专利名称：米诺膦酸的制备方法
技术领域：
本发明属于化学合成领域，具体涉及一种米诺磷酸的制备方法。
背景技术：
米诺膦酸(Minodronate)，化学名为1_羟基_2_[(咪唑并[1，2_a]吡啶_3_基]
亚乙基-1，1-二膦酸，是由日本山之内公司开发的新型杂环双膦酸类化合物，用于治疗 由骨质疏松症和恶性肿瘤引起的高钙血症，其抑制骨吸收活性分别是英卡膦酸二钠、阿 仑膦酸钠和帕米膦酸二钠的2倍、10倍和100倍。本品在脊柱骨折发生率方面有显著获 益，同时在肠胃副作用方面有很大的减少，现在已确定为有效的抗骨质疏松的新药物， 预防骨折。该药品的研制开发无疑将为临床疾病患者提供一种更安全、有效、方便的治 疗药物，上市后必将产生良好的社会效益和经济效益。米诺膦酸的制备方法分别在EP0354806(
公开日1990_02_14)中有报道，其化 学名为1-羟基-2_[(咪唑并[1，2-a]吡啶-3-基]亚乙基-1，1_ 二膦酸，结构式如下
权利要求
1. 一种制备式⑴化合物1-羟基-2-[(咪唑并[1，2-a]吡啶-3-基]亚乙基-1， 1-二膦酸的方法，其特征在于先将化合物II和化合物III缩合成化合物IV，再将化合物IV 与2-氨基吡啶闭环，得到化合物V，化合物V水解成化合物VI，最后再磷酸化成化合物 I，其反应路线如下
2.根据权利要求1所述的方法，其特征在于化合物II和化合物III反应中，反应溶剂 选自石油醚、正己烷、环己烷、乙醚、四氢呋喃中的一种或几种；反应催化剂选自碳酸 钠、碳酸氢钠、碳酸钾、碳酸氢钾中的一种或几种。
3.根据权利要求1所述的方法，其特征在于化合物II和化合物III的反应温度为20 30 "C。
4.根据权利要求1所述的方法，其特征在于化合物IV与2-氨基吡啶闭环反应中，反 应溶剂为甲醇-水、乙醇-水或乙腈-水混合极性溶剂；反应催化剂选自盐酸、硫酸和对 甲苯磺酸中的一种或几种。
5.根据权利要求1所述的方法，其特征在于化合物IV与2-氨基吡啶的闭环反应温度 为 70 100°C。
6.根据权利要求1所述的方法，其特征在于化合物V水解反应在碱性条件下进行，所 述碱选自氢氧化钾和氢氧化钠中的一种或两种。
7.根据权利要求1所述的方法，其特征在于化合物V水解反应温度为70 100°C。
8.根据权利要求1所述的方法，其特征在于化合物VI磷酸化反应中，反应溶剂选自甲 苯、二甲苯、氯苯和溴苯中的一种或几种。
9.根据权利要求1所述的方法，其特征在于化合物VI磷酸化反应试剂选自亚磷酸、三 氯化磷中的一种或两种；磷酸化反应温度为70 100°C。
全文摘要
本发明公开了一种制备米诺膦酸的方法，先将化合物Ⅱ和化合物Ⅲ缩合成化合物Ⅳ，再将化合物Ⅳ与2-氨基吡啶闭环，得到化合物Ⅴ，化合物Ⅴ水解成化合物Ⅵ，最后再膦酸化成化合物Ⅰ。本发明避免了使用氰化钠或者溴等剧毒化学试剂，反应条件温和可控，反应步骤较短，收率较高，成本较低，适合工业化生产。
文档编号C07F9/6561GK102020676SQ20101057450
公开日2011年4月20日 申请日期2010年12月3日 优先权日2010年12月3日
发明者刘科举, 张孝清, 徐峰, 蒋玉伟 申请人:南京华威医药科技开发有限公司