作为神经保护剂的基于(+)-3-羟基吗啡喃的多环衍生物的制作方法

专利名称：作为神经保护剂的基于(+)-3-羟基吗啡喃的多环衍生物的制作方法
技术领域：
本发明涉及有效作为神经保护剂的新型基于(+)-3-羟基吗啡喃((+)-3-HM)的多环衍生物。
背景技术：
神经保护的概念应用于脑的慢性病以及急性神经病症，因为在这些病症中对中枢神经系统(CNS)损伤的一些基础机制相似。神经退行性疾病包括帕金森病(ro)、阿尔兹海默病(AD)、亨廷顿病(HD)和肌萎缩性侧索硬化(ALS)。神经保护已被认为是用于治疗这些病症的一些药物的作用机制。PD、AD和其它神经退行性疾病中的神经退行似乎是多因素的，其中一系列复杂毒 性反应(包括炎症、谷氨酸能神经毒性、铁和一氧化氮的增加、内源性抗氧化剂的消耗、营养因子表达的减少、泛素-蛋白酶体系统的失调、和促凋亡蛋白的表达)导致了神经元死亡。神经节苷脂是神经元上糖缀合物的主要类型并且携带CNS内的大部分唾液酸。神经节苷脂合成对于稳定CNS的发育必不可少。中断神经节苷脂合成引起CNS退行并且改变轴突-胶相互作用[Yamashita，T.等，PNAS，2005，102，2725-2730]。因此，神经退行和神经保护研究中的基本目的是确定这些因素中的哪些体现主要事件、这些事件发生的顺序和它们在致病过程中是否同时起作用。这导致了这样的观念针对单一目标的药物将无效，而具有多种药理特性的单一药物或药物混合物可更合适。在所涉及的许多因素中，凋亡和谷氨酸毒性起重要作用。由细胞固有的遗传程序介导的凋亡与神经退行性疾病有关。在脊椎动物神经系统的正常发育中，通常约50%的不同类型的神经元在它们与其靶细胞建立突触连系之后立即死亡。已推测这种死亡是因为这些神经元不能从靶细胞得到足够量的存活特异性神经营养因子。假定死亡机制是通常抑制凋亡的细胞外生存信号的丧失。许多神经退行性疾病的特征在于蛋白质的构象改变，其引起淀粉样原纤维的错误折叠、聚集和神经元内或外累积。分子伴侣提供了对抗错误折叠的、有聚集倾向蛋白的第一道防线，并且是已知用于人类疾病动物模型的最强神经退行抑制剂之一。更好地理解伴侣介导的针对神经退行的保护的分子基础可开发用于与蛋白质错误折叠和聚集有关的神经退行性疾病的疗法。世界上约有I亿人患有帕金森病(PD)，而仅美国就有800，000人患帕金森病。帕金森病是神经元的慢性进展型退行的结果，其原因还不完全清楚。虽然帕金森病的主要原因还不知道，但是其特征在于黑质(SN)的多巴胺能神经元退行。黑质是下脑或脑干的一部分，其帮助控制自发运动。认为由这些神经元损失造成的脑中多巴胺缺乏导致可体察的疾病症状。临床上,其显示出的主要症状(cardinal symptom)形式为静息震颤、僵直、运动迟缓和姿势不稳。左旋多巴、多巴胺激动剂(例如罗替戈汀、普拉克索、溴麦角环肽、罗匹尼罗、卡麦角林、培高利特、阿扑吗啡和麦角乙脲)、抗胆碱能类、N-甲基-D-天冬氨酸(NMDA)拮抗剂、β -阻断剂、以及单胺氧化酶-B (MAO-B)抑制剂司来吉兰和COMT抑制剂恩他卡朋被用作缓解运动症状的药物。这些药物中的大多数干预多巴胺和/或胆碱信号级联，从而在症状上影响帕金森典型的运动紊乱。在帕金森病的现有疗法中，在出现主要症状后才开始治疗。一般而言，如果检测到四种主要症状(运动迟缓、静息震颤、僵直和姿势不稳)中的至少两种并且响应于左旋多巴，贝1J认为帕金森病是 临床明显的[Hughes, JNeurol Neurosurg Psychiatry, 1992, 55,181]。遗憾的是，只有在黑质(SN)中有约70-80%的多巴胺能神经元不可恢复地损伤之后，帕金森患者的运动机能紊乱才变得明显[Becker等，J Neurol 249，2002，增刊3 =111,40 ；Hornykiewicz,Encyclopaedia of Life Science 2001,1]。在那时具有持续效果的治疗的机会非常少。因此，期望尽可能早地开始治疗。现在的临床观察以及解剖和遗传研究表明可诊断早期的帕金森患者且鉴定高风险患者。于是出现了这样的契机在仍有更多神经元的时间点上，而不是在出现帕金森病的数种主要运动症状时影响疾病过程，从而在数量上保护更大量的神经元。可以预料在早期施用有效的神经保护剂将显著延迟疾病的进展过程治疗开始得越早，持久预防降低生活质量的症状开始的机会越高。因此，需要这样的治疗方案，其不仅影响多巴胺能传递和缓解晚期帕金森病的症状，而且逆转、预防或至少显著延迟在很大程度上无运动症状的早期帕金森中的多巴胺能神经兀消亡[Dawson, Nat. Neurosci.增刊，5, 2002,1058]。阿尔兹海默病(AD)是脑的进行性退行性疾病，其开始于记忆缺陷并最终发展为痴呆、身体损伤和死亡。患者在病程中形成多种精神病学和神经病学症状。痴呆的流行率在不同国家显著不同，范围为2.1%至10.5%。AD是痴呆的最常见类型。数种因素在AD的病因及发病机理中起作用老化、遗传风险因子、淀粉样蛋白前体和淀粉样累积；tau过度磷酸化；膜失调、磷脂代谢和信号转导破坏；炎症反应和免疫失调；环境毒素；神经递质缺陷和失衡；神经内分泌失调；氧化损伤和自由基等。AD当然不是单一作用机制的结果而更可能包含一个或更多个引起固有神经元细胞杀伤的过程。因为没有单一途径是足够的而且不可能开发单一通用疗法，所以复杂疾病(如AD)难以攻克。在AD患者的脑中最有特色的发现是淀粉样β (Αβ)的大量沉积物。正常脑中存在少量Αβ。淀粉样沉积物自身不损伤脑，但是在存在apoE的情况下,淀粉样蛋白形成发状原纤维和神经炎性斑[Holtzman,D.M.等.PNAS，2000，97，2892-2897]。apoE4可增加Αβ的量以及淀粉样原纤维的形成二者的事实，似乎表明这种形式的脂蛋白是AD的遗传风险因子。涉及胆碱酯酶抑制剂(例如利伐斯的明、多奈哌齐和加兰他敏)的现有疗法不被认为是神经保护性的。在疾病早期，这些药物的作用是增加脑乙酰胆碱并且弥补认知减退的方面。随着疾病进展，这些化合物的功效中度且短暂。因为AD的发病机理包括多个机制，目前疗法的目标是AD的数种失调之一。自由基清除剂仅消除一种类型失调。设计合理疗法的问题之一是对引起AD中脑细胞死亡并引起痴呆的细胞事件的异议。一种观点是主要由淀粉样β蛋白构成的淀粉样斑块在脑神经元外侧累积，越长越大直至它们使细胞破裂并杀死它们。另一种观点是神经纤维缠结将细胞杀死。涉及神经保护的一些疗法包括抗炎药物、钙通道阻断剂、抗氧化剂、谷氨酸拮抗剂或者抑制淀粉样斑块形成。去乙酰化酶(sirtuin)是控制不同实质细胞功能(包括代谢和老化)的酶家族。操纵去乙酰化酶活性引起抗凋亡、抗炎症、抗应激应答的活化，以及神经退行性疾病涉及的蛋白质聚集的调控。最近，发现去乙酰化酶是多种神经退行模型中的疾病调节物。但是，几乎在所有情况下，神经保护的精确机制仍然难以理解。尽管如此，改造去乙酰化酶活性作为用于治疗一般神经退行性疾病(例如ad和ro)的新型治疗策略具有吸引力。有综述文章表明目前的数据支持去乙酰化酶在老化和神经退行性疾病中的推定治疗作用以及开发基于去乙酸化酶的疗法的可行性[Kazantsev, A,等· Biochim. Biophys. Acta, 2008,1782,363-369]。根据文献，已知延长寿命的白藜芦醇通过活化SirTl和PGC-I α改善了线粒体功能并且保护免患代谢疾病[Lagouse，M.等· Cell, 2006，127，1109—1122]。另一文章报道了 SirTl表达可以是毒性神经元过程(例如老化或神经退行过程)的良好传感器[Pallas，Μ.等·Neurosci. 2008，154，1388-1397]。缺血性中风是常见的威胁生命的神经性疾病，并且治疗选择非常有限。在美国，中风是死亡的第三大原因和残疾的主要原因。照顾中风存活者需要非常大的费用。多于80%的中风案例是缺血性的，其由血栓或塞(emboli)阻塞主要大脑动脉中的血流造成。出血性中风占中风案例的15-20%。现在，唯一被批准用于急性缺血性中风的疗法是使用重组组织 纤溶酶原激活剂(rTPA)(例如Genentech的阿替普酶(Alkpase))使阻塞的血块发生血管内血栓溶解。清楚地，迫切需要安全有效的神经保护剂。尽管在理解缺血性损伤的机制，以及鉴定在中风动物模型中有效的药物方面有进步，但是仍未达到临床疗效。已进入第III期临床试验的几种药物由于缺乏功效或安全问题已经被中断。(+)-3-HM及其衍生物已显示出在PD的I-甲基-4-苯基_1，2，3，6_四氢吡啶(MPTP)模型中的神经保护特性。在这种动物模型中，每日注射⑴-3-HM或其类似物表明黑质密部中的多巴胺(DA)神经元已得到保护并且纹状体中的DA水平已恢复(美国专利公开No. 2005-0256147A1 ;国际专利公开No. W02005/110412 ；Zhang等· FASEBJ. 2006 年 12 月· 20(14) :2496-2511 ；Zhang 等· FASEBJ. 2005 年 3 月· 19(3):395-397 ;和 Kim 等· LifeSci. 72(2003) 1883-1895)。但是，(+) -3-HM 及其衍生物只有在它们通过腹膜内或静脉内施用时才有效。我们实验室先前的发明[GreenCross Corp. , WO2008/111767(2008)]涉及口服生物可利用的新型(+) _3_ΗΜ前药，当其被口服递送时有效地作为H)的神经保护剂。另一方面，本发明涉及提供新型基于(+)-3-HM的多环衍生物，其有效地作为用于神经退行性疾病(包括AD、PD、亨廷顿病(HD)、肌萎缩性侧索硬化(ALS)和缺血性中风)的神经保护药物疗法。

发明内容
因此，本发明的一个目的是提供新型基于(+)-3_HM的衍生物，其有效地作为用于神经退行性疾病(包括阿尔兹海默病、帕金森病、亨廷顿病、肌萎缩性侧索硬化和缺血性中风)的神经保护剂。本发明的另一目的是提供用于治疗或预防神经退行性疾病的药物组合物，其包含本发明化合物作为活性成分。根据本发明的一个方面，提供了式(I)的化合物或其前药或可药用盐OH①其中，R1为H、C1^3烧基、Ch2烧氧基或卤素；以及环A为饱和或不饱和的5至9元杂单环，或饱和或不饱和的稠合9至16元杂双环，所述杂单环和杂双环各自独立地包含选自N和O的至少一个杂原子，以及所述环A任选地被选自以下的至少一个取代基取代卤
素、羟基、C^4烷基、CV4烷氧基、C6_12芳基和C3_n杂芳基。根据本发明的另一方面，提供了用于治疗或预防神经退行性疾病的药物组合物，其包含式(I)的化合物或其前药或可药用盐，和可药用载体。发明详述下文中，对本发明进行详细描述。本文使用的术语“烷基”指直链或支链饱和烃基，其任选地被选自以下的一个或更 多个取代基取代任选具有I至3个氟取代基的Cu烷基、C2_3烯基、C2_3炔基、任选具有I至3个氟取代基的CV2烷氧基。本文使用的“烷基”的实例包括但不限于甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、叔丁基、正戍基、异戍基和己基。本文使用的术语“碳环”指包含5至9个碳原子的单环或稠合双环烃环。5至9元环在环结构中可包含至少一个双键。示例性碳环包括但不限于环丙烷、环丁烷、环戊烷、cyclopentenane、环己烷和环庚烷。示例性稠合双环包括但不限于十氢萘。碳环可任选地被选自以下的一个或更多个取代基取代任选具有I至3个氟取代基的Cu烷基、C2_3烯基、C2_3炔基、任选具有I至3个氟取代基的CV2烷氧基、芳基和芳氧基。本文使用的术语“杂环”指杂单环或杂双环。本文使用的术语“杂单环”指具有至少一个杂原子(例如氮、氧和硫)的原子作为其环成员的单环。杂单环是饱和的或不饱和的，不饱和环可具有芳香性。示例性杂单环包括但不限于批咯烧、四氢呋喃(oxolane)、四氢噻吩(thiolane)、批咯、呋喃、噻吩、哌唳、嚼烧、硫化环戍烧(thiane)、批唳、批喃、噻喃、氮杂环庚烧(azepane)、氧杂环庚烧(oxepane)、硫杂环庚烧(thiepane)、卩丫庚因、卩惡庚因(oxepine)、噻庚因(thiepine)、二氮杂慕、硫氮杂革(thiazepine)、氮杂环辛烧(azocane)、氧杂环辛烧(oxecane)、硫杂环辛烧(thiocane)、卩丫辛因(azocine)、卩惡嗪、氧氮杂苯(oxazepine)、二卩惡英(dioxine)和卩比嗪。本文使用的术语“杂双环”指具有至少一个杂原子(例如氮、氧和硫)的原子作为其环成员的稠合双环。杂双环是饱和的或不饱和的，不饱和环可具有芳香性。优选地，杂单环包含5至5个碳原子和I至3个杂原子，本文称为“C2_5杂芳基”。示例性杂双环包括但不限于喹喔啉、吩嗪、咔唑、Π引哚、异R引哚、喹啉、异喹啉、苯并氮杂慕(benzazepine)和B丫唳。杂单环或杂双环任选地被至少一个取代基(例如卤素、羟基、烷基、烷氧基、芳基和杂芳基)取代。本文使用的术语“芳基”指任选被取代的苯环，或者指可通过一个或更多个任选取代基稠合产生的环体系。示例性的任选取代基包括取代的Cu烷基、取代的c2_3烯基、取代的c2_3炔基、杂芳基、杂环基、芳基、任选具有I至3个氟取代基的烷氧基、芳氧基、芳烷氧基、酰基、芳酰基、杂芳酰基、酰氧基和芳酰氧基。这样的环或环体系可任选地稠合到任选具有一个或更多个取代基的芳环(包括苯环)、碳环或杂环。“芳基”的实例包括但不限于苯基、萘基、四氢萘基、联苯基、茚满基、蒽基和菲基及其被取代的衍生物。本文使用的术语“杂芳基”指包含碳原子、氢原子和独立选自氮、氧和硫的一个或更多个杂原子(优选I至3个杂原子)的单环或多环芳环。杂芳基的说明性实例包括但不限于吡啶基、哒嗪基、嘧啶基、吡唑基(pyrazyI)、三嗪基、吡咯基、吡唑基、咪唑基、(I，2，3)-和(I，2，4)-三唑基、吡嗪基、嘧啶基、四唑基、呋喃基、噻吩基、异噁唑基、噻唑基、苯基、异噁唑基和噁唑基。杂芳基可以是未取代的或者被一个或两个合适取代基取 代。优选地，杂芳基为单环，其中所述环包含2至5个碳原子和I至3个杂原子，本文称为“C2_5杂芳基”。本文使用的术语“烷氧基”指基团-ORa，其中Ra为如上所定义的烷基。用于本发明的示例性烷氧基包括但不限于甲氧基、二氟甲氧基、三氟甲氧基、乙氧基、正丙氧基、异丙氧基、正丁氧基和叔丁氧基。本文使用的术语“芳烷氧基”指基团-ORaRb，其中Ra为如上所定义的烷基并且Rb为如上所定义的芳基。本文使用的术语“芳氧基”指基团_0Rb，其中Rb为如上所定义的芳基。应理解本发明还包括本发明化合物的可药用盐和酸加成盐，例如盐酸、三氟乙酸、甲酸、柠檬酸、富马酸、富马酸单钠、对甲苯磺酸、硬脂酸、柠檬酸二钠、酒石酸、马来酸、乳酸、琥珀酸或水杨酸加成盐。此外，本发明还包括本发明化合物的前药形式。前药是在将前药向患者施用后通过体内生理作用(例如水解、代谢等)被化学改变为本发明化合物的活性或无活性化合物。本发明化合物可包含一个或更多个不对称碳原子，并且可以以外消旋和光学活性形式存在。所有的这些化合物和非对映体并入本发明范围内。在本发明的一个实施方案中，本发明化合物的化学结构由下式(Ia)表示。
权利要求
1.式(I)的化合物，或其前药或可药用盐
2.根据权利要求I所述的化合物，其由式(Ia)表示
3.根据权利要求I所述的化合物，其由式Ga’)表示
4.根据权利要求I所述的化合物，其由式(Ib)表示
5.根据权利要求I所述的化合物，其由式(lb’)表示
6.根据权利要求I所述的化合物，其由式—(Ic)表示
7.根据权利要求I所述的化合物，其选自 (65，6&5，10&5)-2，3，4，5，6，6&，7，8，9，10-十氢-6，10&-(环亚胺桥亚乙基)菲并[2，1-b][1,4]噁嗪-12-醇三氟乙酸(TFA)盐； (7S，7aS，llS)-3,4,5，6，7，7a，8，9，10，11-十氢-2H-7，Ila-(环亚胺桥亚乙基)菲并[2，1-b] [1,4]氧氮杂I-13-醇 TFA 盐; I-((6S, 6aS, IOaS) -12-轻基-2,3,6,6a, 7,8,9,10-八氢-6, IOa-(环亚胺桥亚乙基)菲并[2，1-b] [1,4]噁嗪-4(5H)_基)乙酮TFA盐； (6S,6aS, 10aS)-4_ 甲基-2, 3,4, 5,6,6a, 7,8,9,10-十氢-6, IOa-(环亚胺桥亚乙基)菲并[2，1-b] [1,4]噁嗪-12-醇 TFA 盐； (65，6&5，10&5)-3，5，6，6&，7，8，9，10-八氢-2!1-6，10&-(环亚胺桥亚乙基)菲并[I,2-b][1,4] 二噁英-12-醇 TFA 盐；(6S，6aS，10aS)-2-甲基-1，2，3，5，6，6a，7，8，9，10-十氢-6，1Oa-(环亚胺桥亚乙基)菲并[I, 2-b] [1,4]噁嗪-12-醇 TFA 盐； (6S,6aS, 10aS)-l,2,3,5,6,6a,7,8,9,10-十氢-6, IOa-(环亚胺桥亚乙基)菲并[1,..2-b] [,4]噁嗪-12-醇 TFA 盐； (65，6&5，105)-2-苯基-1，2，3，5，6，6&，7，8，9，10-十氢-6，10&-(环亚胺桥亚乙基)菲并[1, 2-b] [1,4]噁嗪-12-醇 TFA 盐； (65，6&5，10&5)-6，6&，7，8，9，10-六氢-5!1-6，10&-(环亚胺桥亚乙基)萘并[2，l-f]喹喔啉-12-醇TFA盐； (4&5，145，14&5)-2，3，4，13，14，14&-六氢-1!1-14，4&-(环亚胺桥亚乙基)萘并[2，.1-a]吩嗪-6-醇TFA盐； (4&5，135，13&5)-1，2，3，4，7，12，13，13&-八氢-13，4&-(环亚胺桥亚乙基)萘并[1,.2-c]咔唑-6，8-二醇TFA 盐； (4&5，135，135)-1，2，3，4，7，12，13，13&-八氢-13，4&-(环亚胺桥亚乙基)萘并[1,.2-c]咔唑-6-醇TFA盐； (4&5，135，135)-1，2，3，4，7，12，13，13&-八氢-13，4&-(环亚胺桥亚乙基)萘并[1,.2-c]咔唑-6，10- 二醇TFA盐；和 (4aS, 13S, 13aS) -10-甲基-1,2,3,4,7,12,13,13a-八氢-13,4a-(环亚胺桥亚乙基)萘并[l，2-c]咔唑-6-醇TFA盐。
8.用于治疗或预防神经退行性疾病的药物组合物，其包含根据权利要求I的化合物和可药用载体。
9.根据权利要求8所述的药物组合物，其中所述神经退行性疾病选自阿尔兹海默病(AD)、帕金森病(ro)、亨廷顿病(HD)、肌萎缩性侧索硬化(ALS)和缺血性中风。
10.用于治疗或预防神经退行性疾病的方法，其包括向有此治疗需要的患者施用根据权利要求I的化合物。
11.权利要求1的化合物在制备用于预防或治疗神经退行性疾病的药物中的用途。
全文摘要
基于(+)-3-羟基吗啡喃的多环衍生物有效地作为神经保护剂用于神经退行性疾病，包括阿尔兹海默病、帕金森病、亨廷顿病、肌萎缩性侧索硬化和缺血性中风。
文档编号C07D498/08GK102906099SQ201180023879
公开日2013年1月30日 申请日期2011年5月13日 优先权日2010年5月13日
发明者李镇华, 金钟烨, 金政民, 安光羽 申请人:株式会社绿十字