完全合成的白蛋白类似物的制作方法

专利名称：完全合成的白蛋白类似物的制作方法
完全合成的白蛋白类似物本发明涉及可在用于与血液接触的表面的涂层中使用的化合物，从而提高该表面 的血液相容性，还涉及这种类型的涂层以及具有至少一个这种类型的表面的医学装置。这种类型的化合物、涂层组合物、以及还有用于涂覆医学装置表面的方法是现有 技术中公知的。在许多医学治疗中，应用由这种具有塑料表面的医学装置产生，所述塑料表面与 患者血液相接触较长或较短的时期。这些装置是，例如，用于心肺机、氧合器、透析器、超滤 器、导管、人造器官诸如心脏或肾、气体交换膜、或人造血管的一次性设备，并且该列表不应 被理解为结论性的。使用全部这种医学设备，与疏水性聚合物表面发生的血液接触激活血液中的多种 防御机制。这在引导血液通过具有亲水性膜的透析器或超滤器时特别正确，且在引导血液 通过具有疏水性膜和具有大面积消泡剂的氧合器时也正确，在此存在高得多的血液流速。在此，不仅流动诱导的外伤而且具体地，塑料表面本身的性质是造成血液中不理 想反应的原因。血液成分对塑料表面的粘附和凝固可以发生，且这首先增加设备故障的风险并 且，其次增加血栓症的风险。此外，主要发生免疫系统，更具体的补体系统的血管成分的活 化。然而，这样的免疫反应活化是不利的，更具体地由于危及到患者的健康，并因此应该预 防。因此，关于与血液接触的医学设备和配件，需要具有良好血液相容性的可使用的 塑料表面。良好的血液相容性，即血液相容性，通常理解为意指表面或物质的这样的性质，即 使表面在与血液相接触时，既不激活血液凝固也不激活身体针对外源表面或物质的防御机 制。为了实现该目的，已知以这样的方式涂覆与血液接触的塑料表面，所述方式是这 些表面具有改良的血液相容性。应该注意，例如，透析器外壳、氧合器、和相应配件优选由透明聚碳酸酯制成，所述 透明聚碳酸酯的透明度和外观必须不能被这种类型的亲水化涂层破坏。还应该注意，这种 类型的涂层在对相应医学设备灭菌前完成，从而在使用工业现成设备的过程中减小血液创 伤。这对于这样的背景非常重要，所述背景是存在对血液相容且无菌的医学装置的需要，所 述装置可以保持在库存中并在任何时刻且，特别是紧急情况下立即使用。就此而论，已知，例如，通过高剂量施用肝素，或否则使肝素与这样的与血液接触 的表面结合来抑制血液凝固。还已知通过用患者血液预冲洗或通过用人、动物、或生物技术来源的血液成分涂 覆来获得塑料表面的一定的血液相容性。在此，具体地，白蛋白，即血液中大量存在的蛋白并且其被疏水性表面迅速吸附并 然后在这些表面上变性，由此所述表面成为亲水化的。还已知通过用合成表面活性剂涂覆塑料表面来提高医学设备和/或配件之中或之上的血液相容性。然而，关于这方面所述的方法都具有某些缺点。通过肝素抑制血液凝固是禁忌的，特别是在急诊中且尤其在可能具有机械或化学 创伤的患者中，因为作为结果可能发生更大的出血。在用患者血液预冲洗的情形中，特别不利的是该涂层只能在待如此涂覆的装置使 用之前立即进行。因此，在急诊治疗中将损失宝贵的时间，并且这可以对患者健康导致相当 大的负面影响。此外，该治疗具有这样的缺点，即它仅能在非常窄的期限内使用。因为在用 患者血液预冲洗装置过程中被亲脂性表面吸收的白蛋白易于由其他亲脂性物质从所述表 面置换出，发生血液相容性的持续恶化。而且，白蛋白在亲脂性表面处的变性可以导致与白蛋白结合的亲脂性物质，诸如 药物或毒素的增加的释放，由此所用药物的作用变得更难判断且可以发生毒性作用。此外， 使用该方法不可能控制涂层品质。在用人或动物来源的血液成分涂覆时，更具体地，感染风险是极大地阻止正式批 准这种类型涂层的因素。此外，这种类型的涂层中可以发生不相容性反应。用通过生物技术方法获得的成分涂覆相反是特别不利的，这是因为与这些物质的 获得和纯化相关产生的成本。为了解决这些问题和还有关于白蛋白涂层批准的问题，因此存在对用于聚合物表 面亲水化的生理学安全的、新型涂覆材料的需要，其中还可以设想不存在病毒和其他生物 学风险因素。关于塑料表面的血液相容性涂层，应用因此逐渐地由合成物质诸如聚合物或表面 活性剂产生。就此而论，US 6，670，199描述多种涂层，其作为基础结构包含表面活性剂 Pluronic ，其可以与不同生物分子缀合。WO 2007/01994显示，尽管这些涂层具有抗血栓形成的性质，但是它们同时也导致 补体活化的巨大退化。已知的涂层因此不具有良好的血液相容性。此外，其具有这样的缺 点，即涂层的均勻性难以控制。涂覆方法的另一个要求是，在具有相应涂覆的表面的医学设备的操作过程中，必 须不能发生涂覆材料从涂覆的表面的浸出。这样的浸出，具体地，诱导毒性作用，诸如触发 炎性反应例如，在血液重新循环至患者血流中后。已知血液中的合成物质几乎总是作为外源物被感知并且触发防御机制。聚环氧乙 烷基团(PEO)与这种类型的外源分子的结合具有遮蔽作用并因此能够抑制免疫防御反应。 就此而论，WO 2007/019994A1公开了某些酯表面活性剂在亲脂性表面的血液相容性涂层中 的应用。这些酯表面活性剂具有至多6个与聚环氧乙烷链结合的长链脂肪酸残基。因为这 些结合的PEO基，表面活性剂可溶于水。由PEO基团引起的免疫遮蔽还用于由动物来源的血红蛋白生成人造血，如例如WO 2002/000230A1中所述。为了该目的，通过连接的聚环氧乙烷遮蔽外源物质，由此可以减少 免疫应答的触发。由上述WO 2007/019994A1,已知与Pluronic 相比减小的补体活化作用可以利用 所述酯表面活性剂之一来实现，其以Cremophor 销售，这归因于大亲脂性分子结构部分的组合，这容许使用连接的PEO链，通过范德瓦尔斯力相对强地粘附于亲脂性表面，这遮蔽所 述物质避开免疫应答的成分。然而，内部比较实验显示，改变甚至发生在与Cremophor -涂覆表面接触的血液 中，与没有暴露于表面的相同人血液相比，该改变显示免疫系统成分的强活化作用。针对该背景，本发明的目的因此是提供新型化合物种类，所述化合物可以在用于 与血液接触的表面的涂层中使用并具有与已知化合物相比改良的血液相容性性质。
根据本发明，该目的通过提供完全合成的白蛋白类似物实现，所述白蛋白类似物 具有至少一个三维基础结构，该结构以几何学定义的方式具有至少2个结合的接合区，至 少一个残基与所述接合区共价结合。作为本发明基础的目标完全通过这样的方式实现。这因为本申请的发明人已认识到，通过在涂层中使用新型白蛋白类似物，与血液 相接触的塑料表面的血液相容性与现有技术中已知的涂覆物质和方法相比，显著改进。针对该背景，本发明还涉及用于与血液相接触的表面的血液相容性涂层，所述涂 层包括至少一种新型完全合成的白蛋白类似物。本发明还涉及具有至少一个这种类型的表面的医学装置，并还涉及新型白蛋白类 似物在用于与血液相接触的聚合物表面的涂层中的应用。新型白蛋白类似物具有这样的优点，即可以通过按照本发明使用的三维基础结构 获得亲脂性分子结构部分，所述结构部分具有比其中使用线性脂肪族化合物作为连接体的 已知物质更高的空间密度。这首先导致新型白蛋白类似物与亲脂性表面之间较强的范德瓦尔斯相互作用，并 由此导致改进的粘附；然而，其还促进水介质中的溶解度，这归因于亲脂性分子结构部分的 较低空间要求。水介质中的良好溶解性是有利的，因为当用包含有机溶剂的涂层剂涂覆塑料表面 时发生应力腐蚀破裂。所述接合区限定与其共价结合的残基的空间排列并因此提供这样的优势，即在新 型化合物与亲脂性表面粘附的过程中出现表面上亲水性分子结构部分的有组织的分布模 式。因此，用介导血液相容性的分子结构部分均勻占据表面可以利用所述新型白蛋白 类似物实现，这对于具有空间不确定基础结构的已知物质而言是不可能的或未知的。全部这些导致在使用所述新型白蛋白类似物时，涂层品质的大幅改进和，同时所 用涂覆物质的量减小。所述新型白蛋白类似物的三个不同示范性实施方案在Chandler环路(loop)测试 中内部检测其血液相容性性质并与Cremophor EL的性质进行比较。在此，所述新型白 蛋白类似物显示其本身比已知的Cremophor EL优越，更具体地在血小板数量和血小板 球蛋白浓度方面，所述血小板数量和血小板球蛋白浓度是在暴露后在测试血液中检测到的 并代表免疫系统活化作用的量度。本发明人还发现所述新型白蛋白类似物由肾排泄并可以因此经由肾从患者血液 中清除，这与人白蛋白形成对比。针对该背景，本发明还涉及所述新型白蛋白类似物用于体内解毒的应用。
所述新型化合物称为白蛋白类似物，因为它，如同人白蛋白一样，在血液中和在水 溶液中以胶体形式存在。其具有亲水性和疏水性区域。亲水性区域决定在水中的溶解性， 而疏水性部分在溶液中，存在于分子椭圆体内部并形成小袋，在所述小袋中可以运输亲脂 性物质，例如疏水性药物，或在肝炎的情形中，胆红素。所述新型白蛋白类似物特别与疏水性物质具有非常高的亲和性，并且甚至作为负 载毒素的复合物被肾排泄。作为结果，通过加入根据本发明的物质，提供在复合物中结合血 液中存在的毒性亲脂性物质的机会并经由肾将其排泄出。关于所述新型白蛋白类似物，优选由包括以下各项的组中选择三维基础结构简 单芳香系、稠合芳香系、简单杂芳香系、稠合杂芳香系、和上述物质类型的氢化产物。在此，有利的是，这种类型的单环或多环化合物具有确定的三维结构，该结构在按 照本发明的白蛋白类似物中，实现基础结构和残基的有利组织以及还有亲脂性分子结构部 分的高空间密度。在稠合芳香系，简单杂芳香系，和/或稠合杂芳香系芳香系的情形中，存在基本平 面的几何形状，并且因此用于与亲脂性表面形成范德瓦尔斯相互作用的理想接触区域在与 具有与其结合的残基的亲脂性部分的基础结构的协同作用下形成。在芳香系或杂芳香系的氢化产物的情形中，有利作用，首先，来自处于确定位置的 接合区与基础结构轴向或赤道平面上结合的可能性，由此可以通过，例如，轴向或赤道平面 上的接合区被亲脂性或亲水性残基的区别性占据获得具有不同功能的空间组织分子结构 部分。其次，有利作用来自氢化环结构的相对柔性，所述氢化环结构在同时并基本上保持确 定的排列时，容许甚至与牢固构造的聚合物表面的有效粘附和范德瓦尔斯相互作用。
在开发中，优选所述至少一个具有与接合区结合的内区并具有与所述内区结合的 外区的残基。在此，有利的是，具有不同性质例如，关于其亲水性方面具有不同性质的内区和外 区可以通过重排或装配形成形状，例如，中心和外壳。这些形状随即可以与多种介质或表面 以关于例如其亲水性方面高度优选的方式相互作用。优选具有亲脂性区域的内区和具有亲水性区域的外区。关于水介质溶液中存在的化合物，在此有利的是，内部排列的亲脂性区域通过外 部排列的亲水性区域与周围介质屏蔽开，这导致增加的溶解性。相反，关于与亲脂性表面结合的化合物，有利的是，所述基础结构和所述残基的亲 脂性区域处于彼此靠近，即形成连续的亲脂性分子结构部分，从而容许与亲脂性表面的范 德瓦尔斯相互作用。优选通过烷基链形成的亲脂性区域，其与亲脂性表面形成强范德瓦尔斯相互作用。此外，优选由聚环氧乙烷链(PEO)形成的亲水性区域，其具有亲水性性质，该性质 容许所述新型白蛋白类似物的良好水溶解性和形成具有抗血栓形成和血液相容性作用的 亲水性接触区域。此外，PEO链，如在上述WO 2002/000230A1所述，适合于遮蔽外源物质避开免疫系 统并因此减少免疫反应的触发。此外，烷基链起另外扩大亲脂性分子结构部分的作用，从而加强所述新型白蛋白类似物与亲脂性表面的结合。PEO链，相反，介导水介质中，例如涂覆溶液中的溶解性，从而 使涂层可以通过冲洗应用于表面。此外，优选使用有机基使残基上的链末端饱和。由于末端羟基有助于补体系统的活化，所以在此有利的是通过有机基的饱和，例 如通过甲氧基或通过乙酰化产生的链末端，且其在与血液接触时，诱导很少或不诱导补体 反应的触发。在一种开发中，优选通过至少一个桥键彼此连接的残基。在此，有利的是，除残基通过基础结构的空间组织外，通过桥键产生残基彼此间进 一步增加的空间组织程度。在此，然后应该注意，水介质中的溶解性，与亲脂性表面的粘附，和溶液中存在的 分子与亲脂性表面粘附过程中的重排过程不被残基彼此间的引入的空间限定而显著减少 或妨碍。在所述新型白蛋白类似物的一个实施方案中，优选具有至少2个基础结构的类似 物，所述基础结构彼此通过至少一个桥连单元相连。在此，有利的是，空间或平面组织的程度可以通过多个基础结构彼此间的连接而 进一步增加。这导致涂层品质的进一步提高。此外，类似于蛋白结构诸如例如白蛋白，水介质中的溶解性可以进一步提高并且， 同时，由多分子形成的聚集体可以通过在分子内部装配亲脂性分子结构部分而抵消。另外，与基础结构结合的整个分子中的残基数量也可以通过由桥连单元彼此相连 的基础结构的数量而改变。此外，优选具有式(CH2)n的烷基桥键、长度为η = 2-18的桥连单元。有利的是，较大的连续亲脂性分子结构部分可以通过两个基础结构之间的烷基桥 键获得，且这随即增加范德瓦尔斯相互作用的形成。此外，优选具有至少一个与残基结合的支链的桥连单元。在此，有利的是，亲脂性分子结构部分可以进一步通过，例如，在桥连单元上引入 亲脂性支链来扩大。此外，在单支链或多支链桥连单元处，可能引入亲水性残基，诸如例如PEO链，其 通过提高屏蔽亲脂性分子结构部分避开水介质或血液增加该分子的溶解性和血液相容性。根据所述新型白蛋白类似物的开发，优选将亲水性官能团，例如，离子基团诸如羧 酸根、磷酸根、磺酸根阴离子引入至一些接合区、残基、和/或桥连单元处。在此，有利的是，离子基团的引入促进对具有新型白蛋白类似物的涂层的品质的 控制。因此，可以引入为了控制目的用阳离子染料染色的阴离子基团，并随后通过视觉或自 动地对其进行检测。总之，在水溶液或乳剂中使用的新型白蛋白类似物具有这样的优势，即它们可以 具有高亲脂性部分并仍然适合于通过水介质来涂覆。在水介质中，亲脂性区域被亲水性区 域完全屏蔽。在亲脂性塑料表面上，新型白蛋白类似物的亲脂性部分以合适的方式解折叠， 从而使其通过范德瓦尔斯相互作用与待涂覆的表面充分粘附。该解折叠由容许空间重排的 合适接合区引起。针对以上实施方案的背景，用于与血液相接触的表面的血液相容性涂层可以具有至少一种完全合成的白蛋白类似物。该血液相容性涂层可以(如已经提到地)应用于医学装置例如，与血液相接触的 医学装置的亲脂性表面并可以赋予它们良好的血液相容性和抗血栓形成性质。作为结果， 削弱血液中补体系统的活化作用，并且抵消表面上红细胞或白细胞的吸附和凝固。优选具有一种或多种血液相容性、可检测物质的血液相容性涂层。在此，有利的是，在品质保证期间，产生的具有根据本发明的涂层的各医学设备的 涂层品质可以在不需要其他方法，诸如用包含例如可检测的物质的液体冲洗的条件下检 验。
同时，保持所述涂层的其他有利性质，更具体地血液相容性。具有至少一个由聚碳酸酯、聚乙烯、聚丙烯、聚甲基戊烯、聚氨酯、聚酯、硅酮、硬或 软聚氯乙烯、共聚物诸如，例如，丙烯腈丁二烯苯乙烯共聚物、乙烯丙烯(二烯)共聚物等制 成的塑料表面的医学装置可以按照本发明使用所述新型白蛋白类似物来涂覆。在此优选作为心肺机、氧合器、导管、人工心脏、人工肾、气体交换膜、或人造血管 的一次性设备的部件的医学装置。另外的优势由所附说明书和表来证明。应该理解，以上提到并将在下文中解释的特征不仅可以以在各种情形中指明的组 合使用，而且还可以以其他组合或单独使用，这不偏离本发明的范围。本发明通过附图中的实例举例说明，其中

图1显示具有外部排列的亲水性分子结构部分的新型白蛋白类似物的可能的实 施方案的图示；图2显示具有外部排列的亲脂性分子结构部分的新型白蛋白类似物的可能的实 施方案的图示；图3显示具有2个经由桥连单元连接的基础结构的新型白蛋白类似物的可能的实 施方案的图示；图4显示在新型白蛋白类似物的特殊实施方案中使用的基础结构的通式；图5显示在新型白蛋白类似物的特殊实施方案中经由桥连单元连接的两个基础 结构的通式；图6显示在新型白蛋白类似物的特殊实施方案中与基础结构结合的残基的通式； 和图7显示具有按照本发明的涂层的表面的高度放大图解截面。图1描述新型白蛋白10的可能的实施方案的图示。在此，残基14与三维基础结 构11经由接合区12共价结合。这些残基14各具有内区15、外区16、和链末端17，其中内 区15具有亲脂性特征；而外区16和链末端17具有亲水性特征。在该附图和以下附图中，残基的亲水性分子结构部分通过粗线识别。多次绘制的 分子成分，诸如例如接合区12，仅作为举例，为了清楚目的以图中的附图标记设置。该实施方案具有完全压紧的分子结构的优势，其中残基在基础结构上放射状对称 排列并处于平面方式。因此，在表面上获得高度组织性。相反，在溶液中，通过残基重排获 得亲脂性分子结构部分和有效的亲水性涂层的良好压紧。图2中描述的实施方案很大程度上对应于图1中的实施方案。然而，在该情形中，残基14的外区16和链末端17具有亲脂性特征，而残基14的内区15是亲水性的。该实施方案具有这样的优势，即在新型白蛋白类似物10中，当它们与亲脂性表面 结合时，对血液相容性非常关键的链末端17背对溶液。图3显示新型白蛋白类似物的可能的实施方案的图示，其中两个基础结构11经由 桥连单元20彼此连接。如前图1和2，残基14与三维基础结构11经由接合区12共价结合。这些残基14 分为内区15和外区16。此外，残基14具有链末端17。残基14分为内区15和外区16具有这样的优势，即可以产生较大的亲水性屏蔽半 径；然而，同时，亲脂性和亲水性部分的线性序列决定这些分子结构部分的空间组织。因此， 亲脂性表面被涂层中亲水性分子结构部分的均勻占据可以更容易地获得。在此，还可能具有单部分残基14，其由于由残基14与基础结构11的紧密结合决定 的空间约束，获得具有有限亲水性屏蔽半径的相当刚性的分子几何形状。桥键19，其与残基14彼此连接，也促进对残基14方向的空间约束。此外，在基础结构11之间提供桥连单元20，对所述桥连单元20进一步提供具有残 基14的支链21。在接合区12处和在桥连单元20处，绘制了引入的亲水性官能团22，例如离子基团 诸如羧酸根、磷酸根或磺酸根阴离子。除其亲水性外，这些基团使得可能通过阳离子染料来检验涂层品质。图4显示在特殊示范性实施方案中提及的物质的基础结构11 ；其在下文中称为 “单体 PEO 350”，“单体 PEO 550”，和“二聚体 PEO 350”。类似于图1中所示的图表，由“R”表示的残基在此与由1，3，5-苯三羧酸基团组成 的三维基础结构11，经由通过酰胺键形成的接合区12共价结合(关于残基通式参见图6)。图5显示新型白蛋白类似物的结构，其在下文中称为“二聚体PE0350”。该二聚体具有两个基础结构11，其各由1，3，5_苯三羧酸基团组成并经由桥连单 元20彼此相连，所述桥连单元20由一个式(CH2)n、长度为η = 6的烷基链组成并在各种情 形中经由起接合区12作用的酰胺键与基础结构结合，其中所述基础结构11各具有2个经 由起接合区12作用的酰胺键结合的残基“R”。图6显示新型白蛋白类似物的特殊示范性实施方案中的结合的残基“R”的基础结 构。这些残基具有烷基链作为亲脂性区域23和PEO链作为亲水性区域对。PEO链上的链 末端17受甲氧基的影响。在此，物质“单体PEO ；350”和“二聚体PEO ；350”具有式(CH2-CH2-O)n、长度为η = 8 (从二聚氨基十一酸开始)并且分子量为约350道尔顿(Da)的PEO链。物质“单体PEO 阳0”具有长度为n= 12-13(从二聚氨基十一酸开始)并且分子量为约550道尔顿(Da)的 PEO 链。图7通过图表描绘表面沈的高度放大截面，所述表面沈具有含有新型白蛋白类 似物观的涂层27。涂层27与表面沈经由新型白蛋白类似物观的亲脂性部分四结合。 该涂层与生理学水介质31，例如血液，经由新型白蛋白类似物观的亲水性部分30相接触， 并且屏蔽表面沈避开介质31。图4-6中显示的三种新型白蛋白类似物针对其血液相容性和抗血栓形成作用进行表征并与已知的Cremophor EL进行比较。本发明人能够显示新型白蛋白类似物在其 血液相容性方面比已知Cremophor EL更优越，更具体地如通过在暴露后在测试血液中 检测到的血小板数量和通过血小板球蛋白浓度所测量的，所述血小板数量和血小板球蛋白 浓度二者均代表免疫系统活化作用的量度。为了该目的，图4-6中引用的三种新型白蛋白类似物分别用于涂覆聚碳酸酯表 面并在Chandler环路测试中与血液相接触。随后，基于若干参数确定涂覆的表面的血液 相容性和抗血栓形成性。所用对照是新鲜供体血液、未涂覆的聚碳酸酯表面、和用已知的 Cremophor EL涂覆的聚碳酸酯表面。为了确定涂覆表面的血液相容性和抗血栓形成性，进行Chandler环路测试。环路的产生为了生成所述环路，7个可商购聚碳酸酯连接器最初经由3/8”硅酮管材片段彼此 连接。为了进行涂层，在室温下使用Im 3/8”娃酮泵管材将IOOOml水性涂覆溶液泵至环路 内周围，所述泵管材具有蠕动泵，流速为2升/分钟。涂覆后，弃去涂覆溶液并且涂覆的环 路在不需要进一步冲洗的条件下，用无菌压缩空气吹气并作为结果干燥。在干燥箱中40°C 最后干燥4小时后，涂覆过程完成。使用的涂覆溶液具有以下组成表1 涂层 A 处于软化水中的 500mg/升Cremophor EL (Caesar+Loretz GmbH, Hilden)；涂层B 溶解在软化水中直至饱和点的“单体PE0550”;涂层C 溶解在软化水中直 至饱和点的“单体PEO 350” ；涂层D 溶解在软化水中直至饱和点的“二聚体PEO 350”。表2涂层 A 处于软化水中的 IOOmg/升Cremophor EL (Caesar+Loretz GmbH, Hilden)；涂层B 处于软化水中的IOOmg/升“二聚体PE0350” ；涂层C 处于软化水中的 50mg/升“二聚体 PEO 350”。检验涂层的血液相容性由此处理的体积为36ml且内表面为150cm2的环路各填充20ml新鲜人血，对未涂 覆的对照环路相同处理，并在水浴中旋转。应该在此注意，来自不同供体的血液对与潜在血液不相容性表面的接触和在检验 过程中发生的搅动反应不同。因此，为了获得高度显著测量值，总是在使用不同涂层和对照 的平行实验中使用来自相同供体的血液，且整个实验使用来自5名不同供体的血液进行。90分钟后，从环路中除去血液并关于某些数值分析这些样品。表1对于每个检测管列出进行实验后完整血小板的数量，和还有β-血小板球蛋 白，凝血酶-抗凝血酶，补体S(^b-9，和PMN弹性蛋白酶的浓度。此处列出的是由使用来自 5名不同供体的血液的实验确定的平均值，和还有，在每种情形中，标准差(SD)和所述平均 值与来自未处理对照血液的平均值的百分比偏差。完整血小板的数量和释放的血小板球蛋白的浓度(iu/ml)，其二者均在样品 中检测，是此处最重要的参数。在此，第一个数值应该非常高；相反第二个数值应该非常低。由表1可见，对于“二聚体PEO 350”涂层(100mg/l)的完整血小板数量显然高于 对于Cremophor EL涂层的数量。测试的两种其它物质，与Cremophor相比，具有稍微增 加的(“单体PEO 550”)或实质上相似的(“单体PEO 350”)血小板计数。此外，在使用“二聚体PEO 350”涂层的测试中确定的β-血小板球蛋白浓 度与Cremophor EL涂层相比，几乎减小1/3。这种差别是“二聚体PE0350”涂层与Cremophor EL涂层相比基本上更好的血液相容性的指示。两种单体物质在此与 Cremophor EL相比也具有明显更好的数值。 也测试的凝血酶-抗凝血酶数值在此也显示，“二聚体PEO 350”涂层在其血液相 容性方面比Cremophor EL·凃层优越。
权利要求
1.完全合成的白蛋白类似物，其具有至少一个三维基础结构(11)，所述三维基础结构 以几何学确定的方式，具有至少2个结合的接合区(12)，至少一个残基(14)与所述接合区 共价结合。
2.权利要求1所述的完全合成的白蛋白类似物，其特征在于所述三维基础结构(11)选 自包括以下各项的组简单芳香系、稠合芳香系、简单杂芳香系、稠合杂芳香系、和上述物质 类型的氢化产物。
3.权利要求1或2所述的完全合成的白蛋白类似物，其特征在于所述至少一个残基 (14)具有与所述接合区(12)结合的内区(15)并具有与所述内区结合的外区(16)。
4.权利要求3所述的完全合成的白蛋白类似物，其特征在于所述内区(1 具有亲脂性 区域且所述外区(16)具有亲水性区域。
5.权利要求1-4中任一项所述的完全合成的白蛋白类似物，其特征在于残基(14)上的 链末端(17)被有机基饱和。
6.权利要求1-5中任一项所述的完全合成的白蛋白类似物，其特征在于残基(14)通过 至少一个桥键(19)彼此连接。
7.权利要求1-6中任一项所述的完全合成的白蛋白类似物，其特征在于其具有至少2 个基础结构(11)，所述基础结构(11)经由至少一个桥连单元00)彼此连接。
8.权利要求7所述的完全合成的白蛋白类似物，其特征在于所述桥连单元00)具有式 (CH2)n、长度为η = 2-18的烷基桥键。
9.权利要求7和8中任一项所述的完全合成的白蛋白类似物，其特征在于所述桥连单 元OO)具有至少一个与残基(14)结合的支链01)。
10.权利要求1-9中任一项所述的完全合成的白蛋白类似物，其特征在于具有例如，多 离子基团诸如羧酸根、磷酸根、或磺酸根阴离子的亲水性官能团0 已经被引入至一些接 合区(12)、残基(14)、和/或桥连单元(20)处。
11.用于与血液相接触的表面的血液相容性涂层，所述涂层具有至少一种如权利要求 1-10中任一项所述的完全合成的白蛋白类似物。
12.权利要求11所述的血液相容性涂层，其特征在于其具有一种或多种血液相容性、 可检测物质。
13.—种医学装置，其具有至少一个具有如权利要求11和12中任一项所述的涂层的表
14.权利要求13所述的医学装置，其特征在于其是心肺机、氧合器、导管、人工心脏、人 工肾、气体交换膜、或人造血管的一次性设备的部件。
15.权利要求13和14中任一项所述的医学装置，其特征在于所述塑料表面包括聚碳酸 酯、聚乙烯、聚丙烯、聚甲基戊烯、聚氨酯、聚酯、硅酮、硬或软聚氯乙烯、共聚物、丙烯腈丁二 烯苯乙烯共聚物、和/或乙烯丙烯(二烯)共聚物。
16.权利要求1-10中任一项所述的完全合成的白蛋白类似物在用于与血液相接触的 聚合物表面的涂层中的应用。
17.权利要求1-10中任一项所述的完全合成的白蛋白类似物用于体内解毒的应用。
全文摘要
本发明涉及完全合成的白蛋白类似物(10)，其可以用于与血液(31)相接触的表面(26)的涂层(27)中，从而改善表面(26)的血液相容性，涉及这样的涂层(27)，涉及具有至少一个这样的表面(26)的医学装置，并还涉及完全合成的白蛋白类似物用于体内解毒的应用，其中完全合成的白蛋白类似物(10)的特征是至少一个三维基础结构(11)，所述三维基础结构(11)具有至少2个结合的接合区(12)，所述接合区(12)在几何学上彼此排列并且至少一个残基(14)与所述接合区(12)共价结合。
文档编号C07K14/765GK102046206SQ200980120336
公开日2011年5月4日 申请日期2009年5月22日 优先权日2008年5月30日
发明者汉斯-迪尔特·莱曼 申请人:Ls麦德卡普有限责任公司