专利名称：一种5-氰基-7-氮杂吲哚的制备方法
技术领域：
本发明涉及一种5-氰基-7-氮杂吲哚的制备方法。
背景技术：
5-氰基-7-氮杂吲哚是目前合成新型抗肿瘤新药_蛋白酶抑制剂类中常用的中 间体。US 20070049615公开了以5-溴-7-氮杂喷哚、碘化亚铜/氰化钠为原料，使它们在 (四(三苯基瞵)钯催化剂作用下及DMF溶剂中反应合成5-氰基-7-氮杂吲哚，反应方程
式如下
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现有方法存在的不足之处在于需采用大量(质量比30% )价格昂贵的重金属催化 剂(四(三苯基瞵)钯)，生产成本高。
发明内容
本发明所要解决的技术问题是为了克服现有技术的不足，提供一种改进的5-氰
基-7-氮杂吲哚的制备方法以降低生产成本。 为解决以上技术问题，本发明采取如下技术方案 —种5-氰基-7-氮杂吲哚的制备方法，其包括使5-溴-7-氮杂吲哚与氰化亚铜 在有机溶剂中、温度100°C 25(TC下反应生成5-氰基-7-氮杂吲哚的步骤。
优选地，所述反应在温度150°C 25(TC下进行。所述有机溶剂可以为N-烷基吡 咯烷酮类或N-烷基取代酰胺类溶剂或它们的混合溶剂，优选N-甲基吡咯烷酮、N-乙基吡 咯烷酮、N， N-二甲基甲酰胺以及N， N-二甲基乙酰胺中的一种或多种的混合溶剂。所述 5-溴-7-氮杂吲哚与所述氰化亚铜的投料摩尔比为0.7 1.2 : 1，优选为0.8 1 : 1。 另外，所述反应优选在压力0. 1 lOMPa下进行。 根据本发明的一个方面，所述制备方法进一步包括使所述反应之后的体系中的 5_氰基-7-氮杂吲哚与铜离子分离以获得5-氰基-7-氮杂吲哚粗品的步骤。优选地，所 述分离按照如下方式进行向所述反应之后的体系中加入能够溶解5-氰基-7-氮杂吲哚的 有机溶剂例如乙酸乙酯，然后用氨水洗涤除去铜离子，有机相经干燥、浓縮后得所述5-氰 基-7-氮杂吲哚粗品。所使用的氨水浓度优选为5wt% 28wt%。 根据本发明的又一方面，所述制备方法还包括用乙酸乙酯对所述5-氰基-7-氮杂 吲哚粗品进行重结晶的步骤。 由于以上技术方案的实施，本发明与现有技术相比具有如下优点 本发明以5-溴-7-氮杂吲哚和氰化亚铜为原料，它们在高温下可反应生成5-氰
基_7-氮杂吲哚，并且反应之后的体系通过简单的后处理就能获得高纯度的5-氰基-7-氮
杂吲哚产品。本发明与现有技术相比，避免了大量价格高昂的重金属催化剂四(三苯基瞵)钯的使用，大幅降低成本。同时，本发明原料价廉易得，操作简单，因而适于工业化生产。
具体实施例方式
下面结合具体的实施例对本发明做进一步详细的描述，但本发明并不限于这些实 施例。 实施例1 500L反应釜中，依次加入5-溴-7-氮杂吲哚40Kg， N_甲基吡咯烷酮(NMP) 200Kg 以及氰化亚铜20Kg，在氮气氛围下，将体系缓慢升温至18(TC反应，保温15h， HPLC监测，控 制原料< 0. 5%，停止反应，反应液冷却至 40°C。 将反应液转移至3000L反应釜，加1600Kg乙酸乙酯稀释，以5%氨水洗涤至水相近 无色。饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，浓縮得5-氰基-7-氮杂吲哚粗品。
向5-氰基-7-氮杂吲哚粗品中，加入400Kg乙酸乙酯，4Kg活性炭，回流0. 5小时 后，趁热压滤，100Kg热乙酸乙酯洗涤，合并滤液浓縮至约200L，冷却析出固体，过滤得产品 23Kg即为目标产品5-氰基_7-氮杂吲哚，收率79. 3%，纯度99.8%。
实施例2 3L反应瓶中，依次加入500g 5-溴-7-氮杂吲哚，2KgN，N-二甲基甲酰胺(DMF)以 及250g氰化亚铜，在氮气氛围下，将体系缓慢升温回流(140°C)反应，反应24h，HPLC监领" 控制原料< 0. 5%，停止反应，反应液冷却至 40°C。 将反应液转移至20L提取器，加12Kg乙酸乙酯稀释，以5%氨水洗涤至水相近无 色。饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，浓縮得5-氰基-7-氮杂吲哚粗品。
向5-氰基-7-氮杂吲哚粗品中，加入20Kg乙酸乙酯，2.5Kg活性炭，回流0.5小 时后，趁热过滤，2Kg热乙酸乙酯洗涤，合并滤液浓縮至约2. 5L，冷却析出固体，过滤得产品 200g即为目标产品5-氰基-7-氮杂吲哚，收率55 % ，纯度99. 8 % 。 以上对本发明做了详尽的描述，其目的在于让熟悉此领域技术的人士能够了解本 发明的内容并加以实施，并不能以此限制本发明的保护范围，凡根据本发明的精神实质所 作的等效变化或修饰，都应涵盖在本发明的保护范围内。
权利要求
一种5-氰基-7-氮杂吲哚的制备方法，其特征在于所述制备方法包括使5-溴-7-氮杂吲哚与氰化亚铜在有机溶剂中、温度100℃～250℃下反应生成5-氰基-7-氮杂吲哚的步骤。
2. 根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于所述反应在温度150°C 25(TC下进行。
3. 根据权利要求1或2所述的制备方法，其特征在于所述有机溶剂为N-烷基吡咯烷 酮类或N-烷基取代酰胺类溶剂或它们的混合溶剂。
4. 根据权利要求3所述的制备方法，其特征在于所述有机溶剂为选自N-甲基吡咯烷 酮、N-乙基吡咯烷酮、N， N-二甲基甲酰胺以及N， N-二甲基乙酰胺中的一种或多种的混合 溶剂。
5. 根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于所述5-溴-7-氮杂吲哚与所述氰化 亚铜的投料摩尔比为0.7 1.2 : 1。
6. 根据权利要求5所述的制备方法，其特征在于所述5-溴-7-氮杂吲哚与所述氰化 亚铜的投料摩尔比为0.8 1 : 1。
7. 根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于所述反应在压力0. 1 10MPa下进行。
8. 根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于所述制备方法还包括使所述反应之后的体系中的5-氰基-7-氮杂吲哚与铜离子分离以获得5-氰基-7-氮杂吲哚粗品的步骤。
9. 根据权利要求8所述的制备方法，其特征在于所述分离指向所述反应之后的体系 中加入能够溶解5-氰基-7-氮杂吲哚的有机溶剂，然后用氨水洗涤除去铜离子，有机相经 干燥、浓縮后得所述5-氰基-7-氮杂吲哚粗品。
10. 根据权利要求8或9所述的制备方法，其特征在于所述制备方法还包括用乙酸乙 酯对所述5-氰基-7-氮杂吲哚粗品进行重结晶的步骤。
全文摘要
本发明涉及一种5-氰基-7-氮杂吲哚的制备方法，其包括使5-溴-7-氮杂吲哚与氰化亚铜在有机溶剂中、温度100℃～250℃下反应生成5-氰基-7-氮杂吲哚的步骤。本发明以5-溴-7-氮杂吲哚和氰化亚铜为原料，它们在高温下可反应生成5-氰基-7-氮杂吲哚，并且反应之后的体系通过简单的后处理就能获得高纯度的5-氰基-7-氮杂吲哚产品。本发明与现有技术相比，避免了大量价格高昂的重金属催化剂四(三苯基瞵)钯的使用，大幅降低成本。同时，本发明原料价廉易得，操作简单，因而适于工业化生产。
文档编号C07D471/04GK101781298SQ20101013057
公开日2010年7月21日 申请日期2010年3月19日 优先权日2010年3月19日
发明者林志刚, 蔡彤 申请人:苏州雅本化学股份有限公司