专利名称：[4-(6-氟-7-甲基氨基-2,4-二氧代-1,4-二氢-2h-喹唑啉-3-基)-苯基]-5-氯-噻吩-2-基 ...的制作方法
专利说明-5-氯-噻吩-2-基-磺酰基脲盐、其
相关的形式和方法相关申请的交叉参考本申请要求了 2008年11月5日提交的美国专利申请No. 12/265, 699的权益，将该申请以全文引用的方式并入本文用于所有目的。
背景技术：
血栓形成性并发症是工业化世界中的主要死亡原因。这些并发症的实例包括急性心肌梗死、不稳定型心绞痛、慢性稳定型心绞痛、短暂性脑缺血发作、中风、外周血管疾病、 先兆子痫/子痫、深部静脉血栓形成、栓塞、弥散性血管内凝血和血栓性血小板减少性紫癜 (thrombotic cytopenic purpura)。在侵入性操作后也常发生血栓形成性和再狭窄性并发症，所述侵入性操作例如血管成形术、颈动脉内膜切除术、CABG (冠状动脉旁路移植)手术后、血管移植术、支架放置和血管内装置与假体的插入，以及与遗传素质或癌症有关的高凝状态。一般认为血小板聚集在这些事件中发挥重要作用。在破裂的动脉粥样硬化损害或侵入性处理如血管成形术导致血流紊乱的情况下，血小板(正常情况下其在血管系统中自由循环)被活化并聚集形成血栓，从而导致血管闭塞。许多因素例如与内皮下基质分子如胶原接触或在凝血级联中形成的凝血酶均可引起血小板活化。血小板活化和聚集的一种重要介质是ADP (腺苷5’ - 二磷酸)，其在被各种物质如胶原和凝血酶活化后被血管系统中的血小板以及被受损的血细胞、内皮和组织释放。被 ADP活化导致更多血小板的募集和已经存在的血小板聚集体的稳定。血小板ADP受体介导的聚集被ADP及其一些衍生物活化，被ATP (腺苷5’ -三磷酸)及其一些衍生物拮抗 (Mills,D. C. B. (1996)Thromb. Hemost. 76 :835-856)。因此，血小板ADP受体是嘌呤和 /或嘧啶核苷酸所活化的P2受体家族的成员(King，B. F.，Townsend-Nicholson, A. &Burnstock, G. (1998)Trends Pharmacol. Sci. 19 :506-514)。最近使用选择性拮抗剂得到的药理学数据表明，ADP-依赖性血小板聚集需要至少两种 ADP 受体的活化(Kunapuli, S. P. (1998)，Trends Pharmacol. Sci. 19 :391-394 ； Kunapuli, S. P. & Daniel, J. L. (1998)Biochem. J. 336 :513-523 Jantzen，H. Μ·等人(1999) Thromb. Hemost. 81 :111-117)。一种受体似乎与克隆的？2Y,受体相同，介导磷脂酶C活化和细胞内钙动员，并且是血小板形状改变所需的。第二种对于血小板聚集而言很重要的血小板ADP受体介导腺苷酸环化酶的抑制。根据其药理学和信号传导性质，这种受体暂时被称为 P2Yadp(Fredholm，B. B.等人(1997)TIPS 18 :79-82)、P2TAC(Kunapuli, S. P. (1998)， Trends Pharmacol. Sci. 19:391-394)或 P2Ycyc(Hechier， B.等人(1998)Blood 92， 152-159)。更为近期，这种受体的分子克隆(Hollopeter，G.等人Q001)Nature 409 202-207)已揭示其是G-蛋白偶联家族的新成员，并且是噻吩并吡啶类药物噻氯匹定和氯吡格雷的靶标。该受体被命名为P2Y12。已经报道了许多具有抗血栓形成活性的直接或间接起作用的合成ADP-依赖性血小板聚集抑制剂。口服有效的抗血栓形成的噻吩并吡啶类药物噻氯匹定和氯吡格雷可能通过形成不稳定的和不可逆的起作用代谢物间接抑制ADP-诱导的血小板聚集、放射性标记的ADP受体激动剂2-甲硫基腺苷5' - 二磷酸与血小板的结合以及其它ADP-依赖性事件(Quinn，M. J. &Fitzgerald, D.J. (1999) Circulation 100 :1667-1667)。内源性拮抗剂ATP的一些嘌呤衍生物例如AR-C(以前被称为FPL或ARL)67085MX和AR-C69931MX是选择性血小板ADP受体拮抗剂，其抑制ADP-依赖性血小板聚集，在动物血栓形成模型中有效(Humphries 等人(1995)，Trends Pharmacol. Sci. 16，179 ；Ingal 1, Α. H.等人(1999) J. Med. Chem. 42，213-230)。已经公开了一些作为P2T_拮抗剂的新的三唑并[4，5_d]嘧啶化合物(W099/05144)。在WO 99/36425中也已经公开了作为血小板ADP受体抑制剂的三环化合物。这些抗血栓形成化合物的靶标似乎是P2Y12 (介导腺苷酸环化酶抑制的血小板ADP受体)。尽管有这些化合物，但是仍然需要更有效的血小板ADP受体抑制剂。特别是需要可用于预防和/或治疗心血管疾病、特别是与血栓形成有关的疾病的具有抗血栓形成活性的血小板ADP受体抑制剂。另外，尽管对于有效的药物来说生物活性是一个必要条件，但化合物必须能够大规模生产，且化合物的物理性质能显著影响所配制的活性成分的有效性和成本。酸性和碱性化合物的盐可以改变或改善母体化合物的物理性质。然而由于没有可靠的方法预测在剂型中某种盐对母体化合物性质的影响，所以这些成盐剂必须由药物化学家凭经验确定。令人遗憾的是，缺乏可简化选择程序的有效筛选技术(G. W. Radebaugh和L. J. Ravin Preformulation. Remington :The Science and Practice of Pharmacy ；A. R. Gennaro 编辑；Mack Publishing Co. Easton, Pa.，1995 ；第 1456-1457 页)。在可药用的化合物中经常遇到无定形和不同结晶形式的(多晶型的或溶剂化的) 盐。多晶现象是任何元素或化合物以多于一种晶格排列结晶的能力。对于相同化合物的不同固体形式而言，包括溶解度、熔点(DSC分析中吸热起始点)、密度、硬度、晶形和稳定性在内的物理性质会不同。结晶形式和无定形形式可以通过散射技术例如X-射线粉末衍射、通过光谱法例如红外、固态1V和19F核磁共振光谱法和通过热技术例如差示扫描量热法(DSC)或热重分析法(TGA)进行表征。尽管在不同批次的多晶型物的X-射线粉末衍射图中峰强度可能略微改变，但峰位置对于特定结晶固体形式而言是特征性的。此外，红外、拉曼和热分析法已被用于阐释结晶形式之间的不同。结晶形式和无定形形式可以用按照本领域已知的操作测定的X-射线粉末衍射图中的数据来表征(参见J. Haleblian, J. Pharm. Sci. 1975 64 1269-1288 以及 J. Haleblain 和 W. McCrone, J. Pharm. Sci. 196958 :911-929)。如在美国专利申请No. 11/556,490中所论述的那样，式I的盐的游离酸化合物 (式II)是有效的血小板ADP受体抑制剂。令人惊奇并且出乎意料的是，已发现本发明的某些盐和结晶形式显示出改善的性质，这些性质包括但不限于结晶度、热稳定性、水解稳定性和吸湿稳定性以及纯度。另外，本发明的式I的盐可用于治疗哺乳动物的不希望的血栓形成。发明概述一方面，本发明提供了包含式I化合物与选自钙、L-赖氨酸、铵、镁、L-精氨酸、氨丁三醇、N-乙基葡糖胺和N-甲基葡糖胺的离子的盐
权利要求
1.一种盐，其包含式I的化合物
2.权利要求1的盐，其中所述离子是钙。
3. 权利要求1的盐，其中所述离子是L-赖氨酸。
4.权利要求1的盐，其中所述离子是铵。
5. 权利要求1的盐，其中所述离子是镁。
6.权利要求1的盐，其中所述离子是L-精氨酸。
7. 权利要求1的盐，其中所述离子是氨丁三醇。
8. 权利要求1的盐，其中所述离子是N-乙基葡糖胺。
9.权利要求1的盐，其中所述离子是N-甲基葡糖胺。
10.下式的盐
11.权利要求12的盐，为结晶固体形式C，特征在于X-射线粉末衍射图基本上与
图15
12.权利要求12的盐，为结晶固体形式C，特征在于DSC吸热起始点在约56°C。
13.下式的盐
14.权利要求15的盐，为结晶固体形式D，特征在于X-射线粉末衍射图基本上与图21一致。
15.权利要求15的盐，为结晶固体形式D，特征在于DSC的吸热事件起始点在约25°C和在约132°C。
16.下式的盐
17.权利要求16的盐，为结晶固体形式A，特征在于X-射线粉末衍射图基本上与图25
18.权利要求16的盐，为结晶固体形式A，特征在于DSC的吸热事件在约33°C、97°C和162 °C,
19.下式的盐
20.权利要求19的盐，为结晶固体形式B，特征在于X-射线粉末衍射图基本上与图30
21.下式的盐
22.权利要求21的盐，其具有提供基本上与图32—致的X-射线粉末衍射图的结晶形式A。
23.权利要求21的盐，为结晶固体形式C，特征在于DSC吸热起始点在约80°C。
24.下式的盐
25.权利要求M的盐，其具有提供基本上与图37—致的X-射线粉末衍射图的结晶形式。
26.权利要求对的盐，为结晶固体形式A，特征在于DSC吸热起始点在约125°C。
27.下式的盐
28.权利要求M的盐，其具有提供基本上与图44一致的X-射线粉末衍射图的结晶形式A。
29.权利要求27的盐，为结晶固体形式A，特征在于DSC吸热起始点在约16°C。
30.前面任意一项权利要求的盐，其是分离和纯化的形式。
31.一种药物组合物，其包含治疗有效量的权利要求1的化合物和药学上可接受的介质或载体。
32.权利要求31的药物组合物，其中所述组合物中的化合物为至少一种固体形式。
33.权利要求32的药物组合物，其中所述组合物选自由固体口服组合物、片剂、胶囊剂、锭剂和吸入用干粉组成的组。
34.权利要求33的药物组合物，其中所述固体口服组合物是片剂、胶囊或锭剂。
35.权利要求31的药物组合物，其中所述治疗有效量是抑制哺乳动物的血小板聚集有效的量。
36.权利要求35的药物组合物，其中所述血小板聚集是血小板ADP依赖性聚集。
37.权利要求36的药物组合物，其中所述哺乳动物是人。
38.权利要求31的药物组合物，其中所述化合物是『H]2-MeS-ADP与血小板ADP受体结合的有效抑制剂。
39.权利要求31的药物组合物，其中所述组合物是固体口服组合物。
40.权利要求31的药物组合物，其中所述组合物是片剂、胶囊剂或锭剂。
41.权利要求31的药物组合物，其中所述组合物是气雾剂或吸入用干粉。
42.权利要求31的药物组合物，其中所述组合物是适合用于输注、注射或透皮递送的形式。
43.一种药物组合物，其包含治疗有效量的权利要求1的化合物和另外的治疗剂。
44.权利要求43的药物组合物，其中所述另外的治疗剂用于治疗选自下组的病症或障碍血栓形成，急性心肌梗死，不稳定型心绞痛，慢性稳定型心绞痛，短暂性脑缺血发作，中风，外周血管疾病，子痫前期/子痫，深部静脉血栓形成，栓塞，弥散性血管内凝血和血栓性血小板减少性紫癜，在由血管成形术、颈动脉内膜切除术、CABG(冠状动脉旁路移植)手术后、血管移植术、支架放置和血管内装置、假体的插入引起的侵入性操作后发生的血栓形成性和再狭窄性并发症，以及与遗传素质或癌症有关的高凝状态。
45.一种用于预防或治疗哺乳动物的以不希望的血栓形成为特征的病症的药物组合物，其包含药学上可接受的载体和治疗有效量的权利要求1的盐。
46.一种制备式I的盐的方法
47.权利要求46的方法，其中所述条件包括在低于10°C的温度下进行该方法。
48.权利要求46的方法，其中式I的盐以至少50%的收率被得到。
49.权利要求46的方法，其中式I的盐以至少65%的收率被得到。
50.权利要求46的方法，其中式I的盐以至少75%的收率被得到。
51.权利要求46的方法，其中式I的盐以克的规模或千克的规模被制备。
52.一种预防或治疗哺乳动物的血栓形成和血栓形成相关病症的方法，其包括向哺乳动物施用治疗有效量的权利要求1的盐的步骤。
53.一种预防或治疗哺乳动物的至少部分由ADP诱导的血小板聚集所介导的病症或障碍的方法，其包括向需要这类治疗的哺乳动物施用治疗有效量的权利要求1的组合物或其药学上可接受的盐的步骤。
54.一种抑制血液样品凝结的方法，其包括使所述样品与所述的盐、即权利要求1的盐接触的步骤。
55.权利要求53的方法，其中所述哺乳动物易罹患心血管疾病或患有心血管疾病。
56.权利要求55的方法，其中所述心血管疾病是至少一种选自下组的疾病急性心肌梗死，不稳定型心绞痛，慢性稳定型心绞痛，短暂性脑缺血发作，中风，外周血管疾病，子痫前期/子痫，深部静脉血栓形成，栓塞，弥散性血管内凝血和血栓性血小板减少性紫癜，在由血管成形术、颈动脉内膜切除术、CABG(冠状动脉旁路移植)手术后、血管移植术、支架放置、支架内血栓形成与血管内装置和假体的插入引起的侵入性操作后发生的血栓形成性和再狭窄性并发症，以及与遗传素质或癌症有关的高凝状态。
57.权利要求52的方法，其中所述化合物被口服、胃肠外或局部施用。
58.权利要求52的方法，其中所述化合物与第二种治疗剂组合施用。
59.权利要求58的方法，其中患者是人。
60.权利要求58的方法，其中所述第二种治疗剂用于治疗选自下组的病症或障碍急性心肌梗死，不稳定型心绞痛，慢性稳定型心绞痛，短暂性脑缺血发作，中风，外周血管疾病，子痫前期/子痫，深部静脉血栓形成，栓塞，弥散性血管内凝血和血栓性血小板减少性紫癜，在由血管成形术、颈动脉内膜切除术、CABG(冠状动脉旁路移植)手术后、血管移植术、支架放置和血管内装置、假体的插入引起的侵入性操作后发生的血栓形成性和再狭窄性并发症，以及与遗传素质或癌症有关的高凝状态。
61.权利要求58的方法，其中所述化合物与选自下组的第二种治疗剂组合施用抗血小板化合物、抗凝剂、纤溶剂、抗炎化合物、降胆固醇剂、质子泵抑制剂、降血压剂、5-羟色胺阻滞剂和硝酸酯(即硝酸甘油)。
62.权利要求61的方法，其中所述第二种治疗剂是选自下组的抗血小板化合物 GPIIB-IIIa拮抗剂、阿司匹林、磷酸二酯酶III抑制剂和血栓烷A2受体拮抗剂。
63.权利要求61的方法，其中所述第二种治疗剂是选自下组的抗凝剂凝血酶抑制剂、 香豆定、肝素和Lovenox 以及fXa抑制剂。
64.权利要求61的方法，其中所述第二种治疗剂是选自下组的抗炎化合物非留类抗炎剂、环加氧酶-2抑制剂和类风湿性关节炎药。
65.一种预防继发性缺血事件发生的方法，其包括向已经患有原发性缺血事件的患者施用治疗有效量的权利要求1的盐以及药学上可接受的载体。
66.权利要求65的方法，其中所述原发性和/或继发性缺血事件选自下组心肌梗死、 稳定型或不稳定型心绞痛、经皮冠状动脉介入和/或支架放置后的急性再闭塞、再狭窄、外周血管球囊血管成形术和/或支架放置、血栓形成性卒中、短暂性脑缺血发作、可逆的缺血性神经病学缺陷和间歇性跛行。
67.权利要求65的方法，其中所述原发性和/或继发性缺血事件选自下组包括血管成形术和/或支架放置的经皮冠状动脉介入(PCI)、急性心肌梗死(AMI)、不稳定型心绞痛 (USA)、冠状动脉疾病(CAD)、短暂性脑缺血发作(TIA)、中风、外周血管疾病(PVD)、冠状动脉旁路手术、颈动脉内膜切除术。
68.一种制备药物组合物的方法，其包括将治疗有效量的权利要求1的盐与药学上可接受的介质或载体混合。
全文摘要
本发明提供了式(I)的盐的新的磺酰基脲盐及其多晶型物形式。其各种形式的所述化合物是有效的血小板ADP受体抑制剂，可用于各种药物组合物，对预防和/或治疗心血管疾病、特别是与血栓形成相关的那些疾病特别有效。本发明还提供了用于制备所述化合物和形式的方法，和用于预防或治疗哺乳动物的血栓形成和血栓形成相关病症的方法，其包括施用治疗有效量的式(I)的盐或其药学上可接受的形式的步骤。
文档编号C07D409/12GK102272130SQ200980153636
公开日2011年12月7日 申请日期2009年11月4日 优先权日2008年11月5日
发明者A·潘迪, E·夏普, J·王, L·J·凯甘, M·尼尔德, 黄沃林 申请人:波托拉医药品公司