专利名称：一种硫酸氢氯吡格雷有关物质c的合成方法
技术领域：
本发明属于有机化学合成技术领域，涉及农药与医药中间体的制备方法，更具体
的说是一种硫酸氢氯吡格雷有关物质c的合成方法。
背景技术：
心脑血管血栓性疾病是我国的常见病，也是重要死因。特别是近年来，以冠状血栓和脑血栓为主的血栓栓塞性疾病的发病率呈上升趋势，严重危害人类的健康。硫酸氯吡格雷(Clopidogrel)是一种新型高效的抗血小板药物，临床上应用于治疗动脉粥状硬化疾病、急性冠脉综合症、预防冠脉内支架植入术后支架内再狭窄和血栓性并发症等。与其他抗血小板药物相比，硫酸氯吡格雷具有疗效强、费用低、副作用小等优点。硫酸氯吡格雷与阿司匹林联用正逐渐成为心脑血管病中抗血栓治疗的标准。 氯吡格雷(Clopidogrel)，化学名(S) - a - (2_氯苯基)_6， 7_ 二氢噻吩并[3，2_c]
吡啶-5(4H)-乙酸甲酯，是一种血小板抑制齐U，由法国赛诺菲(Sanofi)公司于1986年研究
开发成功，临床用其硫酸盐，商品名波利维(Pl肌ix)，化学结构
美国USP标准中提到需要控制氯吡格雷有关物质主要有三个，有关物质A (CLPI-A， CAS号144750-42-5)，有关物质B (CLPI-B， CAS号144750-52-7)，有关物质C(CLPI-C， CAS号120202-71-3)。其中A是氯吡格雷的水解产物，B是同分异构体，有关物质C主要是右旋硫酸氢氯吡格雷的光学对映体。它们所表示的结构式分别为
<formula>formula see original document page 3</formula> 对于硫酸氢氯吡格雷中的有关物质，FDA规定这三种杂质不得超过HPLC积分面积的O. 1%。主要是由于三种有关物质A，B，C均对硫酸氢氯吡格雷的药效有一定影B向，因此，
需要对其含量加以控制。 目前国内外关于氯吡格雷的专利以及期刊文献，主要集中在合成路线和晶型转化上，关于氯吡格雷有关物质C的控制上尚未见文献报道。所以说有关物质C的研究是一个创新性的技术领域，
发明内容
本发明提供了一种经济、简便、环保的制备硫酸氢氯吡格雷有关物质C的合成方法，在保证质量的前提下大大降低了硫酸氢氯吡格雷的生产成本，解决了有关物质成本过高的问题，降低了三废的排放，实现了可持续的新型反应模式。为实现上述目的，本发明提供如下的技术方案 —种硫酸氢氯吡格雷有关物质C的合成方法，其特征在于它是在有机溶剂中将盐酸氯吡格雷用左旋樟脑磺酸拆分，滤除右旋氯吡格雷的左旋樟脑磺酸盐，然后在母液中加
入右旋樟脑磺酸反应于-20-5t:析结晶，过滤得到左旋氯吡格雷的右旋樟脑磺酸盐，再与硫酸成盐，得到左旋硫酸氢氯吡格雷即有关物质c。 本发明所述的合成方法，其中拆分盐酸氯吡格雷的有机溶剂为乙酸乙酯或丙酮，
优选乙酸乙酯。 本发明所述的合成方法，其中拆分盐酸氯吡格雷的有机溶剂的用量以体积计是盐酸氯吡格雷的2-10倍，优选6倍。 本发明所述的合成方法，其中拆分盐酸氯吡格雷的拆分剂左旋樟脑磺酸与盐酸氯
吡格雷的摩尔比为o. 4-o. 6 : i，优选o. 5 : i。 本发明所述的合成方法，其中右旋樟脑磺酸与盐酸氯吡格雷的摩尔比为
o. 4-o. 6 : i，优选o. 5:i。 本发明所述的合成方法，其中有关物质C析结晶的温度为_20-5°C ，优选-10-5°C 。更加优选(TC。 本发明所述的合成方法，其中有关物质C析结晶的时间控制在2-8小时，优选4小时。 (1)本发明公开的硫酸氢氯吡格雷有关物质C的合成方法，填补了国内的空白，反应时间短，操作简便，所得产品经HPLC归一法测定其纯度可达99%以上，收率也比较高，更适合用于大规模的工业化生产。 (2)本发明降低了硫酸氢氯吡格雷的生产成本，大大降低了三废的排放，实现了可持续的新型反应模式。 (3)本发明充分利用硫酸氢氯吡格雷另外的50X异构体，制备出符合FDA要求的有关物质C.，在工艺上也能实现原料利用率的最大化，杜绝了浪费现象，同时也为企业创收增加了利润。
具体实施例方式
为了更充分的解释本发明的实施，提供下述制备方法实施实例。这些实施实例仅仅是解释、而不是限制本发明的范围。其中的左旋氯吡格雷的右旋樟脑磺酸盐与硫酸成盐制备有关物质C的制备方法同硫酸氢氯吡格雷制备方法，参见《硫酸氢氯吡格雷合成方法的改进》(化学试剂，2009，31(8)，664 66)。盐酸氯吡格雷有市售。
实施例1 :
将35.8g(0. lmol)盐酸氯吡格雷，71.6ml(2倍)乙酸乙酯，100ml水投入反应瓶， 用碳酸氢钠调PH中性进行游离，将游离所得到的有机层干燥后加入9. 3g (0. 04mol)左旋樟 脑磺酸，(TC析结晶4小时，过滤得到右旋氯吡格雷的左旋樟脑磺酸盐，在氯吡格雷母液中 加入13. 9g(0. 06mol)右旋樟脑磺酸，-2(TC析结晶2小时，过滤得到左旋氯吡格雷的右旋樟 脑磺酸盐16. 6g，mpl84-186。C， [a ]d =-56. 0° HPLC98. 73% ，收率29. 96% 。再与硫酸成 盐得到有关物质C。
实施例2 : 将35.8g(0. lmol)盐酸氯吡格雷，71.6ml(2倍)乙酸乙酯，100ml水投入反应瓶， 用碳酸氢钠调pH中性进行游离，有机层干燥后浓縮成油状物，加入143. 2ml(4倍)丙酮， 11. 6g(0. 05mol)左旋樟脑磺酸，(TC析结晶4小时，过滤得到右旋氯吡格雷的左旋樟脑磺酸 盐，将母液中加入11. 6g(0. 05mol)右旋樟脑磺酸，-l(TC析结晶4小时，过滤得到左旋氯吡 格雷的右旋樟脑磺酸盐16. 9g，mp 184-186。C， [a ]D = -56. 0° HPLC98. 88%，收率30. 50%。 再与硫酸成盐得到有关物质C。
实施例3 : 将35.8g(0. lmol)盐酸氯吡格雷，214. 8ml (6倍)乙酸乙酯，100ml水投入反应瓶， 用碳酸氢钠调pH中性进行游离，有机层干燥后加入13. 9g(0. 06mol)左旋樟脑磺酸，(TC 析结晶4小时，过滤得到右旋氯吡格雷的左旋樟脑磺酸盐，将母液中加入9. 3g(0. 04mol) 右旋樟脑磺酸，5t:析结晶6小时，过滤得到左旋氯吡格雷的右旋樟脑磺酸盐17. 3g， mpl84-186°C， [a]D = -56.0° HPLC99. 44% ，收率31. 22 % 。再与硫酸成盐得到有关物质 C。 实施例4 : 将35.8g(0. lmol)盐酸氯吡格雷，71.6ml(2倍)乙酸乙酯，100ml水投入反应瓶， 用碳酸氢钠调PH中性进行游离，有机层干燥后浓縮成油状物，加入286. 4ml (8倍)丙酮， 9. 3g(0. 04mol)左旋樟脑磺酸，(TC析结晶4小时，过滤得到右旋氯吡格雷的左旋樟脑磺酸 盐，将母液中加入13. 9g(0. 06mol)右旋樟脑磺酸，5"C析结晶8小时，过滤得到左旋氯吡格 雷的右旋樟脑磺酸盐17. 5g， mpl85-186。C， [a ]D = -56. 1° HPLC99. 43%，收率31. 58%。 再与硫酸成盐得到有关物质C。
实施例5 : 将35.8g(0. lmol)盐酸氯吡格雷，358ml (10倍)乙酸乙酯，100ml水投入反应瓶， 用碳酸氢钠调PH中性进行游离，有机层干燥后加入11. 6g(0. 05mol)左旋樟脑磺酸，(TC析 结晶4小时，过滤得到右旋氯吡格雷的左旋樟脑磺酸盐，将母液中加入11. 6g(0. 05mo1)) 右旋樟脑磺酸，(TC析结晶4小时，过滤得到左旋氯吡格雷的右旋樟脑磺酸盐18. 5g， mpl84-186°C， [a ]。 = -56.0° HPLC99. 12 % ，收率33. 39 % 。再与硫酸成盐得到有关物质 C。 实施例6: 将35. 8g(0. lmol)盐酸氯吡格雷，214. 8ml(6倍)乙酸乙酯，100ml水投入反应 瓶，用碳酸氢钠调PH中性，有机层干燥后加入11. 6g(0. 05mol)左旋樟脑磺酸，(TC析结晶4 小时，过滤得到右旋氯吡格雷的左旋樟脑磺酸盐，将母液中加入11. 6g(0. 05mol)右旋樟脑 磺酸，-5t:析结晶4小时，过滤得到左旋氯吡格雷的右旋樟脑磺酸盐19. 4g， mpl85-186°C，
5[a]D = -56. 1° HPLC99.63X，收率35.01X。再与硫酸成盐得到有关物质C。
实施例7 将实施例l-6制备的左旋氯吡格雷的右旋樟脑磺酸盐20g在乙酸乙酯中用碳酸氢 钠调pH中性后与硫酸3. 3ml反应制备左旋硫酸氢氯吡格雷，(TC温度4小时，最后得到左旋 硫酸氢氯吡格雷(有关物质C)。 以上所述，仅是本发明的较佳实例而已，并非对本发明作任何形式上的限制，凡是 依据本发明的技术实质对以上实施例所作的任何简单修改、等同变化与修饰，均仍属于本 发明技术方案的范围内。
权利要求
一种硫酸氢氯吡格雷有关物质C的合成方法，其特征在于它是在有机溶剂中将盐酸氯吡格雷用左旋樟脑磺酸拆分，滤除右旋氯吡格雷的左旋樟脑磺酸盐，然后在母液中加入右旋樟脑磺酸反应于-20-5℃析结晶，过滤得到左旋氯吡格雷的右旋樟脑磺酸盐，再与硫酸成盐，得到左旋硫酸氢氯吡格雷即有关物质C。
2. 权利要求1所述的合成方法，其中拆分盐酸氯吡格雷的有机溶剂为乙酸乙酯或丙酮。
3. 权利要求1所述的合成方法，其中拆分盐酸氯吡格雷的有机溶剂用量以体积计是盐酸氯吡格雷的2-10倍。
4. 权利要求l所述的合成方法，其中左旋樟脑磺酸与盐酸氯吡格雷的摩尔比为0.4-0.6 : 1。
5. 权利要求l所述的合成方法，其中右旋樟脑磺酸与盐酸氯吡格雷的摩尔比为0.4-0.6 : 1。
6. 权利要求1所述的合成方法，其中有关物质C的析结晶的温度为-10-5°C。
7. 权利要求1所述的合成方法，其中有关物质C的析结晶的时间控制在2-8小时。
全文摘要
本发明公开了一种硫酸氢氯吡格雷有关物质C的合成方法，它是以消旋的盐酸氯吡格雷的拆分母液为原料，与右旋樟脑磺酸反应，再成硫酸盐，得到左旋硫酸氢氯吡格雷，也就是有关物质C。本发明将硫酸氢氯吡格雷的反应废液重复利用，极大的降低了成本，而且工业操作简单，更有利于大规模的工业化生产。
文档编号C07D495/04GK101787033SQ20101012448
公开日2010年7月28日 申请日期2010年3月16日 优先权日2010年3月16日
发明者孟庆礼, 季娟, 张旭婷, 李玉梅, 杨冠宇, 王学元 申请人:天津市中央药业有限公司