专利名称：可降解的光交联剂的制作方法
技术领域：
本发明涉及具有一个或多个可光活化的基团的ー种连接剂。具体地，本发明提供一种可降解的连接剂。
背景技术：
光化学反应性的官能团(“光反应性基团”)是这样的官能团当暴露于ー种适当的能量源时，它们经历从ー种非活性状态(即基态)至一种能够与适当的材料形成共价键的活性中间体的转化。这些光反应性基团可以用来例如对ー种目标分子进行衍生化(如热化学地)，以便然后将该衍生化的目标分子光化学地附接到ー个表面上。这些光反应性基团也可以用作聚合反应的光敏引发剂。
发明内容
在此披露了具有化学式Photo1-LG-Photo2的一种可降解的连接剂，其中Photo1和Photo2独立地代表至少ー个光反应性基团，并且LG代表包括一个连接基团。在一个实施方案中，ー个或多个光反应性基团包括ー种芳基酮。在ー个更具体的实施方案中，ー个或多个光反应性基团包括ニ苯甲酮。在一个实施方案中，该连接基团包括ー个或多个硅原子或ー个或多个磷原子，其中每个光反应性基团通过包括至少ー个杂原子的ー个共价键独立地结合到该连接基团上。在一个实施方案中，至少ー个杂原子选自氧、氮、硒、硫、或其组合。在一个实施方案中，至少ー个光反应性基团、杂原子以及连接基团形成一种醚或一种胺。在ー个更具体的实施方案中，该连接基团包括共价地结合到至少两个光反应性基团上的ー个硅原子。在另ー个实施方案中，该连接基团包括至少两个硅原子。在另ー个实施方案中，该连接基团具有化学式Si-Y-Si，其中Y代表一种连接子，该连接子可以为空、ー种胺、醚、直链的或支链的C1-Cltl烷基、或其组合。在一个实施方案中，Y选自O、CH2, OCH2CH2O以及O(CH2CH2O)n，其中n是I至5之间、I至10之间、I至15之间、I至20之间、I至25之间、或I至30之间的ー个整数。在另ー个实施方案中，该连接基团包括ー个或多个磷酸酯(phosphorester)键和/或ー个或多个磷酰胺键，其中一个或多个磷酸酯键和/或一个或多个磷酰胺键与至少ー个光反应性基团形成ー个共价键，使得该连接基团包括至少两个光反应性基团。在ー个实施方案中，该连接基团共价地附接到三个光反应性基团上，其中每个光反应性基团通过一个磷酸酯或磷酰胺键共价地结合到该连接基团上。在另ー个实施方案中，该连接基团包括至少ー个带有磷-氧双键(P = 0)的磷原子,其中至少ー个光反应性基团结合到至少ー个磷原子上。在又一个实施方案中，该连接基团包括ー个带有磷-氧双键(P = O)的磷原子，其中至少两个或三个光反应性基团共价地结合到该磷原子上。在另ー个实施方案中，该连接基团包括至少两个磷原子，其中至少ー个磷原子包括磷-氧双键(P = 0)，并且至少ー个或至少两个光反应性基团共价地结合到每个磷原子上。根据ー个实施方案，在一个或多个光反应性基团的活化后，该可降解的连接剂能够共价地附接到ー个表面、目标分子、或其组合上。还提供了将ー种连接剂涂覆在一个载体表面上以便为该表面提供多个潜在反应性基团的的ー种方法。在一个实施方案中，该方法包括以下步骤提供一个载体表面；将该可降解的连接剂涂覆到该载体表面；以及在适于活化ー个第一光反应性基团以便使该连接剂附接到该表面的条件下对该载体表面上的该连接剂进行光照，其中ー个第二光反应性种类保持未结合到该载体表面上并且能够回复到ー种潜在反应性的状态。还提供了一种载体表面，该表面载体负载有包括通过可降解的连接剂附接到该表面上的聚合物层的ー种涂层，其中该连接剂的ー个第一光反应性基团当在 该载体表面存在的情况下被活化时能够使该连接剂附接到该载体表面上，并且该连接剂的ー个第二光反应性基团当在ー种涂覆剂存在的情况下被活化时能够将该涂层附接到该表面上。在此还描述了包括一个医疗器械和一个聚合物涂层的ー种组合，其中该涂层通过ー种可降解的连接剂被附接到该医疗器械上。此概述是本申请的ー些传授内容的综述而并不意味着是对本发明的主题的排他性的或穷尽性的处理。在详细说明以及所附权利要求书中可以找到更多细节。在阅读和理解以下详细说明和观察构成其一部分的这些附图后，其他方面对于本领域普通技术人员来说将是清楚的，这些中的每ー个都不应该视为具有限制涵义。本发明的范围由所附权利要求书以及它们的合法等效物所定义。
图I显示了用于产生如在此描述的一种可降解的连接剂的一种反应途径。图2显示了用于产生如在此描述的一种可降解的连接剂的一种反应途径。图3显示了用于产生如在此描述的一种可降解的连接剂的一种反应途径。图4显示了用于产生如在此描述的一种可降解的连接剂的一种反应途径。图5显示了用于产生如在此描述的一种可降解的连接剂的一种反应途径。图6显示了用于产生如在此描述的一种可降解的连接剂的一种反应途径。图7显示了用于产生如在此描述的一种可降解的连接剂的一种反应途径。图8显示了用于产生如在此描述的一种可降解的连接剂的一种反应途径。尽管本发明对于多种改性和替代形式是敏感的，但已经通过实例和附图的方式示出了其特殊性，并且将详细进行描述。然而，应当理解，本发明并不限于所描述的这些具体实施方案。与此相反，本发明将涵盖落入本发明精神和范围内的所有修改、等效物、以及替代方案。
具体实施方式
在此描述的是ー种可降解的连接剂。该可降解的连接剂包括ー个或多个光反应性基团以及ー个连接基团，其中每个光反应性基团通过ー个可降解键独立地附接到该连接基团上。在其他实施方案中，该可降解的连接剂包括两个或更多个光反应性基团。在其他实施方案中，该可降解的连接剂包括三个或更多个光反应性基团。在一个实施方案中，在ー个或多个光反应性基团的活化后，该可降解的连接剂能够共价地附接到ー个表面、目标分子、或其组合上。具体地，该连接剂的每个光反应性基团能够被活化以便与该表面或目标分子形成ー个共价键。在此描述的该连接剂对于希望使一种连接剂能够随着时间的过去而降解的应用场合是特别有用的。例如，在有些场合，可能希望使在一种植入性器械上的ー种表面涂层最初具有ー种性质而随着时间的过去具有ー种不同的性质。在这种情况下，该可降解的连接剂可以用来将ー种涂层涂覆在该植入性器械上，随着时间的过去该涂层降解以便暴露出具有ー种或多种不同性质的ー个表面或基底涂层。在一个实施方案中，该连接剂用于将ー种疏水涂层附接到ー个表面上。在另ー个实施方案中，该连接剂用于将ー种亲水涂层附接 到ー个表面上。在又一个实施方案中，该可降解的连接剂用于将ー种亲水涂层涂覆在ー种可植入的医疗器械上，随着时间的过去该涂层将降解以便暴露出ー个疏水的表面或基底涂层，或反之亦然。在某些场合，可能希望在ー种表面涂层中包括ー种或多种生物活性剤。在ー个实施方案中，该连接剂可以用于ー种或多种生物活性剂的递送。例如，该连接剂可以适合于与一种药物递送涂层结合地使用，特别是与能够忍受(例如保持有效的)暴露于紫外辐射的多种生物活性剂连同使用。在一个实施方案中，该连接剂的ー个或多个光反应性基团可以用作光聚合作用的ー种引发剂。在一个实施方案中，该连接剂与能够进行原位聚合的一种组合物连同使用。在一个实施方案中，该连接剂能够与ー种生物相容的、可生物降解的聚合物泡沫连同使用。在一个实施方案中，该连接剂与ー种用于伤ロ(如深的或凹陷的伤ロ)处理的可生物降解的泡沫连同使用。例如，该连接剂可以与ー种生物相容的泡沫连同使用，该泡沫是结合使用多种生物相容的单体或大分子単体与一种聚合引发剂以及多种气体产生组分而形成的。在另ー个实施方案中，该连接剂用于生成用于组织工程学的可降解的移植物。例如，该连接剂可以用于生成用于细胞粘附和迁移的一种可降解的三维结构，有时被称为聚合物支架或细胞外基质。该聚合物支架可以与组织工程学技术相关地使用，用于组织和/或器官(例如骨、软骨、血管、膀胱等)的部分或整体的修复和/或替换。除了提供具有所希望的孔隙率以及孔径大小的一种支架以便于细胞种植以及细胞和营养素两者的扩散之外，该连接剂是可生物降解的。在组织支架的研制中生物可降解性经常是ー个重要的因素，以便该移植物能够被周围组织所吸收并且避免进行手术移除的需要。
可降解的连接剂如以上所讨论的，该可降解的连接剂包括附接到一个连接基团上的ー个或多个光反应性基团。该可降解的连接剂可以由化学式Photo1-LG-Photo2表示,其中Photo1和Photo2独立地代表至少ー个光反应性基团，并且LG代表一个连接基团。如在此所使用的术语“连接基团”，指的是配置为使两个或更多个分子彼此连接的分子的ー个片段或组，其中该连接基团能够在ー种或多种条件下降解。在一个实施方案中，该连接基团包括至少ー个硅原子。在另ー个实施方案中，该连接基团包括至少ー个磷原子。如在此所使用的术语“可降解的连接基团”，指的是配置为将ー个分子连接到另ー个分子的ー个部分，其中该连接基团能够在ー种或多种条件下发生断裂。如在此所使用的术语“可生物降解的”，指的是在ー种生物系统中的降解，并且包括例如酶促降解或水解。应该指出的是，如在此所使用的术语“可降解的”既包括酶促降解又包括非酶促(或化学)降解。还应理解的是水解可以在存在或不存在酸或碱的情况下发生。在一个实施方案中，该连接剂是水溶性的。在另ー个实施方案中，该连接剂不是水溶性的。除了提供一个可降解的键之外，该连接基团可以起间隔基的作用，例如以便增加该连接剂的这些光反应性基团之间的距离。例如，在某些场合可能希望提供ー种间隔基以便減少可能在这些光反应性基团之间产生的位阻，该位阻会妨碍这些光反应性基团与ー个载体表面形成共价键的能力，或者妨碍它们成为聚合反应的光敏引发剂。如在此所描述的，有可能例如通过增加或減少一个或多个光反应性基团之间的间距来使这些光反应性基团之间的距离发生改变。
如在此所描述的，一个或多个光反应性基团可以通过ー个可降解的键结合到ー个连接基团上。在一个实施方案中，在该光反应性基团和该连接基团之间的该可降解键包括至少ー个杂原子，该杂原子包括但不限于氧、氮、硒、硫、或其组合。在一个实施方案中，ー个光反应性基团、连接基团以及杂原子形成ー种醚(R1-O-R2)，其中R1是ー个光反应性基团并且R2是ー个连接基团。在一个实施方案中，ー个光反应性基团、连接基团以及杂原子形成一种胺，
权利要求
1.ー种具有化学式Photo1-LG-Photo2的可降解的连接剂，其中Photo1和Photo2独立地代表至少ー个光反应性基团，并且LG代表ー个包括至少ー个硅或至少ー个磷原子的连接基团，其中该可降解的连接剂包括在至少ー个光反应性基团和该连接基团之间的ー个共价键，其中在至少ー个光反应性基团和该连接基团之间的该共价键被至少ー个杂原子所中断。
2.如权利要求I或2所述的可降解的连接剂，其中至少ー个杂原子选自氧、氮、硫、硒、或其组合。
3.如权利要求I或2所述的可降解的连接剂，其中至少ー个光反应性基团、杂原子以及连接基团形成一种醚。
4.如权利要求I所述的可降解的连接剂，其中至少ー个光反应性基团、杂原子以及连接基团形成一种胺。
5.如权利要求4所述的可降解的连接剂，包括通过ー种第一胺附接到ー个第一连接基团上的ー个第一光反应性基团，以及通过该第一胺附接到第一连接剂以及该第一光反应性基团上的ー个第二光反应性基团。
6.如权利要求5所述的可降解的连接剂，进一歩包括通过ー种第二胺附接到该第一连 接基团上的ー个第三光反应性基团。
7.如权利要求6所述的可降解的连接剂，进一歩包括通过该第二胺附接到第一连接剂以及该第三光反应性基团上的一个第四光反应性基团。
8.如权利要求1-7中任一项所述的可降解的连接剂，其中该连接基团包括共价地结合到至少两个光反应性基团上的ー个硅原子。
9.如权利要求1-7中任一项所述的可降解的连接剂，其中该连接基团包括至少两个硅原子。
10.如权利要求9所述的可降解的连接剂，其中该连接基团可以由化学式Si-Y-Si表 示，其中Y代表一种连接子，该连接子是空、胺、醚、直链的或支链的C1-Cltl烷基、或其组合。
11.如权利要求I所述的可降解的连接剂，包括选自下组的ー个化学式其中Photo1和Photo2独立地代表ー个光反应性基团，n是I至10之间的ー个整数；并且R1-R4独立地是环状的、直链的或支链的、饱和的或不饱和的、芳香族的或杂芳香族的、光反应性基团、羟基或其盐、或它们的组合； 其中Photo1和Photo2独立地代表ー个或多个光反应性基团；并且R1和R2独立地是环状的、直链或支链烃的、饱和的或不饱和的、芳香族的或杂芳香族的、光反应性基团、羟基或其盐、或它们的组合；其中Photo1和Photo2独立地代表ー个或多个光反应性基团，并且R是烷基、芳基、光反应性基团、羟基或其盐、或它们的组合； 其中Photo1和Photo2独立地代表ー个光反应性基团，并且R是环状的、直链或支链烃的、饱和的或不饱和的、芳香族的或杂芳香族的、光反应性基团、羟基或其盐、或它们的组合；以及其中Photo1和Photo2独立地代表光反应性基团，Y代表一种连接子，该连接子是空、胺、醚、直链的或支链的C1-Cltl烷基、或其组合；并且R1和R2独立地是光反应性基团、羟基或其盐、环状的、直链或支链烃的、饱和的或不饱和的、芳香族的或杂芳香族的、或它们的组合。
12.如权利要求11(a)所述的可降解的连接剂，其中R1-R4独立地是苯基、甲基、こ基、异丙基、叔丁基、芳基酮、或其组合。
13.如权利要求11(b)所述的可降解的连接剂，其中R1和R2独立地是苯基、甲基、こ基、异丙基、叔丁基、或其组合。
14.如权利要求11(c)所述的可降解的连接剂，其中R是环状的、直链或支链烃的、饱和的或不饱和的、芳香族的或杂芳香族的、或其组合。
15.如权利要求I所述的可降解的连接剂，包括选自以下各项的ー个化学式 (a) 其中R1、! 2、! 8和R9是任何取代；R3、R4、R6和R7是烷基、芳基、或其组合；R5是任何取代；并且每个X独立地是O、N、Se、S、或烷基、或其组合； (b) 其中R1和R5是任何取代；R2和R4可以是除OH以外的任何取代ダ可以是烷基、芳基、或其组合；并且X独立地是O、N、Se、S、烷基、或其组合；以及
16.如权利要求15(a)所述的可降解的连接剂，其中R1、! 2、! 8和R9是H、烷基、卤化物、羟基、胺、或其组合；并且R5是O、烷基、或其组合。
17.如权利要求15(b)所述的可降解的连接剂，其中R1和R5是H、卤素、胺、羟基、烷基、或其组合；R2和R4是H、烷基、或其组合。
18.如权利要求15(c)所述的可降解的连接剂，其中HR4和R5是H、烷基、卤素、胺、羟基、或其组合；并且R3是O、烷基、或其组合。
19.如权利要求1-14中任一项所述的可降解的连接剂，其中ー个或多个光反应性基团包括ー种芳基酮。
20.如权利要求15所述的可降解的连接剂，其中ー个或多个光反应性基团包括ニ苯甲酮。
21.如权利要求1-14中任一项所述的可降解的连接剂，其中该连接基团包括至少两个光反应性基团，其中每个光反应性基团通过磷酸酯键或磷酰胺键共价地结合到该连接基团上。
22.如权利要求1-14中任一项所述的可降解的连接剂，其中该连接基团包括三个光反应性基团，其中一个或多个光反应性基团通过磷酸酯键或磷酰胺键共价地结合到该连接基团上。
23.如权利要求I所述的可降解的连接剂，其中该连接基团包括至少ー个具有磷-氧双键(P = 0)的磷原子，其中至少ー个光反应性基团结合到至少ー个磷原子上。
24.如权利要求23所述的可降解的连接剂，其中该连接基团包括ー个具有磷-氧双键(P = 0)的磷原子，其中三个光反应性基团共价地结合到该磷原子上。
25.如权利要求23所述的可降解的连接剂，其中该连接基团包括至少两个磷原子，其中至少ー个磷原子包括磷-氧双键(P = 0)，并且至少ー个光反应性基团共价地结合到每个憐原子上。
26.如权利要求1-25中任一项所述的可降解的连接剂，其中该连接剂能够在一个或多个光反应性基团的活化后共价地附接到ー个表面、目标分子、或其组合上。
27.如权利要求1-25中任一项所述的可降解的连接剂，其中每个光反应性基团能够被活化以便与该表面或目标分子形成ー个共价键。
28.如权利要求1-25中任一项所述的可降解的连接剂，其中该连接剂在水或酸存在的情况下降解。
29.一种将连接剂涂覆在载体表面以便为该表面提供ー个或多个潜在反应性基团的方法，该方法包括 a)提供该载体表面； b)将如权利要求1-28中任一项所述的可降解的连接剂施用到该载体表面；并且c)在适于活化ー个第一光反应性基团的条件下对该载体表面上的该连接剂进行光照，以便将该连接剂附接到该表面，其中ー个第二光反应性种类保持未结合到该载体表面上并且能够回复到ー种潜在反应性状态。
30.一种负载有涂层的载体表面，该涂层包括通过如权利要求1-28中任一项所述的可降解的连接剂附接到该表面上的ー个聚合物层，其中该连接剂的ー个第一光反应性基团当在该载体表面存在的情况下被活化时能够将该连接剂附接到该载体表面上，并且该连接剂的ー个第二光反应性基团当在ー种涂覆剂存在的情况下被活化时能够将该涂层附接到该表面上。
31.如权利要求30所述的载体表面，包括ー种疏水的聚合物涂层。
32.如权利要求30所述的载体表面，包括一种亲水的聚合物涂层。
33.如权利要求30所述的载体表面，其中当该连接剂随着时间而降解时，该连接剂使该聚合物涂层从一种医疗器械上释放出来。
34.一种涂覆的医疗器械，包括一个医疗器械以及ー个聚合物涂层，其中该涂层通过如权利要求1-28中任一项所述的可降解的连接剂被附接到该医疗器械上。
全文摘要
在此描述了具有化学式Photo1-LG-Photo2的一种可降解的连接剂，其中Photo1和Photo2独立地代表至少一个光反应性基团，并且LG代表一个包括一个或多个硅原子或一个或多个磷原子的连接基团。该可降解的连接剂包括在至少一个光反应性基团和该连接基团之间的一个共价键，其中在至少一个光反应性基团和该连接基团之间的该共价键被至少一个杂原子所中断。还描述了一种用该可降解的连接剂涂覆载体表面的方法、多种涂覆后的载体表面以及多种医疗器械。
文档编号C07F7/08GK102869671SQ201180021034
公开日2013年1月9日 申请日期2011年3月29日 优先权日2010年3月30日
发明者A·V·库尔久莫夫, D·G·斯旺 申请人:苏尔莫迪克斯公司