专利名称：一种n-烷氧草酰丙氨酸酯的化学合成方法
技术领域：
本发明涉及一种N-烷氧草酰丙氨酸酯的化学合成方法，特别是一种高收率生产N-烷氧草酰丙氨酸酯的方法。
背景技术：
N-烷氧草酰丙氨酸酯广泛应用于医药、农药、化工，具有很高的实用价值，比如 N-乙氧草酰丙氨酸乙酯是维生素B6的关键中间体。在本发明作出之前，原有技术N-烷氧草酰丙氨酸酯的化学合成方法是以丙氨酸 或丙氨酸酯为原料，经过酯化或酰化合成目标产物，比如(1)在浓盐酸催化下，丙氨酸、草 酸、草二酯、乙醇在带水剂苯的作用下连续精馏脱水酯化中国医药工业杂志，1994，25 (9)， 385 ；中国医药工业杂志，2004，35 (1)，1。该方法反应时间长，且使用了大量浓盐酸，设备腐 蚀严重，操作不方便。(2)将丙氨酸乙酯和盐酸成盐，再在三乙胺的催化下和草二酯反应合 成目标化合物Bull. Chem. Soc. Jpn，1969，1435，该方法以价格较昂贵的丙氨酸乙酯为原 料，三乙胺用量大，成本高。(3)在非酸性条件下或有机碱催化剂存在下，丙氨酸和草酸、草 二酯在醇溶液中反应制备目标产物，该方法易生成丙氨酸单酯化的副产物，且不易分离，收 率不高CN200480009214. X ；W02004087640。其他N-烷氧草酰丙氨酸酯的合成方法或多 或少存在收率低、操作麻烦、产物不易分离纯化、反应条件苛刻等缺点，因此开发一条易于 工业化生产的N-烷氧草酰丙氨酸酯的合成新方法是急需的。
发明内容
本发明要解决的技术问题是提供一种工艺合理、反应收率高、生产成本低、易于工 业化生产的N-烷氧草酰丙氨酸酯的化学合成方法。为解决上述技术问题，本发明用丙氨酸和草酸在催化剂存在下来制备N-烷氧草 酰丙氨酸酯，具体技术方案如下一种式(I)所示的N-烷氧草酰丙氨酸酯的化学合成方法在Cl C8的醇中，式 (II)所示的丙氨酸和草酸在式((III)所示的硫酸氢盐的催化下于50°c 150°C反应5 150小时，反应过程通过带水剂经精馏柱和分水器及时蒸出反应产生的水，反应结束后，反 应液经后处理得到所述的N-烷氧草酰丙氨酸酯；所述的丙氨酸、草酸、硫酸氢盐的物质的 量比为1 1 10 0.001 1 ；所述的硫酸氢盐为硫酸氢钠或硫酸氢钾，或两者任意比 例的混合；<formula>formula see original document page 3</formula>式(I)中，R选自Cl C8的烷基，式(III)中M为钠或钾。所述的带水剂的质量 用量通常为丙氨酸质量的1 10倍。本发明方法具体操作步骤为在带有精馏柱、分水器和冷凝管装置的反应灌中，先将丙氨酸、草酸在Cl C8的醇中加热溶解，然后加入催化剂硫酸氢盐和带水剂在50°C 150°C反应5 150小时，所述的带水剂的质量用量为丙氨酸质量的1 10倍，反应液经后 处理得到所述的N-烷氧草酰丙氨酸酯。进一步，本发明推荐所述的反应温度为60 100°C，反应时间为10 40小时。再进一步，本发明优选的带水剂为以下之一或任意几种任意比例的混合物苯、甲苯、正己烷、环己烷。本发明所述的醇优选为下列之一乙醇、正丙醇或正丁醇。更进一步，优选丙氨酸、草酸、硫酸氢盐的物质的量比为1 1 3 0.05 0.1; 优选所述的醇与丙氨酸物质的量比为1 100 1。本发明推荐后处理方法为反应完毕后，反应液加入水洗涤，分去水层，取有机相 用无水硫酸钠干燥后，常压蒸去溶剂至内温达到120°C，减压回收草二酯，得到所述的N-烷
氧草酰丙氨酸酯。具体的，本发明推荐所述的制备方法按照如下步骤进行在带有精馏柱、分水器和 冷凝管装置的反应灌中，先将丙氨酸和草酸在Cl C8的醇中加热溶解，然后加入硫酸氢盐 和带水剂，加毕后升温到60 100°C，反应时间为10 40小时反应完毕后，反应液加入 水洗涤，分去水层，取有机相用无水硫酸钠干燥后，蒸去溶剂，至内温达到120°C，再减压回 收草二酯，得到所述的N-烷氧草酰丙氨酸酯；所述氨基酸、草酸、硫酸氢盐的物质的量比为 1 1 3 0.05 0.1，带水剂质量用量为丙氨酸质量的1 5倍，所述醇与丙氨酸物质 的量比为5 10 1倍，所述的醇为乙醇、正丙醇或正丁醇。反应装置如
图1所示。本发明所述合成方法制得的产品收率可达80 %以上。本发明与原有技术相比，优势体现在1.使用硫酸氢盐作为催化剂，酯化速度快，反应收率高(一般在80%以上)，生产 成本低；2.催化剂活性高，选择性好，基本无单酯化副产物，产品纯度高，易分离提纯；3.反应中加入带水剂，反应过程中及时带走反应生生的水，减少副反应。4.工艺路线先进、反应条件温和、易于工业化。(四)说明书附1是本发明实施例所用的反应装置示意图，1为冷凝器，2为分水器，3为精馏柱， 4为反应瓶。
具体实施例方式下面结合具体实施例对本发明作进一步说明，但本发明的保护范围不限于此。实施例1在装有温度计、精馏柱、分水器、回流冷凝管和机械搅拌的2L四口烧瓶内，加入丙 氨酸89g (Imol)，草酸180g (2mol)，乙醇460g,加热溶解，加入硫酸氢钠6g (0. 05mol)，带水 剂甲苯200g，升温至回流，精馏分水40小时。反应完毕后，加入水50mL，分去水层，有机相 用50g无水硫酸钠干燥，常压蒸去溶剂至内温达到120°C，2mmHg低于120°C减压回收草二 酯，得到淡黄色液体N-乙氧草酰丙氨酸乙酯198. 7g，气相色谱检测含量95 %，收率87 %， MS(EI) 217. 3。实施例2
在装有温度计、精馏柱、分水器、回流冷凝管和机械搅拌的2L四口烧瓶内，加入丙 氨酸89g (Imol)，草酸180g (2mol)，正丙醇600g,加热溶解，加入硫酸氢钠6g (0. 05mol)，带 水剂正己烷100g，升温至回流，精馏分水40小时。反应完毕后，加入水50mL，分去水层，有 机相用50g无水硫酸钠干燥，常压蒸去溶剂至内温达到120°C，2mmHg低于120°C减压回收 草二酯，得到淡黄色液体N-丙氧草酰丙氨酸正丙酯213. 7g，含量94%，收率82%，MS (EI) 245. 2。实施例3在装有温度计、精馏柱、分水器、回流冷凝管和机械搅拌的2L四口烧瓶内，加入丙 氨酸89g (Imol)，草酸180g (2mol)，正丁醇740g,加热溶解，加入硫酸氢钠6g (0. 05mol)，带 水剂苯200g，升温至回流，精馏分水40小时。反应完毕后，加入水50mL，分去水层，有机 相50g用无水硫酸钠干燥，常压蒸去溶剂至内温达到120°C，2mmHg低于120°C减压回收草 二酯，得到淡黄色液体N-丁氧草酰丙氨酸正丁酯246. 9g，含量94%，收率85%，MS(EI) 273. 3。
实施例4草酸的投料量为90g (Imol)，其他操作同实施例1，得到淡黄色液体N-乙氧草酰丙 氨酸乙酯168. 8g，含量90%，收率70%。实施例5草酸的投料量为900g(10mol)，其他操作同实施例1，得到淡黄色液体N-乙氧草酰 丙氨酸乙酯188. lg，含量90%，收率78%。实施例6催化剂硫酸氢钠用量为24g(0. 2mol)，其他操作同实施例1，得到淡黄色液体N-乙 氧草酰丙氨酸乙酯188. 4g，含量91%，收率79%。实施例7催化剂硫酸氢钠用量为120g(lmol)，其他操作同实施例1，得到淡黄色液体N-乙 氧草酰丙氨酸乙酯175. 6g，含量89%，收率72%。实施例8催化剂为硫酸氢钾，用量为6. 8g(0. 05mol)，其他操作同实施例1，得到淡黄色液 体N-乙氧草酰丙氨酸乙酯205. 5g，含量94%，收率89%。实施例9回流分水时间为5小时，其他操作同实施例1，得到淡黄色液体N-乙氧草酰丙氨酸 乙酯167. 9g，含量84%，收率65%。实施例10回流分水时间为150小时，其他操作同实施例1，得到棕黄色液体N-乙氧草酰丙氨 酸乙酯187. 4g，含量88%，收率76%。
权利要求
一种式(I)所示的N-烷氧草酰丙氨酸酯的化学合成方法，其特征在于所述的合成方法为在C1～C8的醇中，式(II)所示的丙氨酸和草酸在式(III)所示的硫酸氢盐的催化下于50℃～150℃反应5～150小时，反应过程中通过带水剂经精馏柱和分水器及时蒸出反应产生的水，反应结束后，反应液经后处理得到所述的N-烷氧草酰丙氨酸酯；所述的丙氨酸、草酸、硫酸氢盐的物质的量比为1∶1～10∶0.001～1；所述的硫酸氢盐为硫酸氢钠或硫酸氢钾，或两者任意比例的混合；式(I)中，R选自C1～C8的烷基，式(III)中M为钠或钾。FDA0000021279970000011.tif
2.如权利要求1所述的方法，其特征在于所述的合成方法为在带有精馏柱、分水器和 冷凝管装置的反应灌中，先将丙氨酸、草酸在C1 C8的醇中加热溶解，然后加入催化剂硫 酸氢盐和带水剂在50°C 150°C反应5 150小时，所述的带水剂的质量用量为丙氨酸质 量的1 10倍，反应液经后处理得到所述的N-烷氧草酰丙氨酸酯。
3.如权利要求2所述的方法，其特征在于所述的反应温度为60 100°C，反应时间为 10 40小时。
4.如权利要求1所述的方法，其特征在于所述的带水剂可以为以下之一或任意几种任 意比例的混合物苯、甲苯、正己烷、环己烷。
5.如权利要求1所述的方法，其特征在于丙氨酸、草酸、硫酸氢盐的物质的量比为 1 1 3 0. 05 0. 1
6.如权利要求1 4之一所述的方法，其特征在于所述的醇与丙氨酸物质的量比为 1 100 1。
7.如权利要求1 4之一所述的方法，其特征在于所述的后处理方法为反应完毕后， 反应液加入水洗涤，分去水层，取有机相用无水硫酸钠干燥后，常压蒸去溶剂，至内温达到 120°C，再减压回收草二酯，得到所述的N-烷氧草酰丙氨酸酯。
8.如权利要求1 4之一所述的方法，其特征在于所述的醇为下列之一乙醇、正丙 醇、正丁醇。
9.如权利要求1所述的方法，其特征在于所述的制备方法按照如下步骤进行在带有 精馏柱、分水器和冷凝管装置的反应灌中，先将丙氨酸和草酸在C1 C8的醇溶液中加热 溶解，然后加入硫酸氢盐和带水剂，加毕后升温到60 100°C，反应时间为10 40小时， 反应过程中通过带水剂经精馏柱和分水器分去反应生成的水，反应完毕后，反应液加入水 洗涤，分去水层，取有机相用无水硫酸钠干燥后，蒸去溶剂，至内温达到120°C，再减压回收 草二酯，得到所述的N-烷氧草酰丙氨酸酯；所述氨基酸、草酸、硫酸氢盐的物质的量比为 1 1 3 0.05 0.1，带水剂质量用量为丙氨酸质量的1 5倍，所述醇与丙氨酸物质 的量比为5 10 1倍。
全文摘要
一种式(I)所示的N-烷氧草酰丙氨酸酯的化学合成方法，在C1～C8的醇中，式(II)所示的丙氨酸和草酸在式(III)所示的硫酸氢盐的催化下于50℃～150℃反应5～150小时，反应过程中通过带水剂经精馏柱和分水器及时蒸出反应产生的水，反应结束后，反应液经后处理得到所述的N-烷氧草酰丙氨酸酯；所述的丙氨酸、草酸、硫酸氢盐的物质的量比为1∶1～10∶0.001～1；所述的硫酸氢盐为硫酸氢钠或硫酸氢钾，或两者任意比例的混合；本发明使用硫酸氢盐作为催化剂，酯化速度快，反应收率高，生产成本低；催化剂活性高，选择性好，基本无单酯化副产物，产品纯度高，易分离提纯；反应条件温和、易于工业化。
文档编号C07C231/14GK101830821SQ20101017030
公开日2010年9月15日 申请日期2010年5月12日 优先权日2010年5月12日
发明者施湘君, 章根宝, 苏为科, 金灿 申请人:浙江工业大学;浙江天新药业有限公司