专利名称：1,2,3位含有酯基的5-芳基取代1,2,4-三唑啉的制备方法
技术领域：
本发明涉及1，2,4-三唑啉类生物碱的制备方法，尤其涉及一种1，2,3位含有 酯基的5-芳基取代1,2,4-三唑啉的制备方法。
背景技术：
三氮唑类衍生物具有高效、广谱、低毒、低抗性、双效性(杀菌、控长)等 特点，又具有相当广泛的生物活性，如抗菌、抗痉挛、消炎、抗血小板凝聚及 调节植物生长等，在当今医药和农药领域中，成为使用最广泛的杀菌剂种类之 一，具有良好的开发前景。
在三氮唑中的报道中，以1,2,3-三唑的合成报道最多，而1，2,4-三唑的报道 比较少，Dolzhenko报道了以酰基肼和脲縮合的亚胺，再脱去一分子水后，生 成1,2,4-三氮唑。
反应式为
HN—N R、 \)~NH2 OH,N
H
-l[ /》NH2
Kap-SimYeimg报道了腈类化合物和酰基肼在以正丁醇为溶剂，碳酸钾作为 碱，150°C，微波反应条件下， 一步合成了 1,2,4-三氮唑类化合物，反应产率中
具体反应式为
R厂CN
b
NH
O
H
OR
,、人 H 2
N—NH
,N O、 HN一NH
但是新类型的5-芳基取代1，2，4-三唑啉的制备方法目前没有报道，该类化合 物的高效合成有利于开展生物活性的研究。
发明内容
本发明的目的是提供一种温和的反应条件，高产率制备1,2,3位含有酯基的 5-芳基取代1,2，4-三哇啉的方法。
本发明的1,2,3位含有酯基的5-芳基取代1，2,4-三唑啉的制备方法，其步骤是把2-叠氮-3-芳基丙烯酸酯和偶氮二甲酸酯按摩尔当量比例1:1.8 2.5溶解 在有机溶剂中，在30分钟内将上述溶液滴加到含有三苯基膦的有机溶剂中，三 苯基膦和2-叠氮-3-芳基丙烯酸酯的摩尔当量比例为0.2 1.0:1，滴加温度为50 80°C，滴完后继续保温反应5 10小时，反应完毕，冷却过滤，滤液减压浓縮， 浓縮液通过柱层析纯化，得1,2,3位含有酯基的5-芳基取代1，2,4-三唑啉； 反应式为
^/^c。2R2 PPh3 W^yV^R2
R1U ||j + R302CN=NC02R3 "" N、N
3 R3。2C' 、c。2R3
其中R'二H、烷基、卤素、硝基、甲氧基或乙氧基，其中烷基为CnH2w， n
=1 4; R2二甲基或乙基。
上述的反应有机溶剂为甲苯和乙腈的混合溶剂，甲苯和乙腈的体积比为
0.5 2: 1。
本发明从芳香醛和叠氮乙酸烷基酯的縮合产物2-叠氮-3-芳基丙烯酸酯出
发，与偶氮二甲酸酯在三苯基膦作用下在干燥的空气氛围中就可以进行反应， 一步环合选择性制备得到了l，2,3-位含有酯基的5-芳基取代l,2,4三唑啉。
本发明与已有的合成方法相比，具有以下优点
1) 反应条件温和；
2) 反应通用性强；
3) 反应产率高；
4) 投料和后处理都非常简单。 具体实施方法
以下实施例将有助于理解本发明，但不限于本发明的内容 实施例1
把2-叠氮-3-苯基丙烯酸乙酯(10毫摩尔)和偶氮二甲酸二乙酯(20毫摩尔)溶 解在10毫升甲苯和乙腈(体积比l:l)的混合溶剂中，在30分钟内将上述溶液滴 加到含有三苯基膦(2毫摩尔)的5毫升甲苯和乙腈(体积比l:l)的混合溶剂中，滴 加温度为80'C，始终保持反应釜处于干燥的空气氛围中，滴完后继续8(TC保温 反应5小时，反应完毕，冷却过滤，滤液减压浓縮，浓縮液通过柱层析纯化可 以70%产率获得淡黄色近无色的1,2,3-三乙酯-5-苯基-5-氢-1,2,4-三唑啉；产物物 性数据为IR 1755, 1732, 1645, 1467， 1374， 1321， 1199, 1097， 1056， 1011, 852 cm"; & NMR (500 MHz, CDC13): S 7.42-7.34 (m， 5 H)， 6.78 (s, 1 H)， 4.45-4.37 (m， 3 H),4.31-4.26 (m， 3 H), 1.40 (t, /= 7.2 Hz, 3 H), 1.34 (t， /= 7.1 Hz， 3 H), 1.27 (t， /= 7.2 Hz， 3 H) ppm; 13C NMR (125 MHz, CDC13): 5 158.65， 157,84， 152.01， 149.24, 136,59， 129.13， 129.05, 126.19， 87.37， 64.39, 63.90, 63.48, 14.60, 14.30, 14.13 ppm; HRMS (ESI): m/z calcd for (C17H21N306+Na): 386.1323; found: 386.1318
实施例2
把2-叠氮-3-(3，-硝基苯)基丙烯酸乙酯(10毫摩尔)和偶氮二甲酸二乙酯(18毫 摩尔)溶解在10毫升甲苯和乙腈(体积比l:l)的混合溶剂中，在30分钟内将上述 溶液滴加到含有三苯基膦(IO毫摩尔)的5毫升甲苯和乙腈(体积比l:l)的混合溶 剂中，滴加温度为50°C，始终保持反应釜处于干燥的空气氛围中，滴完后继续 5(TC保温反应10小时，反应完毕，冷却过滤，滤液减压浓缩，浓縮液通过柱层 析纯化可以80%产率获得黄色的1，2，3-三乙酯-5-(3，-硝基苯)-5-氢-1,2,4-三唑啉； 产物物性数据为IR 1755， 1643, 1535, 1468, 1374， 1322, 1203， 1095, 1059， 702 cm"; & NMR (500 MHz， CDC13): 5 8.32(s， 1 H)， 8.22(q， /= 9.5 Hz， 1 H)， 7.81 (d， 《/=7.8 Hz， 1 H), 7.59 (t, >/= 8.0 Hz, 1 H), 6.95 (s， 1 H), 4.46-4.41 (m， 3 H), 4.35-4.30 (m, 3 H)， 1.40 (t, /= 7.1 Hz, 3 H), 1.37 (t， 7.1 Hz, 3 H), 1.32 (t, /= 7.1 Hz, 3 H) ppm; 13C NMR (125 MHz, CDC13): 5 158.31, 157.64, 151.67, 149.95， 148.80, 138.94, 132.48， 130.20， 124.09， 121.36, 86.29， 64.81, 64.33， 63.73, 14.56， 14.27, 14.10 ppm; HRMS (ESI): m/z calcd for (C17H20N4O8+Na): 43 U173; found: 431.1181 实施例3
把2-叠氮-3-(4'-甲氧基苯)基丙烯酸乙酯(10毫摩尔)和偶氮二甲酸二叔丁酯 (25毫摩尔)溶解在10毫升甲苯和乙腈(体积比l:2)的混合溶剂中，在30分钟内 将上述溶液滴加到和三苯基膦(2毫摩尔)的5毫升甲苯和乙腈(体积比l:2)的混合 溶剂中，滴加温度为80°C，始终保持反应釜处于干燥的空气氛围中，滴完后继 续8CTC保温反应8小时，反应完毕，冷却过滤，滤液减压浓缩，浓縮液通过柱 层析纯化可以72%产率获得无色液体1，2-二叔丁酯-3-乙酯-5-(4，-甲氧基苯)-5-氢 一l,2,4-三唑啉；产物物性数据为IR 1755,1639， 1612, 1514， 1459， 1395， 1332， 1250， 1153， 1032， 962， 832 cm"; & NMR (500 MHz， CDC13): S 7.28 (t, /= 7.0 Hz， 2 H)， 6.89 (d， J= 8.7 Hz， 2 H)， 6.71 (s, 1 H)， 4.40 (q, /= 3,8 Hz, 2 H)， 1,53 (s, 9 H), 1,47 (s: 9 H), 1.40 (t, /= 7.2 Hz， 3 H) ppm; 13C NMR (125 MHz， CDC13): 5 158.97， 157.45， 150.42， 149.75， 134.47， 133.65, 133,41， 128.96， 128.50, 127.94, 126.69, 126.57， 125.21， 123.98, 87.03， 85.12， 83.72, 63.28， 28.34， 28.10, 14.15 ppm; HRMS (ESI): m/z calcd for (C22H31N307+Na): 472.2054; found: 472.2040实施例4
把2-叠氮-3-(4，-溴苯)基丙烯酸乙酯(10亳摩尔)和偶氮二甲酸二苄酯(20毫摩 尔)溶解在10毫升甲苯和乙腈(体积比2:1)的混合溶剂中，在30分钟内将上述溶 液滴加到含有三苯基膦(2毫摩尔)的10毫升甲苯和乙腈(体积比2:1)的混合溶剂 中，滴加温度为8(TC，始终保持反应釜处于干燥的空气氛围中，滴完后继续80 "C保温反应10小时，反应完毕，冷却过滤，滤液减压浓縮，浓縮液通过柱层析 纯化可以75%产率获得白色固体1,2-二苄酯-3-乙酯-5-(4，-溴苯)-5-氢-1，2,4-三唑 啉；产物物性数据为White solid, m.p. 96-97°C; IR 1759， 1635， 1455， 1396， 1336, 1242， 1155， 983, 871 cm-1; NMR (500 MHz, CDC13): S 7.45 (q， /= 8.4 Hz, 2 H), 7.35 (q, /= 6.7 Hz， 8 H), 7.25(t, /= 10.9 Hz, 4 H), 6.86 (s, 1 H), 5.36 (d, /= 12.3 Hz， 1 H), 5.27 (t, /= 12.5 Hz, 2 H)， 5.13(d, /= 12.0 Hz, 1 H)， 4.24 (q, /= 6.4 Hz, 2 H), 1.26 (t, /= 7.1 Hz， 3 H) ppm; 13C NMR (125 MHz， CDC13): S 158.25, 157.62, 151.84, 149.49, 135.39， 134.39, 135.23， 134.32, 132.22， 129.11, 128.91， 128.89, 128.77， 128.60， 128.18， 127.93， 123.37， 86.74， 69.99, 69.35， 63.58， 13.96 ppm; HRMS (ESI): m/z calcd for (C27H24BrN306+Na): 588.0741; found: 588.0738。 实施例5
把2-叠氮-3-(4，-苄基苯谨丙烯酸乙酯(10毫摩尔)和偶氮二甲酸二乙酯(20毫 摩尔)溶解在10毫升甲苯和乙腈(体积比l:l)的混合溶剂中，在30分钟内将上述 溶液滴加到含有三苯基膦(2毫摩尔)的5毫升甲苯和乙腈(体积比l:l)的混合溶剂 中，滴加温度为8(TC，始终保持反应釜处于干燥的空气氛围中，滴完后继续80 x:保温反应8小时，反应完毕，冷却过滤，滤液减压浓縮，浓縮液通过柱层析 纯化可以72%产率获得微黄色的液体1，2，3-三乙酯-5-(4，-苄基苯)-5-氢-1，2，4-三唑 啉；产物物性数据为IR 1755， 1643,1611, 1511, 1466, 1373, 1321, 1242, 1106,1012, 858, 753 cm"; 'H NMR (500 MHz， CDC13): 5 7.42-7,36 (m， 4 H)， 7.32 (t， 《/= 8.4 Hz， 3 H)， 6.97 (d， J = 7.3 Hz, 2H)， 6.82 (s， 1 H)， 5.06 (s, 2 H)， 4.45-4.35 (m, 3 H), 4.30-4.26 (m, 3 H), 1.40 (t, /= 7.1 Hz， 3 H), 1.34 (t， /= 7.1 Hz， 3 H)， 1.27 (t， /= 7.1 Hz， 3 H) ppm; 13C NMR (125 MHz， CDC13): S 159.49, 158.69， 157.82, 152.10， 149.12， 136.99， 129.07, 128.84， 128.25， 127.64, 127.57， 115.35, 87.11, 70.27， 64.36, 63.83， 63.45, 14.60， 14.33, 14.14 ppm; HRMS (ESI): m/z calcd for (C24H27N307+Na): 492.1741; found: 492.1766。
权利要求
1.1，2，3位含有酯基的5-芳基取代1，2，4-三唑啉的制备方法，其特征在于把2-叠氮-3-芳基丙烯酸酯和偶氮二甲酸酯按摩尔当量比例1∶1.8～2.5溶解在有机溶剂中，在30分钟内将上述溶液滴加到含有三苯基膦的有机溶剂中，三苯基膦和2-叠氮-3-芳基丙烯酸酯的摩尔当量比例为0.2～1.0∶1，滴加温度为50～80℃，滴完后继续保温反应5～10小时，反应完毕，冷却过滤，滤液减压浓缩，浓缩液通过柱层析纯化，得1，2，3位含有酯基的5-芳基取代1，2，4-三唑啉；反应式为其中R1＝H、烷基、卤素、硝基、甲氧基或乙氧基，其中烷基为CnH2n+1，n＝1～4；R2＝甲基或乙基。
2. 根据权利要求1所述的1,2,3位含有酯基的5-芳基取代1，2，4-三唑啉的制 备方法，其特征在于所述的反应有机溶剂为甲苯和乙腈的混合溶剂，甲苯和乙 腈的体积比为0.5 2:1。
全文摘要
本发明公开了一种1，2，3位含有酯基5-芳基取代1，2，4-三唑啉的制备方法。它是把2-叠氮-3-芳基丙烯酸酯和偶氮二甲酸酯溶解在有机溶剂中，在30分钟内将上述溶液滴加到含有三苯基膦的有机溶剂中，滴加温度为50～80℃；滴完后继续保温反应5～10小时，反应完毕，减压浓缩，随后通过柱层析纯化，获得较高产率的1，2，3位含有酯基的5-芳基取代1，2，4-三唑啉。本发明反应条件温和，产率高，工艺简单，操作便捷。
文档编号C07D249/10GK101602739SQ20091010086
公开日2009年12月16日 申请日期2009年7月16日 优先权日2009年7月16日
发明者何振兴, 朱元勋, 林旭锋, 灯 洪, 王彦广 申请人:浙江大学