一项的方法并且进一步包括与可药用赋形剂混合。
全文摘要
本发明涉及制备和纯化三苯甲基奥美沙坦酯和奥美沙坦酯的方法。
文档编号C07D405/14GK101778843SQ200880102268
公开日2010年7月14日 申请日期2008年8月7日 优先权日2007年8月8日
发明者R·托普拉克卡萨尔 申请人:力奇制药公司