专利名称：6-乙基-5-氟-4-羟基嘧啶及其中间体的合成方法
技术领域：
本发明涉及一种6-乙基-5-氟-4-羟基嘧啶及其中间体的合成方法，属于化学合 成技术领域。
背景技术：
近十年来，真菌感染尤其是深部真菌感染日益成为威胁人类健康的重要原因之 一。目前，抗真菌药物发展迅速。伏立康唑(化学名(2R，3 -3-(5-氟嘧啶-4-基)-2-O， 4-二氟苯基)-(1Η-[1，2，4]_三唑-1-基)丁-2-醇)是美国Pfizer公司开发的新型广谱 三唑类抗真菌新药，对急性倾入性曲霉菌，耐氟康唑的严重侵入性念珠菌、食道球菌、足分 支霉菌属和镰孢菌属具有很好的抗菌活性。6-乙基-5-氟-4-羟基嘧啶是合成伏立康唑的关键中间体，目前大多数伏立 康唑的合成路线都要经过此中间体。世界专利W09706160提供了以5-氟尿嘧啶为起始 原料，经氯代、6位乙基化、高锰酸钾氧化脱氢、选择性水解、加氢脱氯5步反应得到6-乙 基-5-氟-4-羟基嘧啶的方法。该法步骤冗长，工艺复杂，三废多，成本较高。其合成路线 如附图1所示。因此，开发一条简洁高效的合成6-乙基-5-氟-4-羟基嘧啶的方法，进而 合成伏立康唑，会产生显著的经济效益和社会效益。
发明内容
本发明的目的是克服现有合成6-乙基-5-氟-4-羟基嘧啶技术中的问题，提供 一种合成6-乙基-5-氟-4-羟基嘧啶的简洁高效的方法。该方法通过两步反应即可合成 6-乙基-5-氟-4-羟基嘧啶，所用原料便宜易得，工艺条件简单温和，环境污染少，便于实现 工业化生产。其合成路线如附图2所示。本发明使用如下实验方案。其合成包括两步反应第一步反应是2-氟-3-氧代戊 酸乙酯的合成。第二步反应是6-乙基-5-氟-4-羟基嘧啶的合成。第一步反应使用氟乙 酸乙酯和丙酰氯为原料，以四氢呋喃或者丙醚或者异丙醚为溶剂，在碱钠氢(或者叔丁醇 钾、叔丁醇钠)的作用下缩合生成2-氟-3-氧代戊酸乙酯。使2-氟-3-氧代戊酸乙酯提 纯的方法为减压蒸馏。第二步使用2-氟-3-氧代戊酸乙酯和乙酸甲脒为原料，在甲醇钠/ 甲醇(或乙醇钠/乙醇)体系中反应，反应结束后得到6-乙基-5-氟-4-羟基嘧啶。提纯 6-乙基-5-氟-4-羟基的方法是在加入晶种的条件下冷却搅拌结晶。
图1显示了 6-乙基-5-氟-4-羟基嘧啶的传统合成路线；图2显示了 6-乙基-5-氟-4-羟基嘧啶的新合成路线。
具体实施例方式以下实施例有助于理解本发明，但不应理解为限制本发明。
实施例1. 2-氟-3-氧代戊酸乙酯的制备N2保护下向2L三口烧瓶中加入异丙醚1. 2L，投入钠氢约44克，室温下均勻搅拌。 向反应瓶中缓缓滴加氟乙酸乙酯106克，3小时内滴加毕。将反应体系冷却至0°C后，缓缓 滴加丙酰氯95克，3小时加毕，温度控制在0-5°C，在此温度搅拌约12小时后反应结束。充 分搅拌下加入0. 5L冰水，用5%的NaOH溶液将反应体系调至中性，静置分层。水相用500ml 异丙醚萃取3次，合并有机相，无水硫酸钠干燥，旋蒸除去溶剂得到粗品。将粗品减压蒸馏， 在20mmHg下收集98-100°C馏分，得到淡黄色液体52克，收率32%。元素分析C7H11FO3计算 值:C51. 85% H6. 84% Fll. 72% 029. 60% ；测定值C51. 80% H6. 94% Fll. 70% 029. 58%。 核磁共振氢谱(CDCl3) δ (ppm) 5. 19 (d，J = 49. 7，1H)，4. 28 (q，J = 7. 2，2H)，2. 67 (m，2H)， 1. 29 (t，J = 7. 5，3H)，1. 06 (t，J = 4. 3，3H)。质谱(ESI) 163. 07 (M+1)。实施例2. 6-乙基-5-氟-4-羟基嘧啶的制备N2保护下向IL的三口烧瓶中加入300ml的甲醇，降温至0°C后，向反应瓶投入甲 醇钠35克，搅拌均勻，保持瓶内温度0-5°C。向瓶内加入乙酸甲醚33. 4克，在0-5°C内搅拌 约1小时后，向瓶内缓缓滴加52克2-氟-3-氧代戊酸乙酯(溶于20ml甲醇)溶液，1小时 内加完，保持瓶内温度0-5°C。撤去冰浴，缓缓升至室温，继续搅拌反应M小时后，向瓶内 加入冰乙酸15. 4克，调PH至6-6. 5，搅拌均勻。减压蒸除溶剂甲醇，得到灰白色固体混合 物，用二氯甲烷对固体混合物充分提取5次(100ml X 5)，合并有机相，蒸除溶剂二氯甲烷， 使用IOOml乙酸乙酯重结晶得到淡黄色固体30. 4克，收率67%。元素分析C6H7FN2O计算 值:C50. 70% H4. 96% F13. 37% N19. 71% 011. 26% ；测定值:C50. 60% H5. 01% F13. 30% N19. 72% Oil. 37%0核磁共振氢谱(CDCl3)δ (ppm) 13. 15 (bs，1H)，8. 02 (s，1H)，2. 68 (q，2H)，1. 25 (t， 3H).质谱(ESI) 143. 06 (M+1)。
权利要求
1.一种6-乙基-5-氟-4-羟基嘧啶及其中间体2-氟-3-氧代戊酸乙酯的合成方法， 其特征在于a)在反应温度下，氟乙酸乙酯和丙酰氯发生缩合反应，反应结束后，获得2-氟-3-氧代 戊酸乙酯；b)在反应温度下，2-氟-3-氧代戊酸乙酯和乙酸甲脒反应，反应结束后，获得6-乙 基-5-氟-4-羟基嘧啶。
2.如权利要求1所述方法，其特征在于，其中反应过程(a)使用的碱为钠氢、叔丁醇钾、 叔丁醇钠。
3.如权利要求1所述方法，其特征在于，其中反应过程(b)在甲醇钠/甲醇或乙醇钠/ 乙醇体系中进行。
4.如权利要求1所述方法，其特征在于，其中反应过程(a)使用非质子溶剂，包括无水 四氢呋喃、丙醚、异丙醚。
5.如权利要求1所述方法，其特征在于，其中反应过程(b)结束后，使用乙酸将反应体 系PH值调节为弱酸性(优选pH值6-7)；使6-乙基-5-氟-4-羟基嘧啶脱离溶剂的方法为重结晶。
6.如权利要求5所述方法，其特征在于，使用乙酸乙酯或乙酸乙酯和石油醚混合溶剂 对6-乙基-5-氟-4-羟基嘧啶在0-10°C实行重结晶。
全文摘要
本发明涉及6-乙基-5-氟-4-羟基嘧啶及其中间体2-氟-3-氧代戊酸乙酯的一种新的简洁高效合成方法。6-乙基-5-氟-4-羟基嘧啶是合成广谱抗真菌药伏立康唑(voriconazole)的重要中间体。目前合成6-乙基-5-氟-4-羟基嘧啶的方法反应步骤多，工艺复杂，三废多，成本高，不利于工业化生产。为解决以上问题，本发明合成方法包括以下反应步骤(见附图1)在反应温度下以氟乙酸乙酯、丙酰氯为原料，在合适的碱作用下合成2-氟-3-氧代戊酸乙酯；在反应温度下以2-氟-3-氧代戊酸乙酯和乙酸甲脒为原料，在合适的反应体系下合成6-乙基-5-氟-4-羟基嘧啶。本发明的合成方法安全、环保、简洁、高效。
文档编号C07C67/343GK102060784SQ20091022474
公开日2011年5月18日 申请日期2009年11月13日 优先权日2009年11月13日
发明者张程亮, 袁华 申请人:南通法茵克医药化工有限公司