专利名称：一种改进的奥沙拉秦钠的合成方法
技术领域：
本发明属于医药化工技术领域，涉及一种提高奥沙拉秦钠质量的合成新工艺，更
具体的说是一种改进的奥沙拉秦钠的合成方法。
背景技术：
奥沙拉秦钠(olsalazine sodium)又名奥柳氮(5， 5_偶氮二水杨酸钠)，是由瑞士 pharmaci AB公司开发的药物，首次于1989年在丹麦上市，是临床治疗溃疡性结肠炎的新 药，属前体药物。奥沙拉秦钠在结肠细菌作用下分裂成2分子5-氨基水杨酸并作用于结肠， 抑制前列腺素合成，抑制炎症介质白三烯的形成，降低肠壁细胞膜的通透性，减轻肠粘膜水 肿。增强机体免疫力，减少炎症介质产生等作用。临床用于治疗急、慢性溃疡性结肠炎，克 隆氏病，节段性回肠炎及其缓解的长期维持治疗。 奥沙拉秦钠文献报道的合成方法主要有两种(l)以美沙拉秦为原料经重氮化、 乙酰化、偶合、水解反应制备。(2)以水杨酸为原料，经硝化、酯化。甲磺化、还原、重氮化偶 合、水解反应制备(Eur. pat.即pl. 1981.36637)考虑到中间体的稳定性，产品的纯度以及 产品的总收率，目前我国主要以合成路线(2)并经过适当的工艺条件的改进，合成奥沙拉 秦钠。但在实际生产中，这条工艺仍存在不足，特别是其反应的最后一步的水解反应，即由 2-羟基-5-[(4-甲磺酰氧_3-甲氧羰基苯基)-偶氮]-苯甲酸甲酯(简称"偶合物")，在 氢氧化钠作用下水解得奥沙拉秦钠粗品，再经溶媒重结晶得奥沙拉秦钠精品。
反应方程式如下
CH3OOC COOCH3 NaOOC COONa
CH302SO《Q^~N= N《Q^~OH H0《O》N=N《O》OH 该反应存在如下不足(l)副反应较多，粗品质量较差，含量约97%左右，有关杂 质含量偏大，个别杂质含量大于1. 0% ，使得一次精制合格率偏低，经常需要精制两次才能 达到药典质量要求(有关物质《0.8%)。
(2)收率不高，只有60%左右。
发明内容
在上述水解反应中，由于偶合物(I)分子中含有酚羟基，因此易于氧化变色，生成 醌类副产物，温度越高，氧化越严重，这是收率低，质量差的主要原因。本发明的目的就是g 服现有技术上的这些不足，提供一种改进的奥沙拉秦钠的合成方法，主要就是通过采取添 加抗氧化剂等方法来减少副反应，达到提高产品的收率和质量的目的。本发明提供的技术 方案如下 —种改进的奥沙拉秦钠的合成方法，其特征在于将氢氧化钠水溶液加热至回流， 然后加入偶合物(I)和抗氧化剂，升温回流反应2-4小时，滴加冰乙酸酸化至pH值为5 8，再升温回流反应1-2小时，降温，过滤得到奥沙拉秦钠粗品，粗品经水重结晶
后得奥沙拉秦钠精品；其中所述的抗氧化剂为水合肼或保险粉(连二亚硫酸
钠)；
(I) 本发明所述的合成方法，其中氢氧化钠水溶液指的是200g水与13. 7g氢氧化钠相 混合所制成的溶液。 本发明所述的合成方法，其中奥沙拉秦钠粗品粗品经水重结晶后得奥沙拉秦钠精 品， 一般指的是35g偶合物进行水解反应后，所得粗品以280g水重结晶得到奥沙拉秦钠精
PI
PR o 本发明所述的合成方法，其中抗氧化剂与偶合物的质量比为o. ooi o.oi : i。 本发明更加详细的步骤如下 (1)将氢氧化钠溶解在水中，搅拌下，加入2-羟基-5-[ (4-甲磺酰氧-3-甲氧羰基 苯基)-偶氮]-苯甲酸甲酯(简称"偶合物")和少量的抗氧化剂。其中抗氧化剂与"偶合
物"的质量比为o.ooi o.oi : i。 (2)升温回流反应2 3小时 (3)稍降温后，滴加冰乙酸，控制反应液ra值为5 8 (4)升温回流反应0. 5 1小时 (5)降温至20 30°C ，过滤得奥沙拉秦钠粗品 (6)用水重结晶得奥沙拉秦钠精品 为了得到更好的效果，优选抗氧化剂与"偶合物"的质量比为O. 001 0.005 : 1，
更优选抗氧化剂与"偶合物"的质量比为0.004 : i。 本发明反应过程
本发明公开的改进的奥沙拉秦钠的合成方法与现有工艺技术相比主要具有如下 特点 1、由于抗氧剂的加入，抑制了酚羟基的氧化，减少了副反应的发生，使粗品中最大 杂质点的含量从1. 0%以上降低到0. 3%以下，极大的提高了产品的质量。
2、成品一次精制合格率达100%，水解收率由60%左右提高到80%左右，降低了 生产成本，而且工业操作简单，更有利于大规模的工业化生产。
具体实施例方式
下面通过具体实施方式
，对本发明的上述内容做进一步的详细说明，实施例是对
4本发明的进一步的解释，决不是对本发明的限制。在不脱离本发明上述技术思想情况下，根 据本领域普通技术知识和惯用的手段做出的各种替换或变更的修改，均包括在本发明的范 围内。
本发明方法中所用的初始化合物"偶合物"为已知化合物，其化学名称为2-羟
基-5-[(4_甲磺酰氧-3-甲氧羰基苯基)_偶氮]_苯甲酸甲酯可以从市场购得，或者通过
Eur. pat.即pl. 1981. 36637提供的方法制备得到；水合肼、保险粉(连二亚硫酸钠)均为已
知化合物，可以从市场购得。 对比实施例(不加抗氧化剂) 分别向反应瓶中加入200g水，13. 7g氢氧化钠，搅拌下，加热至回流2小时，加入 35g"2_羟基-5_[ (4-甲磺酰氧-3-甲氧羰基苯基)_偶氮]_苯甲酸甲酯"(简称偶合物)，
升温回流反应2小时，反应毕。稍降温后，滴加冰乙酸，控制反应液ra值为7，降温至20
3(TC析晶，过滤结晶得到奥沙拉秦钠粗品，用280g水重结晶后得奥沙拉秦钠精品23. 5g，收 率79. 1%，含量98. 96%，杂质总含量为1. 04%，因不符合药典标准，再次用水重结晶后得 奥沙拉秦钠精品16. 4g，收率55. 1 % ，含量99. 46% ，杂质总含量为0. 54% 。
实施例1 分别向反应瓶中加入200g水，13. 7g氢氧化钠，搅拌下，加热至回流2小时，加入 35g "偶合物"，0.035g水合肼，升温回流反应2小时，反应毕。稍降温后，滴加冰乙酸，控制 反应液ra值为8，降温至20 3(TC析晶，过滤结晶得到奥沙拉秦钠粗品，用水280g重结晶 后得奥沙拉秦钠精品23. 2g，收率78. 1%，含量99. 35%，杂质总含量为0. 65%。
实施例2 分别向反应瓶中加入200g水，13. 7g氢氧化钠，搅拌下，加热至回流，加入35g "偶 合物"，0. 035g保险粉，升温回流反应2小时，反应毕。稍降温后，滴加冰乙酸，控制反应液 ra值为8，降温至20 3(TC析晶，过滤结晶得到奥沙拉秦钠粗品，用水280g重结晶后得奥 沙拉秦钠精品23. 5g，收率79. 1 % ，含量99. 37 % ，杂质总含量为0. 63 %
实施例3 分别向反应瓶中加入200g水，13. 7g氢氧化钠，搅拌下，加热至回流1小时，加入 35g"偶合物"，0. 14g水合肼，升温回流反应2小时，反应毕。稍降温后，滴加冰乙酸，控制反 应液ra值为8，降温至2(TC析晶，过滤结晶得到奥沙拉秦钠粗品，用280g后得奥沙拉秦钠 精品24. 3g，收率81. 8% ，含量99. 40% ，杂质总含量为0. 60% 。
实施例4 分别向反应瓶中加入200g水，13. 7g氢氧化钠，搅拌下，加热至回流，加入35g "偶
合物"，o. 14g保险粉，升温回流反应2小时，反应毕。稍降温后，滴加冰乙酸，控制反应液ra
值为8，降温至20 3(TC析晶，过滤结晶得到奥沙拉秦钠粗品，用水280g重结晶后得奥沙 拉秦钠精品24. lg，收率81. 2%，含量99. 47%，杂质总含量为0. 53%
实施例5 分别向反应瓶中加入200g水，13. 7g氢氧化钠，搅拌下，加热至回流，加入35g "偶 合物"，O. 175g保险粉，升温回流反应2小时，反应毕。稍降温后，滴加冰乙酸，控制反应液 ra值为8，降温至20 3(TC析晶，过滤结晶得到奥沙拉秦钠粗品，用水280g重结晶后得奥 沙拉秦钠精品23. 8g，收率80. 1 % ，含量99. 32 % ，杂质总含量为0. 68 %
实施例6 分别向反应瓶中加入200g水，13. 7g氢氧化钠，搅拌下，加热至回流，加入35g "偶 合物"，O. 175g水合肼，升温回流反应2小时，反应毕。稍降温后，滴加冰乙酸，控制反应液 ra值为7，降温至20 3(TC析晶，过滤结晶得到奥沙拉秦钠粗品，用水280g重结晶后得奥 沙拉秦钠精品23. 8g，收率80. 1 % ，含量99. 42 % ，杂质总含量为0. 58 % 。
实施例7 分别向反应瓶中加入200g水，13. 7g氢氧化钠，搅拌下，加热至回流，加入35g "偶
合物"，o. 28g保险粉，升温回流反应2小时，反应毕。稍降温后，滴加冰乙酸，控制反应液ra
值为5，降温至0t:析晶，过滤结晶得到奥沙拉秦钠粗品，用水280g重结晶后得奥沙拉秦钠 精品24. Og，收率80. 8% ，含量99. 42% ，杂质总含量为0. 58% 。
实施例8 分别向反应瓶中加入200g水，13. 7g氢氧化钠，搅拌下，加热至回流，加入35g "偶
合物"，o. 28g水合肼，升温回流反应2小时，反应毕。稍降温后，滴加冰乙酸，控制反应液ra
值为8，降温至Ot:析晶，过滤结晶得到奥沙拉秦钠粗品，用水280g重结晶后得奥沙拉秦钠 精品23. 6g，收率79. 5% ，含量99. 52% ，杂质总含量为0. 48% 。
实施例9 分别向反应瓶中加入200g水，13. 7g氢氧化钠，搅拌下，加热至回流，加入35g "偶
合物"，o. 35g保险粉，升温回流反应2小时，反应毕。稍降温后，滴加冰乙酸，控制反应液ra
值为8，降温至20 3(TC析晶，过滤结晶得到奥沙拉秦钠粗品，用水280g重结晶后得奥沙 拉秦钠精品23. 4g，收率78. 8%，含量99. 22%，杂质总含量为0. 78%
实施例10 分别向反应瓶中加入200g水，13. 7g氢氧化钠，搅拌下，加热至回流，加入35g "偶
合物"，o. 35g水合肼，升温回流反应2小时，反应毕。稍降温后，滴加冰乙酸，控制反应液ra
值为7，降温至20 3(TC析晶，过滤结晶得到奥沙拉秦钠粗品，用水280g重结晶后得奥沙 拉秦钠精品23. 5g，收率79. 1%，含量99. 27%，杂质总含量为0. 73%。
本发明所制备的奥沙拉秦钠测定数据如下 IR(KBr) (cm—1) :3434cm—1 ( u 0H) ， 1657cm—1 ( u N = N) ， 1605cm—1,1486cm—1,1587cm—1 ( u as coo) ， 1451cm—1 ( u s c。。) ， 970cm—1 ( S Ar—H) ， 830cm—1 ( S Ar—H) 1H-NMR S :6. 94(J = 8Hz) ， S :7. 74(J = 8Hz， J = 2Hz) ， S :8.12(J = 2Hz)
以上所述，仅是本发明的较佳实例而已，并非对本发明作任何形式上的限制，凡是 依据本发明的技术实质对以上实施例所作的任何简单修改、等同变化与修饰，均仍属于本 发明技术方案的范围内。
权利要求
一种改进的奥沙拉秦钠的合成方法，其特征在于将氢氧化钠水溶液加热至回流，然后加入偶合物(I)和抗氧化剂，升温回流反应2-4小时，滴加冰乙酸酸化至pH值为5～8，再升温回流反应1-2小时，降温，过滤得到奥沙拉秦钠粗品，粗品经水重结晶后得奥沙拉秦钠精品；其中所述的抗氧化剂为水合肼或连二亚硫酸钠；FSA00000053501300011.tif
2.权利要求l所述的合成方法，其中抗氧化剂与偶合物的质量比为0.001 0.01 : 1。
全文摘要
本发明公开了一种改进的奥沙拉秦钠的合成方法，它是将氢氧化钠水溶液加热至回流，然后加入偶合物和抗氧化剂，升温回流反应2-4小时，滴加冰乙酸酸化至pH值为5～8，再升温回流反应1-2小时，降温，过滤得到奥沙拉秦钠粗品，粗品经水重结晶后得奥沙拉秦钠精品。本发明在水解反应中加入了抗氧剂水合肼或连二亚硫酸钠，有效的抑制了酚羟基的氧化，减少了副反应的发生，使粗品中最大杂质点的含量从1.0％以上降低到0.3％以下，成品一次精制合格率达100％，水解收率由60％左右提高到80％左右，极大的提高了产品的质量，降低了生产成本，而且工业操作简单，更有利于大规模的工业化生产。
文档编号C07C245/08GK101786964SQ20101012449
公开日2010年7月28日 申请日期2010年3月16日 优先权日2010年3月16日
发明者姜根华, 宋昆泽, 张瑜, 王丽红, 霍志甲 申请人:天津力生制药股份有限公司