专利名称：地匹福林的制备方法
技术领域：
本发明涉及一种地匹福林的制备方法。
背景技术：
地匹福林作为一种抗青光眼药，主要用于治疗开角型青光眼和高眼压症，对闭角型青光眼虹膜切除后的残余性青光眼及其它类型的继发性开角型青光眼和青光眼睫状体炎综合症都有效。US 3809714报道了地匹福林的制备方法，它是用4-氯乙酰儿茶酚为原料与甲胺缩合，得到肾上腺酮，然后再与特戊酰氯发生酯化反应，得到肾上腺酮二特戊酸酯，再经吐/PtA还原得到的。该法的缺点是副反应多，反应时间长，特戊酰氯耗量大且 PtO2比较昂贵，成本高。US 4085270也仅报道了钯碳催化氢化将1-(3，4-二特戊酰氧苯基)-2-(N-苄基甲基氨基)-1-酮还原得到地匹福林这一步制备方法。US 4338455和US 4275219报道了以肾上腺素为原料，与叔丁氧重氮甲酸酯反应，将氨基保护起来，再与特戊酰氯反应，然后脱保护基后与盐酸成盐得地匹福林的方法。该法的缺点是原料肾上腺素成本高，中间体收率低，后处理困难。本发明是以US 3809714报道的方法作为参考，选取了便宜易得的4_氯乙酰儿茶酚为原料，与特戊酰氯进行酯化反应，再与N-甲基苄胺进行取代反应后，经还原剂还原及催化氢化得到地匹福林，克服了已有技术的缺点，反应路线如下
权利要求
1. 一种地匹福林的制备方法，其特征在于它包括的步骤以4-氯乙酰儿茶酚为原料与特戊酰氯进行酯化反应，再与N-甲基苄胺进行取代反应后，经还原剂还原及催化氢化得到，反应路线
2.—种地匹福林的制备方法，其特征在于包括的步骤1)在有机溶剂中，4-氯乙酰儿茶酚与特戊酰氯及碱混合，搅拌反应2- ，抽滤，旋蒸滤液，得到黄棕色固体4-(2-氯乙酰基)-1，2_ 二特戊酸苯酯。2)在有机溶剂中，将N-甲基苄胺、碱和KI混合，降温至0°C，滴加4-(2-氯乙酰基)-1， 2- 二特戊酸苯酯的DMF稀释液2-池，常温搅拌4-他。抽滤，滤液用水洗涤，分出有机相，旋蒸有机相，得到黄棕色油状物；搅拌冷冻，析出固体，即1-(3，4_二特戊酰氧苯基)-2-(N-苄基甲基氨基)-1-酮。3)在有机溶剂中，将1-(3,4- 二特戊酰氧苯基)-2- (N-苄基甲基氨基)-1-酮溶解，冷却下，分批加入还原剂硼氢化钠，常温搅拌2-5h。向体系缓慢加入水，再加入乙酸乙酯提取。 旋蒸溶剂，得到1-(3，4-二特戊酰氧苯基)-2-(N-苄基甲基氨基)乙醇。4)在高压釜中，5%钯碳和1-(3，4-二特戊酰氧苯基)-2-(N-苄基甲基氨基)乙醇的乙醇溶液混合，密闭体系。通氢气2MPa下氢化池。。抽滤，除去钯碳。旋干滤液，得到黄棕色油状物；静置析晶，析出浅黄色固体，抽滤得到固体产物粗品。用盐酸甲醇溶液成盐，得到白色固体地匹福林。
3.根据权利要求1或2所述的合成方法，其特征在于所述的有机溶剂为二氯甲烷、DMF、 乙醇、丙酮中的一种或它们的混合。
4.根据权利要求2所述的合成方法，其特征在于步骤1)的4-氯乙酰儿茶酚与特戊酰氯物质的量比为1 2-1 10。
5.根据权利要求2所述的合成方法，其特征在于步骤1)的反应温度为0-10°C。
6.根据权利要求2所述的合成方法，其特征在于步骤1)和幻的碱可以是三乙胺或碳酸钾。
7.根据权利要求2所述的合成方法，其特征在于步骤幻的4-(2-氯乙酰基)-1，2_二特戊酸苯酯与N-甲基苄胺物质的量比为1 1-1 10。
8.根据权利要求2所述的合成方法，其特征在于步骤3)的1-(3，4_二特戊酰氧苯基)-2-(N-苄基甲基氨基)-1-酮与还原剂物质的量比为1 1-1 5。
9.根据权利要求2所述的合成方法，其特征在于步骤幻的还原剂可以是硼氢化钠、硼氢化钾或它们的混合。
10.根据权利要求2所述的合成方法，其特征在于步骤4)的5%钯碳和1-(3，4-二特戊酰氧苯基)-2-(N-苄基甲基氨基)乙醇的质量比例为1 10-1 20。
全文摘要
本发明涉及一种地匹福林的制备方法。包括的步骤以4-氯乙酰儿茶酚为原料与特戊酰氯进行酯化反应，再与N-甲基苄胺进行取代反应后，经还原剂还原及催化氢化得到。本发明制备的地匹福林是一种抗青光眼药，主要用于治疗开角型青光眼和高眼压症，对闭角型青光眼虹膜切除后的残余性青光眼有效，对其他类型的继发性开角型青光眼和青光眼睫状体炎综合症也有效。本发明原料4-氯乙酰儿茶酚成本低，反应收率高，纯度高，产品纯度能达到98％以上，反应条件温和，操作及后处理简捷，可商业化大规模的制备和生产，满足当前不断增长的市场需求。
文档编号C07C219/30GK102153485SQ20111004090
公开日2011年8月17日 申请日期2011年2月21日 优先权日2011年2月21日
发明者刘琪, 张术兵, 梅淑贞, 王文龙, 陈波, 靳敏 申请人:天津科洛医药科技有限公司