专利名称：4-溴-6-甲基烟酸及其制备方法
技术领域：
本发明涉及4-溴-6-甲基烟酸及其制备方法。
背景技术：
在新药研发中，杂环化合物占据了十分重要的地位，最近十年研制的新药中90%以上属于杂环化合物。其中吡啶类化合物在医药研发中是运用得非常广的一类药物中间体，很多具有生物活性的药物分子都含有羟基吡啶的结构。全球市场年销售额超过100亿美元，目前，含有吡啶类的药物已经被批准用于治疗各种各样的疾病如肿瘤、疼痛等。典型的例子如吡啶-3-甲酸也就即烟酸是维生素类药，被应用于治疗烟酸缺乏症。甲基类吡啶衍生物作为吡啶类药物中间体基本的衍生单元(主要是针对空间位阻效应)，具有更加确切的生物活性和稳定性，因此适合用于筛选具有生物活性的靶向分子，并进一步制备出可用于临床应用的药物剂型。在烟酸的基础上，用一个甲基取代其6位上一个氢原子，即6-甲基烟酸，具有烟酸的功能和甲基吡啶的特性。基于甲基类吡啶衍生物的生物活性和物理结构特征，考虑到烟酸产业化具有重要的理论研究价值和现实的产业价值，本发明人针对其结构特征(空间位阻效应)进行开发衍生，在其基本功能团吡啶的4位用溴取代一个氢，并采取与传统方法不同的合成新技术，合成出新产品4-溴-6-甲基烟酸，使其结构更加稳定，活性更加明确，发挥溴取代和甲基的作用，而合成新产品的新技术应适用于产业化，提高产率，节省成本并保护环境。
发明内容
本发明的目的在于提供4-溴-6-甲基烟酸，并提供其制备方法。为了达成上述目的，本发明的解决方案是
4-溴-6-甲基烟酸，其其分子式为C7H6BrN02，结构式为
权利要求
1.4-溴-6-甲基烟酸，其特征在于分子式为C7H6BrN02，结构式为
2. 4-溴-6-甲基烟酸的制备方法，其特征在于步骤如下第一步，将原料乙酰乙酸乙酯和甲酸三乙酯混合后，溶于醋酸酐中，加热至130°C反应2h，用薄层色谱TLC检测确定反应完全后，用真空泵减压蒸馏掉反应生成的醋酸和多余的醋酸酐，残留液为棕色粘稠液体即2-乙氧亚甲基乙酰乙酸乙酯；第二步，将第一步制得的2-乙氧亚甲基乙酰乙酸乙酯溶于甲醇中，用干冰-丙酮浴冷却到-20°C时开始滴加预先配置好的lOmol/L氨的甲醇溶液，控制内温不高于0°C，待滴加完氨甲醇溶液后撤掉干冰-丙酮浴，升至室温反应0. 5h，用TLC检测确定反应完全，在低于40°C下用旋转蒸发仪旋干溶剂，然后用真空泵抽干，得产品为棕黑色粘稠液体即2-氨基亚甲基乙酰乙酸乙酯；第三步，将钠氢用石油醚洗一次，然后加入到无水四氢呋喃THF中，冰盐浴下滴加第二步制得的2-氨基亚甲基乙酰乙酸乙酯，加完后，升温到室温反应至无气泡产生，然后升高温度至65°C下搅拌反应，缓慢滴加乙酸乙酯，滴加完后升高温度至70°C反应3小时，用TLC检测确定反应完全；反应完后，反应液冷却到室温，向其中加入H2O,用12N浓盐酸调pH至3，布氏漏斗过滤掉析出的固体，然后用乙酸乙酯洗涤滤饼，合并有机相，用无水硫酸镁干燥有机相，有机相用旋转蒸发仪旋干，得产品为淡黄色液体即4-羟基-6-甲基烟酸乙酯；第四步，将第三步得到的4-羟基-6-甲基烟酸乙酯溶于N，N- 二甲基甲酰胺DMF中，用强力磁力搅拌器搅拌，溶液加热到60°C，然后向其中分批加入POBr3,反应液中插入温度计控制内温不高于75°C，加完POBr3后反应液维持在70°C反应3小时，用TLC检测确定反应完全，然后撤掉加热装置，将反应液冷却到室温，然后将反应液缓慢倒入冰水中，手动搅拌使反应液与冰水混合均勻，然后用6N氢氧化钠水溶液调节pH至8，再用300mL乙酸乙酯萃取，有机相用无水硫酸镁干燥，用旋转蒸发仪旋干溶剂，乙酸乙酯比正己烷体积比为1:5为流动相过硅胶柱，得产品为淡绿色液体即4-溴-6-甲基烟酸乙酯；第五步，取第四步得到的4-溴-6-甲基烟酸乙酯溶于叔丁醇和水的混合液中，待底物溶解后，往混合液中加入氢氧化钠固体，待该反应体系加热回流1 后，用TLC检测确定反应完全，用旋转蒸发仪把反应溶剂旋干，剩下的固体用水溶解，然后用6N硫酸水溶液调节PH至3，体系析出白色固体，用布氏漏斗过滤，收集得到的固体用少量水洗后经烘干得到白色固体即4-溴-6-甲基烟酸。
全文摘要
本发明公开了4-溴-6-甲基烟酸，结构式为，并提供其制备方法先用乙酰乙酸乙酯、甲酸三乙酯和醋酸酐制得2-乙氧亚甲基乙酰乙酸乙酯；再取2-乙氧亚甲基乙酰乙酸乙酯溶于甲醇中，滴加氨甲醇溶液,制得2-氨基亚甲基乙酰乙酸乙酯；由钠氢、无水四氢呋喃和2-氨基亚甲基乙酰乙酸乙酯，制得4-羟基-6-甲基烟酸乙酯；4-羟基-6-甲基烟酸乙酯溶于DMF中，加入POBr3，制得4-溴-6-甲基烟酸乙酯；4-溴-6-甲基烟酸乙酯溶于叔丁醇和水中，加入氢氧化钠固体，制得白色固体即4-溴-6-甲基烟酸，具有抗肿瘤、解热镇痛和治疗一些精神类疾病等效果，可防治糙皮病、烟酸缺乏症，也用作血管扩张药及饲料业、电镀业等。
文档编号C07D213/803GK102558042SQ20111043762
公开日2012年7月11日 申请日期2011年12月23日 优先权日2011年12月23日
发明者陈敬龙, 陈枢仪 申请人:厦门康奥克科技有限公司