专利名称：腹膜透析患者用口服药物组合物及其用法的制作方法
技术领域：
本发明涉及对慢性肾功能衰竭患者等接受腹膜透析的患者(腹膜透析患者)用于经口给药的药物组合物、及其使用方法。更优选地，涉及用于通过从对腹膜透析患者进行腹膜透析而造成的羰基应激中保护腹膜组织，来抑制或改善腹膜的功能异常或超滤衰竭的药物组合物、及其使用方法。
背景技术：
肾功能衰竭时的腹膜 透析具有简便且在一定程度上时间的约束少等优势，但已知，如果持续腹膜透析，则除水功能逐渐下降，产生腹膜的蛋白质的改性、硬化或腹膜融合。腹膜透析中，使用患者本身的腹膜作为透析膜，因此注入到腹腔内的腹膜透析液基于其中所存在的羰基化合物(外源性羰基化合物)或从体内转移来的血液中所存在的羰基化合物(内源性羰基化合物)，在腹腔内及腹膜组织内形成羰基应激环境。因此，腹膜通常暴露于作为尿毒素的羰基化合物中，在长期持续进行腹膜透析疗法时，引起腹膜损伤所致的腹膜功能降低的情况不少。进而，如果损伤持续，则会导致腹膜功能异常，在最坏的情况下，引起重度腹膜炎，甚至造成死亡。在慢性肾功能衰竭患者等长期腹膜透析患者中，逐渐引起以横跨腹膜的葡萄糖依赖性渗透压梯度消失的亢进以及超滤能力丧失为特征的腹膜功能降低。(非专利文献1、2)。如果出现这样的腹膜功能降低，则小分子溶质(尿素、肌酸酐、葡萄糖)在血液和透析液之间的交换功能面积(所谓的“有效腹膜面积(EPSA)”)增大(非专利文献3)。这种变化是由血管新生的促进、以及或许为腹膜血管的扩张造成的(非专利文献4)。以往使用的腹膜透析液的大部分含有葡萄糖作为渗透压调节剂，因此可以认为上述现象的部分原因在于腹膜透析液中所含有的葡萄糖。葡萄糖对热不稳定，在将腹膜透析液制成产品的工序中进行灭菌时，一部分被降解，蓄积可容易修饰蛋白质的反应性非常高的羰基化合物作为降解产物。还认为，含有葡萄糖的腹膜透析液在灭菌后、在保存中也蓄积反应性羰基化合物作为降解产物。通常，葡萄糖在中性至碱性侧容易进行降解，因而在通常的腹膜透析液中，考虑葡萄糖的稳定性，经常采用赋予偏于酸性侧(pH5 5. 4)的pH的缓冲体系。但是，这样的酸性腹膜透析液有如下担忧腹腔巨噬细胞的免疫防御功能的降低、细菌的进入引起的腹膜炎的发生、对腹膜中皮细胞的损伤等。这样，为了解决不利的问题，对于腹膜透析液，要求从根本上防止来自葡萄糖降解的羰基化合物的生成、或者除去羰基化合物。为了解决这些问题，以往进行了很多研究。例如，开发了如下二室混合型透析液将透析液袋分成二室，在二室间设置在使用时能够开通的隔板结构，一室装入有葡萄糖溶液，该葡萄糖溶液的PH设定为葡萄糖即使在灭菌时的加热中也不易降解的酸性pH(pH3. 5 pH4. 5)，另一室装入有pH6. 5 pH7. 7的电解质溶液，使用时开通隔板，混合葡萄糖溶液和电解质，以PH6. 5 pH7. 7的透析液使用(专利文献I)。此外，对于配合有高浓度的葡萄糖的腹膜透析液，从葡萄糖降解产生的羰基化合物修饰蛋白质等对腹膜有害的观点考虑，开发出使用了降解物的生成更少的葡萄糖聚合物的腹膜透析液(专利文献2)。进而，从同样的观点考虑，作为渗透压调节剂，还提出了代替葡萄糖，使用环糊精的透析液(专利文献3)、使用二糖类的腹膜透析液(专利文献4)、使用氨基酸的腹膜透析液(非专利文献5)。此外，还公开了添加半胱氨酸而抑制葡萄糖的降解的腹膜透析液(专利文献5)。作为再另一个方法，还开发了预先使消除腹膜透析液的制造过程中所产生的羰基化合物的药物包含在透析液中的方法。例如，提出了预先使氨基胍、吡哆胺、双胍化合物或SH化合物包含在腹膜透析液中，改善腹膜透析液中的羰基应激状态的腹膜透析液(专利文献6、7、8)。这些技术均为以通过预先使吡哆胺或其他的羰基消除剂包含在腹膜透析液中从而事先消除腹膜透析液的制造过程中所生成的羰基化合物为目的的技术。即，这些技术是通过消除腹膜透析液中的羰基化合物而使其尽可能为少量，从而减轻对腹膜的影响来保护腹膜的技术。作为腹膜功能异常的基础的分子机制尚未阐明。伴随炎症性变化的腹膜炎的再发生长期对腹膜造成损伤(非专利文献1、5)，但不是超滤衰竭发病的条件(非专利文献4、6)。通过近年来的研究，逐渐阐明了关于长期腹膜透析患者的腹膜功能降低的机制(非专利文献7 14)。慢性尿毒素其 本身使腹膜变化，增大有效腹膜表面积(非专利文献8)。腹膜的生物化学变化的至少一部分的原因可认为，尿毒素性循环和腹膜透析液的二者所造成的反应性非常高的羰基化合物的超负荷(腹膜的羰基应激)(非专利文献9 14)。血浆羰基化合物在尿毒素循环中蓄积，逐渐地向腹腔内扩散，开始晚期糖基化终末产物的修饰(非专利文献15 21)。腹膜透析中，在葡萄糖腹膜透析液的加热灭菌中所产生的羰基化合物进入腹膜内。它们通过基于透析治疗本身的血清羰基化合物的物质移动的增加来补充。人们认为，该羰基化合物进一步刺激细胞因子和生长因子(VEGF等)的产生，调节腹膜细胞中的一氧化氮合成酶(NOS)的表达(非专利文献22 25)。VEGF和一氧化氮(NO)协助刺激血管新生，增加渗透性，扩张腹膜血管(非专利文献23 25)。通过这些复合变化，有效腹膜表面积增大，由此认为，与正常相比，渗透压很快消失，最终不能进行超滤。FGF-2和TGF-β的增加也刺激腹膜间质的纤维化(非专利文献24 26)。现有技术文献专利文献专利文献1:W093/09820专利文献2 :日本特开平10-94598号专利文献3 :日本特开平8-71136号专利文献4 :日本特开平8-131541号专利文献5 :日本特开平5-105633号专利文献6 :W02000/10606专利文献7 :US2003/0017995A1专利文献8 :W02005/126523非专利文献非专利文献I =Davies SJ 等，Kidney Int.，54，2207-2217，1998
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发明内容
发明所要解决的课题如上所述，腹膜透析时的羰基应激状态所造成的腹膜损伤的原因是多方面的，通过腹膜透析治疗，不仅腹膜透析液中的羰基化合物流入腹腔内，而且血液中所存在的羰基化合物也立体且横截地移向腹膜组织而转移到腹腔内，尽管如此，作为以往的羰基应激状态的改善技术，只有通过改良腹膜透析液，减轻腹膜透析液对腹膜造成的损伤的方法。因此，今后，要求确立如下方法的方法不仅改善羰基化合物从腹膜透析液的流入，还综合性地改善由于因腹膜透析治疗所产生的渗透压之差、使血液中所存在的羰基化合物立体且横截地移向腹膜组织并转移到腹腔内而引起的羰基应激状态，减轻对腹膜造成的损伤。此外，以往，作为改善腹膜透析液中的羰基应激状态的技术，提出了预先将吡哆胺添加到腹膜透析液中的技术(专利文献8)，但这次，本发明人进行实验的结果，判明了不管透析液的PH如何，吡哆胺在腹膜透析液中都非常不稳定。(实验例I)。具体地说，使用填充在由隔板分成二室的二室结构袋的腹膜透析液，在上室溶液(含有葡萄糖的酸性溶液)、下室溶液(碱性电解质溶液)、以及将它们混合的中性溶液(最终腹膜透析液)中分别溶解吡哆胺的盐，在室温下放置3周，并对稳定性进行研究，结果可知吡哆胺的稳定性出乎意料的差，即使在混合2液之前的上室溶液和下室溶液中，仅仅经过3周，吡哆胺含量减少至初始含量的7成。因此，为了在实际上将含有吡哆胺的腹膜透析液制成产品，需要研究使吡哆胺在透析液中稳定化的新的方法。从这样的观点考虑，本发明的课题在于提供一种不是利用改良腹膜透析液这样的方法，而是利用其他的方法，综合性改善通过腹膜透析而造成的外源性及内源性的羰基应激状态，从而有效抑制通过腹膜透析而引起的腹膜及其附近组织的功能降低的技术。本发明人为了解决上述课题，重复进行深入研究，结果发现，作为因慢性肾功能衰竭需要接受腹膜透析的患者(腹膜透析患者)的模型，使用肾大部切除的尿毒症大鼠，将吡哆胺以盐的形态经口给 药，并且腹腔内给药(腹膜透析)腹膜透析液的结果，发现吡哆胺以活性且稳定的状态从血液经腹膜组织到达腹腔内，可以使吡哆胺有效且稳定地转移到腹腔内。进一步确认到，该尿毒症大鼠与未经口给药吡哆胺的盐而腹腔内给药腹膜透析液的尿毒症大鼠相比，腹腔内的羰基化合物和腹膜组织中的晚期糖基化终末产物(AGEs)的量显著减少，通过腹膜透析产生的羰基应激状态显著改善。根据上述发现，本发明人确信，通过对接受腹膜透析治疗的患者以盐的形态经口给药吡哆胺，从而不仅能够改善腹膜透析液中所包含的羰基化合物(外源性羰基化合物)通过腹膜透析流入腹腔内而导致的腹腔内及腹膜组织中的羰基应激状态，而且能够改善体内所存在的羰基化合物(在体内循环的尿毒性成分)通过腹膜透析移向腹膜组织并流入腹腔内而导致的腹腔内及腹膜组织中的羰基应激状态，其结果，确认了能够综合有效抑制通过腹膜透析而引起的腹膜及其附近组织的功能降低。另外，至今为止，通过对腹膜透析患者以盐的形态经口给药吡哆胺，进行腹膜透析，从而能够使吡哆胺有效且稳定地转移到腹腔内是不为人知的，并且，至今为止，通过将吡哆胺以盐的形态经口给药，从而能够改善腹膜组织或腹腔内的羰基应激状态也未得到验证。本发明是基于上述发现而完成的，其包括下述的实施方式。(I)腹膜透析患者用口服药物组合物(1-1) 一种腹膜透析患者用口服药物组合物，其用于抑制在将含有葡萄糖的腹膜透析液腹腔内给药后、腹腔内及腹膜组织中的羰基化合物和/或晚期糖基化终末产物(AGEs)的增加，所述口服药物组合物以吡哆胺的药学上可接受的盐作为有效成分。(1-2)根据(1-1)所述的口服药物组合物，其中，所述羰基化合物为3-脱氧葡糖醛酮。(1-3)根据(1-1)或(1-2)所述的口服药物组合物，其中，所述晚期糖基化终末产物(AGEs)为戊糖素。(1-4)根据(1-1)至(1-3)中任一项所述的口服药物组合物，其中，所述吡哆胺的药学上可接受的盐为吡哆胺二盐酸盐。
(1-5)根据(1-1)至(1-4)中任一项所述的口服药物组合物，其是用于改善腹腔内及腹膜组织内的羰基应激状态的药物组合物。(1-6)根据(1-1)至(1-4)中任一项所述的口服药物组合物，其是用于保护腹膜透析患者的腹膜的药物组合物。(1-7)根据(1-1)至(1-6)中任一项所述的口服药物组合物，其用于抑制和/或改善腹膜透析患者的腹膜的功能异常或超滤衰竭。(1-8)根据(1-1)至(1-7)中任一项所述的口服药物组合物，其中，所述含有葡萄糖的腹膜透析液不含吡哆胺或其药学上可接受的盐。(II)抑制腹膜透析患者的腹腔内及腹膜组织中羰基化合物和/或晚期糖基化终末产物(AGEs)的增加的方法(I1-1) 一种方法，其是抑制在对腹膜透析患者(慢性肾功能衰竭患者)腹腔内给药含有葡萄糖的腹膜透析液后、腹腔内及腹膜组织中的羰基化合物和/或晚期糖基化终末产物(AGEs)的增加的方法，该方法包括(a)对腹膜透析患者经口给药吡哆胺的药学上可接受的盐的步骤、(b)在上 述(a)步骤之后和/或之前，对该患者腹腔内给药含有葡萄糖的腹膜透析液的步骤、以及(C)使吡哆胺或其药学上可接受的盐转移到腹腔内的步骤。(I1-2)根据(I1-1)所述的方法，其中，所述羰基化合物为3-脱氧葡糖醛酮。(11-3)根据(I1-1)或(I 1-2)所述的方法，其中，所述晚期糖基化终末产物(AGEs)为戊糖素。(I1-4)根据(I1-1)至(I1-3)中任一项所述的方法，其中，所述吡哆胺的药学上可接受的盐为吡哆胺二盐酸盐。(I1-5)根据(I1-1)至(I1-4)中任一项所述的方法，其中，所述含有葡萄糖的腹膜透析液不含吡哆胺或其药学上可接受的盐。(III)在腹膜透析患者的含有葡萄糖的腹膜透析所造成的羰基应激中保护腹膜组织的方法(II1-1) 一种方法，其是在含有葡萄糖的腹膜透析所造成的羰基应激中保护腹膜透析患者的腹膜组织的方法，该方法包括(a)对腹膜透析患者经口给药吡哆胺的药学上可接受的盐的步骤、(b)在上述(a)步骤之后和/或之前，对该患者腹腔内给药含有葡萄糖的腹膜透析液的步骤、(C)使吡哆胺或其药学上可接受的盐转移到腹腔内的步骤、以及(d)抑制由腹腔内给药含有葡萄糖的腹膜透析液而导致的腹腔内及腹膜组织中的羰基化合物和/或晚期糖基化终末产物(AGEs)的增加的步骤。(II1-2)根据(II1-1)所述的方法，其中，所述羰基化合物为3_脱氧葡糖醛酮。(II1-3)根据(II1-1)或(II1-2)所述的方法，其中，所述晚期糖基化终末产物(AGEs)为戊糖素。(II1-4)根据(II1-1)至(II1-3)中任一项所述的方法，其中，所述吡哆胺的药学上可接受的盐为吡哆胺二盐酸盐。
(II1-5)根据(II1-1)至(ΙΙΙ-4)中任一项所述的方法，其用于抑制和/或改善腹膜透析患者的腹膜的功能异常或超滤衰竭。(II1-6)根据(II1-1)至(II1-5)中任一项所述的方法，其中，所述含有葡萄糖的腹膜透析液不含吡哆胺或其药学上可接受的盐。(IV)具有经口给药形态的吡哆胺的药学上可接受的盐.(IV-1) 一种具有经口给药形态的吡哆胺的药学上可接受的盐，其是为了抑制在腹腔内给药含有葡萄糖的腹膜透析液后、腹腔内及腹膜组织中的羰基化合物和/或晚期糖基化终末产物(AGEs)的增加，而对腹膜透析患者使用的。(IV-2)根据(IV-1)所述的吡哆胺的药学上可接受的盐，其中，所述羰基化合物为3-脱氧葡糖醛酮。(IV-3)根据(IV-1)或(IV-2)所述的吡哆胺的药学上可接受的盐，其中，所述晚期糖基化终末产物(AGEs)为戊糖素。
(IV-4)根据(IV-1)至(IV-3)中任一项所述的吡哆胺的药学上可接受的盐，其用于改善腹膜透析患者的腹膜组织内的羰基应激状态。(IV-5)根据(IV-1)至(IV-4)中任一项所述的吡哆胺的药学上可接受的盐，其用于保护腹膜透析患者的腹膜。(IV-6)根据(IV-1)至(IV-5)中任一项所述的吡哆胺的药学上可接受的盐，其用于抑制和/或改善腹膜透析患者的腹膜的功能异常或超滤衰竭。(IV-7)根据(IV-1)至(IV-6)中任一项所述的吡哆胺的药学上可接受的盐，其中，所述吡哆胺的药学上可接受的盐为吡哆胺二盐酸盐。(IV-8)根据(IV-1)至(IV-7)中任一项所述的吡哆胺的药学上可接受的盐，其中，所述含有葡萄糖的腹膜透析液不含吡哆胺或其药学上可接受的盐。(V)吡哆胺的药学上可接受的盐的用涂(V-1)吡哆胺的药学上可接受的盐在用于制造腹膜透析患者用口服药物组合物中的用途，所述口服药物组合物用于抑制在腹腔内给药含有葡萄糖的腹膜透析液后、腹腔内及腹膜组织中的羰基化合物和/或晚期糖基化终末产物(AGEs)的增加。(V-2)根据(V-1)所述的用途，其中，所述羰基化合物为3-脱氧葡糖醛酮。(V-3)根据(V-1)或(V-2)所述的用途，其中，所述晚期糖基化终末产物(AGEs)为戊糖素。(V-4)根据(V-1)至(V-3)中任一项所述的用途，其中，所述吡哆胺的药学上可接受的盐为吡哆胺二盐酸盐。(V-5)根据(V-1)至(V-4)中任一项所述的用途，其中，所述口服药物组合物是用于改善腹腔内及腹膜组织内的羰基应激状态的口服药物组合物。(V-6)根据(V-1)至(V-4)中任一项所述的用途，其中，所述口服药物组合物是用于保护腹膜透析患者的腹膜的口服药物组合物。(V-7)根据(V-1)至(V-5)中任一项所述的用途，其中，所述口服药物组合物是用于抑制和/或改善腹膜透析患者的腹膜的功能异常或超滤衰竭的口服药物组合物。(V-8)根据(V-1)至(V-7)中任一项所述的用途，其中，所述含有葡萄糖的腹膜透析液不含吡哆胺或其药学上可接受的盐。
发明的效果尿毒症时的腹膜的特征在于，小分子溶质在血液和透析液之间的功能面积增大、血管生长、晚期糖基化终末产物增加、诱导血管新生的细胞因子(VEGF和FGF-2)表达增强。此外，不仅尿毒症环境，而且通过腹膜透析治疗而产生的腹膜的羰基应激成为生物活性分子的诱导引起的血管生长及小分子溶质的功能的交换面积增大的原因之一，而最终造成超滤衰竭。与未接受长期腹膜透析的慢性尿毒症患者(慢性肾功能衰竭患者)相比，该现象更严重。在本发明中，对接受腹膜透析的尿毒症患者(肾功能衰竭患者)以盐的形态经口给药的吡哆胺在血液中及腹腔内稳定且有效地转移，消除减少羰基化合物。其结果，会使小分子溶质的输送速度和血管密度显著下降，抑制或改善腹膜的功能异常、特别是超滤衰竭。该腹膜功能的改善伴随着抑制由尿毒症和腹膜透析诱导的血管新生的促进以及诱导血管新生的细胞因子表达。实际上，通过经口给药吡哆胺盐，腹膜组织中的戊糖素含量显著下降。因此，以盐的形态经口给药的吡哆胺从血中通过腹膜组织稳定且有效地到达腹腔内，改善腹膜透析患者的腹膜功能，由此能够保护接受腹膜透析的尿毒症患者的腹膜。此外，在本发明中，用作有效成分的吡哆胺的药学上可接受的盐是副作用少的安全的物质。在本发明中，通过将其经口施用于接受腹膜透析的慢性肾功能衰竭患者，如上所述，能够有效改善由腹膜透析而产生的腹腔内及腹膜组织内的羰基应激状态。另外，通过有效改善羰基应激状态，能够有效抑制由腹膜透析而引起的腹膜及其附近组织的功能降低。进而，本发明的药物组合物由于具有片剂或胶囊剂等之类的经口给药形态，因而能够以稳定的状态携带，而且，不仅能够在透析中服用也能够平时服用。
具体实施例方式
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(I)腹膜透析患者用口服药物组合物本发明涉及一种腹膜透析患者用口服药物组合物，其用于抑制在腹腔内给药含有葡萄糖的腹膜透析液后、腹腔内及腹膜组织中的羰基化合物和/或晚期糖基化终末产物(AGEs)的增加。本发明作为对象的腹膜透析患者是需要接受腹膜透析的患者，例如可以举出慢性肾功能衰竭患者等如果不进行透析则会导致尿毒症那样的患者。此外，含有葡萄糖的腹膜透析液是对上述慢性肾功能衰竭患者或尿毒症患者实施的腹膜透析中所用的含有葡萄糖的腹膜透析液，其组成在本领域技术领域中是公知的。所述含有葡萄糖的腹膜透析液可在世界上以商业途径获得，例如，可以举出在实验例中使用的由百特株式会社提供的“DIANEAL (注册商标)ro-2 ”系列、“DIANEAL (注册商标)ro-4”系列、“dianeal (注册商标)-NPD-2”系列、以及“DIANEAL(注册商标)-N PD-4”系列。但并不限于这些，可以广泛施用日本厚生劳动省等各国药事局认可的含有葡萄糖的腹膜透析液。在上文中，羰基化合物是由糖或脂质生成的反应性羰基化合物，其与体内的蛋白进行非酶反应，而生成晚期糖基化终末产物(Advancedglycation/lipoxidation endproducts :AGEs)。在本发明中，至少可以举出3-脱氧葡糖醒酮。作为其他的羰基化合物，
可以列举乙二醛、甲基乙二醛等。在上文中，晚期糖基化终末产物(AGEs)是如上所述羰基化合物与体内的蛋白进行非酶反应而生成的物质，是成为羰基应激的物质。作为所述AGEs，可以举出戊糖素。作为其他的AGEs，已知羧甲基赖氨酸或被称为吡咯素的物质等。本发明作为对象的药物组合物是对上述腹膜透析患者在腹腔内给药(腹膜透析)含有葡萄糖的腹膜透析液之前和/或之后使用的药物组合物，其专用于抑制该腹膜透析后的腹腔内及腹膜组织中的羰基化合物和/或晚期糖基化终末产物(AGEs)的增加。本发明的药物组合物中所用的有效成分为吡哆胺的盐。作为吡哆胺的盐，只要是药学上可接受的盐即可，例如可以举出吡哆胺的盐酸盐、硫酸盐、硝酸盐、磷酸盐等无机盐；以及马来酸盐、富马酸盐、酒石酸盐、柠檬酸盐、酢酸盐等有机酸盐。特别是，作为口服药的用于制剂中的吡哆胺的盐，更优选为吡哆胺二盐酸盐。此外，吡哆胺的盐也可以以水合物或溶剂合物形态使用。需要说明的是，吡哆胺的盐可以通过公知的方法来合成，也可以以市售产品购入。本发明的药物组合物的剂型只要是可经口给药的形态即可，例如可以举出固形齐U、半固形剂和液剂，若考虑吡哆胺盐的稳定性，优选为固形剂和半固形剂，更优选为固形齐U。具体地说，可以举出片剂(包括未包衣片、糖衣片、口腔崩解片、口腔速溶片、咀嚼片、泡腾片、锭剂、滴剂、薄膜衣片等)、丸剂、颗粒剂、细粒剂、散剂、硬胶囊剂、软胶囊剂等，优选为片剂。此外，为了即使在没有水时也能够容易服用，可以选择口腔崩解片、口腔速溶片、咀嚼片等之类的剂型。另外，为了进行口腔局部给药，也可以选择咀嚼片剂、舌下片剂、口含片剂、滴剂、软膏剂、贴剂、液剂等之类的剂型。另外，也可以进行缓释化、稳定化、易崩解化、难崩解化、肠溶化、易吸收化等修饰。
本发明的药物组合物只要是含有吡哆胺的盐作为有效成分即可，但通常进一步含有用于形成经口给药形态制剂的载体或添加物。此外，除了上述有效成分之外，只要不损坏本发明的效果以及制剂稳定性等，就可以根据用途或剂型等，适当配合通常可用于药品、准药品、饮食品的任何成分。理想的是，所述成分按照特别是使作为有效成分的吡哆胺的盐的副作用最小限度的、并且不阻碍或者最小限度地阻碍吡哆胺的盐的药效的方式进行选择。需要说明的是，将吡哆胺的盐和药学上可接受的载体和/或添加剂组合含有的药物组合物的制备法可以适用以往公知的方法。作为能够配合的成分，例如可以举出下述的载体或添加剂等。作为固形剂中的载体成分或添加剂，例如，除了赋形剂、崩解剂、粘结剂、润滑剂、抗氧化剂、包衣剂、着色剂、矫味剂、表面活性剂、增塑剂、甜味剂、芳香剂之外，还可以列举崩解助剂、发泡剂、吸附剂、防腐剂、润湿剂、抗静电剂等。另外，作为液剂中的载体成分或添加剂，例如，除了溶剂、PH调节剂、清涼化剂、悬浮化剂、消泡剂、粘稠剂、溶解助剂、上述表面活性剂、抗氧化剂、着色剂、甜味剂、芳香剂之外，还可以列举防腐·抗菌剂、螫合剂、增溶剂或溶解助剂、稳定剂、流化剂、乳化剂、增粘剂、缓冲剂、等渗剂、分散剂等。这些载体和添加剂中所用的组成具体列举如下。但并不限于这些组成。作为赋形剂，可以举出D-山梨糖醇、甘露醇、木糖醇等糖醇、葡萄糖、白糖、乳糖、果糖等糖类、结晶纤维素、羧甲基纤维素钠、交联羧甲基纤维素钠、磷酸氢钙、小麦淀粉、大米淀粉、玉米淀粉、马铃薯淀粉、糊精、β -环糊精、轻质无水硅酸、氧化钛、硅酸铝镁、滑石、闻岭土等。
作为崩解剂，可以举出低取代度羟丙基纤维素、羧甲基纤维素钙、交联羧甲基纤维素钠、羟丙基淀粉、部分预胶化淀粉等。作为粘结剂，可以举出甲基纤维素、乙基纤维素、羟丙基纤维素、羟丙基甲基纤维素等纤维素衍生物、聚乙烯吡咯烷酮、聚乙烯醇、丙烯酸酸系高分子、明胶、阿拉伯胶、普鲁兰多糖、预胶化淀粉、琼脂、黄芪胶、海藻酸钠、海藻酸丙二醇酯等。作为润滑剂，可以举出硬脂酸、硬脂酸镁、硬脂酸钙、聚氧乙烯硬脂酸酯、十六烷醇、滑石、硬化油、蔗糖脂肪酸酯、二甲基聚硅氧烷、蜂蜡、白蜂蜡等。作为抗氧化剂，可以举出二丁基羟基甲苯(BHT)、没食子酸丙酯、丁基羟基茴香醚(BHA)、维生素E、柠檬酸等。作为包衣剂，可以举出羟丙基甲基纤维素、羟丙基纤维素、甲基纤维素、乙基纤维素、羟丙基甲基纤维素邻苯二甲酸酯、醋酸羟丙基甲基纤维素琥珀酸酯、羧甲基乙基纤维素、酢酸邻苯二甲酸酸纤维素、聚乙烯缩乙醛二乙胺醋酸酯、氨基烷基甲基丙烯酸酯共聚物、醋酸羟丙基甲基纤维素琥珀酸酯、甲基丙烯酸酯共聚物、聚乙烯缩乙醛二乙胺醋酸酯、紫月父等。作为着色剂，可举出食用红色2号、食用红色3号、食用红色102号、食用黄色4号、食用黄色5号、食用蓝色I号、食用黄色4号金属色淀、叶绿酸铜钠、核黄素、姜黄提取液、胡萝卜素液等。作为矫味剂，可以举出阿斯巴甜、抗坏血酸、甜叶菊、薄荷醇、甘草粗提取物、单糖
楽■等。作为表面活性剂，可以举出聚氧乙烯氢化蓖麻油、单硬脂酸甘油酯、失水山梨糖醇单硬脂酸酯、失水山梨糖醇单月桂酸酯、聚氧乙烯聚氧丙烯、聚山梨糖醇酯类、十二烷基硫酸钠、聚乙二醇类、蔗糖脂肪 酸酯等。作为增塑剂，可以举出柠檬酸三乙酯、聚乙二醇、三醋精、十六烷醇等。作为甜味剂，可以举出蔗糖、甘露醇、阿斯巴甜等天然或合成甜味剂。作为芳香剂，可以举出樟脑、龙脑、肉桂醛等。作为溶剂，可以举出水、乙醇、异丙醇、月桂醇、十六烷醇、硬脂醇、油醇、羊毛醇、山嵛醇、2-己基癸醇、异硬脂醇、2-辛基十二烷醇等。作为pH调节剂，可以举出柠檬酸、苹果酸、磷酸氢钠、磷酸二钾等。作为悬浮剂，可以举出高岭土、羧甲基纤维素钠、黄原胶、甲基纤维素、黄芪胶等。作为消泡剂，可以举出二甲基聚硅氧烷、有机硅消泡剂等。作为粘合剂，可以举出黄原胶、黄芪胶、甲基纤维素、糊精等。作为溶解助剂，可以举出乙醇、蔗糖脂肪酸酯、聚乙二醇等。本发明的药物组合物的制造方法没有特别限定，可以直接使用或适当应用以往公知的慣用法来制造。例如，在片剂时，可以通过将粉末状活性成分和药学上可接受的载体成分(赋形剂等)混合，直接将该混合物压缩成型而制备(直接压片法(directbatting method)),滴剂也可以用注入模子内的方法来制备。进而，固形剂中颗粒剂等粉粒剂也可以利用各种造粒法(挤出造粒法、粉碎造粒法、干式压实造粒法、流化床造粒法、滚转造粒法、高速搅拌造粒法等)来制备，此外，片剂也可以适当组合上述造粒法和压片法(湿式压片法等)等来制备(间接压缩法)。进而，胶囊剂可以通过利用慣用方法，将粉粒剂(粉剂、颗粒剂等)填充到胶囊(软质或硬质胶囊)内来制备。片剂也可以进行包衣，制成糖衣片或薄膜衣片。进而，片剂可以为单层片，也可以为双层片等层压片。液剂可以通过使各成分溶解或分散在作为载体组分的水性介质(精制水、热精制水、含有乙醇的精制水等)中，根据需要进行加热、过滤、布滤或灭菌处理，填充到规定的容器内，进行灭菌处理来制备。在将本发明的药物组合物用作固形剂的情况下，其中所含有的吡哆胺的盐的含量通常为O. 01 30重量％，优选为O.1 20重量％。在用作液剂的情况下，其中所含有的批口多胺的盐的含量通常为O.1 20mg/mL,优选为I 10mg/mL。本发明的药物组合物的给药量和给药次数可根据包括剂型、摄取人的年龄、体重、性别、腹膜透析的次数等条件的各种因素来适当设定。通常，给药量以作为有效成分的吡哆胺的盐的量计为每I天约O.1mg 100mg/kg体重,优选为约O. 5 50mg/kg体重。优选将该量根据腹膜透析的次数一天分成I 4次左右给药。本发明的药物组合物可以在腹膜透析之前给药，也可以在腹膜透析之后给药，优选在腹膜透析之前给药。即，优选的是，预先经口服用本发明的药物组合物，将吡哆胺的盐引进体内，使吡哆胺或其盐转移到血液中后，腹腔内给药(腹膜透析)含有葡萄糖的腹膜透析液。进而，可以在腹膜透析后经口服用本发明的药物组合物。给药期间是接受腹膜透析的期间内，也可以为短期间(例如，I天 几周)，但是通常长期(I年以上)给药。本发明的药物组合物用于利用由经口给药进入血液中而从血液通过腹膜组织到达腹腔内的方法，抑制腹膜透析患者的腹腔内及腹膜组织中羰基化合物和/或晚期糖基化终末产物(AGEs)的增加。腹腔内的羰基化合物的量可以将腹腔内液中的3-脱氧葡糖醛酮作为指标，例如利用实验例2(3)中所记 载的HPLC法进行分析。腹膜组织中的羰基化合物的量也可以将腹膜组织中的3-脱氧葡糖醛酮作为指标，同样地进行分析。此外，腹腔内的晚期糖基化终末产物(AGEs)的量可以将腹腔内液中的戊糖素作为指标，例如利用实验例4(2)中所记载的HPLC法进行分析。腹膜组织中的晚期糖基化终末产物(AGEs)的量也可以将腹膜组织中的戊糖素作为指标，同样地进行分析。在此，对于这些化合物的增加是否得到抑制，如实验例2 4所示，可以通过将未经口给药吡哆胺的盐而进行腹膜透析时的腹腔内及腹膜组织中的羰基化合物(3-脱氧葡糖醛酮)和/或晚期糖基化终末产物(AGEs)(戊糖素)的量(以下，称为“对照量”)，与经口给药以吡哆胺的盐为有效成的本发明的药物组合物并进行腹膜透析时的上述各量(以下，称为“测试量”)比较，从而进行评价，在与上述对照量相比测试量减少时，可以评价为“抑制了腹腔内及腹膜组织中的羰基化合物(3-脱氧葡糖醛酮)和/或晚期糖基化终末产物(AGEs)(戊糖素)的增加”。此外，本发明的药物组合物可用于利用通过经口给药将吡哆胺或其盐引入血液中而使其从血液中通过腹膜组织到达腹腔内的方法，从而改善腹膜透析患者的腹腔内腹膜组织中的羰基应激状态。另外，本发明的药物组合物可用于利用通过经口给药将吡哆胺或其盐引入血液中而使其从血液中通过腹膜组织到达腹腔内的方法，从对腹膜透析患者的腹膜组织的羰基应激中保护腹膜。
进而，发明的药物组合物可用于利用通过经口给药将吡哆胺或其盐弓I入血液中而使其从血液中通过腹膜组织到达腹腔内的方法，抑制和/或改善腹膜透析患者的腹膜的功能异常或超滤衰竭，。需要说明的是，本发明中，改善包括改善腹膜的功能异常或超滤衰竭；恢复或活化腹膜的功能、特别是超滤功能等。此外，抑制包括事先防止或抑制腹膜功能异常或超滤衰竭的发生、防止或抑制该状态的恶化、或者抑制发展而缓解恶化等。(II)对腹膜透析患者抑制腹腔内及腹膜组织中的羰基化合物和/或晚期糖基化终末产物(AGEs)的增加的方法本发明还提供一种抑制在对腹膜透析患者腹腔内给药含有葡萄糖的腹膜透析液后、腹腔内及腹膜组织中的羰基化合物和/或晚期糖基化终末产物(AGEs)的增加的方法。此处所说的“腹膜透析患者”、“含有葡萄糖的腹膜透析液”、“羰基化合物”、“晚期糖基化终末产物(AGEs) ”的意思、以及“抑制腹腔内及腹膜组织中的羰基化合物和/或晚期糖基化终末产物(AGEs)的增加”的意思及其评价方法如上述(I)中的说明，援用其记载。上述本发明的方法的特征在于包括下述的步骤。(a)对腹膜透析患者经口给药吡哆胺的药学上可接受的盐的步骤、(b)在上述(a)步骤之后和/或之前，对该患者腹腔内给药含有葡萄糖的腹膜透析液的步骤、以及(c)使吡哆胺或其药学上可接受的盐转移到腹腔内的步骤。上述(a)步骤中，施用于腹膜透析患者的“批哆胺的药学上可接受的盐”的意思如上述(I)中的说明，将其经口给药的剂型(经口给药形态)以及给药量也如关于本发明的药物组合物的上述(I)中的说明，也`可以将其记载援用于此。上述(b)步骤是对腹膜透析患者腹腔内给药含有葡萄糖的腹膜透析液的步骤，即对腹膜透析患者进行腹膜透析的步骤。该腹膜透析步骤可以在上述(a)的经口给药步骤之后进行或者之前进行，但优选在上述(a)步骤之后进行。即，在(a)步骤中，优选的是，预先经口给药吡哆胺的药学上可接受的盐，将吡哆胺的盐引入体内，使吡哆胺或其盐转移到血液中后，腹腔内给药(腹膜透析)含有葡萄糖的腹膜透析液。进而，也可以在(b)的腹膜透析后进行(a)的步骤，即经口给药吡哆胺盐。这样，优选在使吡哆胺或其盐转移到血液中的状态下，进行腹膜透析治疗，由此利用腹腔内液和腹腔外液的渗透压之差(浓度梯度)，血液中的吡哆胺或其盐通过腹膜组织转移到腹腔内。这是(C)步骤。本发明的方法可用于以腹膜透析患者为对象，抑制腹膜透析后腹腔内及腹膜组织中的羰基化合物和/或晚期糖基化终末产物(AGEs)的增加。如上所述，腹腔内及腹膜组织中的羰基化合物和/或晚期糖基化终末产物(AGEs)的定量方法、及其增加的抑制的评价如上述(I)中的说明，其记载也援用于此。此外，本发明的方法可用于改善腹膜透析患者的腹腔内及腹膜组织中羰基应激状态。另外，本发明的方法可用于从对腹膜透析患者的腹膜组织中的羰基应激中保护腹膜。该情况下，除了上述(a) (C)的步骤之外，还包括下述(d)的步骤。(d)抑制由于腹腔内给药含有葡萄糖的腹膜透析液而导致的腹腔内及腹膜组织中的羰基化合物和/或晚期糖基化终末产物(AGEs)的增加的步骤。(III)从由含有葡萄糖的腹膜透析所引发的羰基应激中保护腹膜透析患者的腹膜组织的方法S卩，本发明提供一种从由含有葡萄糖的腹膜透析所引发的羰基应激中保护腹膜透析患者的腹膜组织的方法。此处所说的“腹膜透析患者”、及“含有葡萄糖的腹膜透析液”的意思如上述(I)中的说明，其记载也援用于此。上述本发明的方法的特征在于包括下述步骤。(a)对腹膜透析患者经口给药吡哆胺的药学上可接受的盐的步骤、(b)在上述(a)步骤之后和/或之前，对该患者腹腔内给药含有葡萄糖的腹膜透析液的步骤、(C)使吡哆胺或其药学上可接受的盐转移至腹腔内的步骤、以及(d)抑制由于腹腔内给药含有葡萄糖的腹膜透析液而导致的腹腔内及腹膜组织中的羰基化合物和/或晚期糖基化终末产物(AGEs)的增加的步骤。这些步骤中，(a) (C)的步骤如上述(II)中的说明，其记载也援用于此。对于腹膜透析患者，如果未经口给药吡哆胺的盐而腹腔内给药(腹膜透析)含有葡萄糖的腹膜透析液，则如上所述在腹腔内液和腹腔外液之间产生渗透压差(浓度梯度)，由此通过腹膜组织，存在于血液中或腹腔外的羰基化合物流入腹腔内，蓄积在腹腔内液中。此外，在含有葡萄糖的腹膜透析液中含有羰基化合物的情况下，通过腹膜透析，该外源性羰基化合物流入腹腔内液中。
根据上述方法，可以通过(a) (C)的步骤，使吡哆胺的盐进行血液循环，同时运入腹腔内液中。其结果，可以全面消除包括腹腔内的存在于体内的羰基化合物，这样，可以抑制上述现象所引起的腹腔内及腹膜组织中的羰基化合物的增加。另外，通过这样，可以抑制通过羰基化合物和蛋白质的反应而产生的晚期糖基化终末产物(AGEs)的增加。这是(d)的步骤。此处，羰基化合物和/或AGEs的增加是否得到抑制可以用⑴中所说明的方法进行评价。具体地说，如实验例2 4所示，可以通过将未经口给药吡哆胺的盐而进行腹膜透析时的腹腔内及腹膜组织中的羰基化合物(3-脱氧葡糖醛酮)和/或晚期糖基化终末产物(AGEs)(戊糖素)的量(以下，称为“对照量”)，与经口给药吡哆胺的盐并进行腹膜透析时的上述各量(以下，称为“测试量”)比较，从而进行评价，在与上述对照量相比测试量减少时，可以评价为“抑制了腹腔内及腹膜组织中的羰基化合物(3-脱氧葡糖醛酮)和/或晚期糖基化终末产物(AGEs)(戊糖素)的增加”。另外，AGEs(戊糖素)也是羰基应激所导致的组织变性的指标，通过测定腹膜组织中的AGEs (戊糖素)的量，可以评价在羰基应激中腹膜组织是否得到保护。S卩，如实验例4所示，可以通过将在未经口给药吡哆胺的盐而进行腹膜透析时的腹膜组织中的AGEs (戊糖素)的量(以下，称为“对照量”)，与经口给药吡哆胺的盐并进行腹膜透析时的上述各量(以下，称为“测试量”)比较，从而进行评价，与上述对照量相比，测试量减少时，可以评价为在羰基应激中腹膜组织得到了保护。本发明的方法用于抑制和/或改善腹膜透析患者的腹膜的功能异常或超滤衰竭。此处，“抑制”及“改善”腹膜的功能异常或超滤衰竭的意思如上述(I)所述，其记载也援用于此。
(IV)具有经口给药形态的吡哆胺的药学上可接受的盐.本发明还提供一种具有经口给药形态的吡哆胺的药学上可接受的盐，其是为了抑制在腹腔内给药含有葡萄糖的腹膜透析液后、腹腔内及腹膜组织中的羰基化合物和/或晚期糖基化终末产物(AGEs)的增加，而对腹膜透析患者使用的。此处所说的“腹膜透析患者”、“含有葡萄糖的腹膜透析液”、“羰基化合物”、“晚期糖基化终末产物(AGEs) ”的意思、“抑制腹腔内及腹膜组织中的羰基化合物和/或晚期糖基化终末产物(AGEs)的增加”的意思及其评价方法、以及“批哆胺的药学上可接受的盐”的意思、种类、给药形态、给药量、给药方法如上述(I)中的说明，其记载也援用于此。本发明的“具有经口给药形态的吡哆胺的药学上可接受的盐”可用于利用由经口给药将吡哆胺或其盐引入血液中而使其从血液中通过腹膜组织到达腹腔内的方法，改善腹膜透析患者的腹腔内及腹膜组织中的羰基应激状态。另外，本发明的“具有经口给药形态的吡哆胺的药学上可接受的盐”可用于利用由经口给药将吡哆胺或其盐引入血液中而使其从血液中通过腹膜组织到达腹腔内的方法，从对腹膜透析患者的腹膜组织的羰基应激中保护腹膜。进而，本发明的“具有经口给药形态的吡哆胺的药学上可接受的盐”可用于利用由经口给药将吡哆胺或其盐引入血液中而使其从血液中通过腹膜组织到达腹腔内的方法，从而来抑制和/或改善腹膜透析患者的腹膜的功能异常或超滤衰竭。此处所说的“抑制”及“改善”的意思也如上述(I)所述，援用其记载。(V)吡哆胺的药学上可接受的盐的用涂本发明还提供吡哆胺的药学上可接受的盐在用于制造腹膜透析患者用口服药物组合物中的用途，所述口服药物组合物抑制在腹腔内给药含有葡萄糖的腹膜透析液后、腹腔内及腹膜组织中的羰基化合物和/或晚期糖基化终末产物(AGEs)的增加。
此处所说的“腹膜透析患者”、“含有葡萄糖的腹膜透析液”、“羰基化合物”、“晚期糖基化终末产物(AGEs) ”的意思、“抑制腹腔内及腹膜组织中的羰基化合物和/或晚期糖基化终末产物(AGEs)的增加”的意思及其评价方法，以及“批哆胺的药学上可接受的盐”的意思、种类、给药形态、给药量、给药方法如上述(I)中的说明，其记载也援用于此。在此，在本发明中作为对象的药物组合物可用于利用由经口给药将吡哆胺或其盐引入血液中而使其从血液中通过腹膜组织到达腹腔内的方法，改善腹膜透析患者的腹腔内及腹膜组织中的羰基应激状态。另外，在本发明中作为对象的药物组合物可用于利用由经口给药将吡哆胺或其盐引入血液中而使其从血液中通过腹膜组织到达腹腔内的方法，从对腹膜透析患者的腹膜组织的羰基应激中保护腹膜。进而，在本发明中作为对象的药物组合物可用于利用由经口给药将吡哆胺或其盐引入血液中而使其从血液中通过腹膜组织到达腹腔内的方法，抑制和/或改善腹膜透析患者的腹膜的功能异常或超滤衰竭。此处所说的“抑制”及“改善”的意思也如上述(I)所述，援用其记载。实施例以下，基于实验例和实施例说明本发明。但本发明并不限于这些实验例和实施例，可以在不脱离本发明的宗旨的范围内，使用以往公知的技术来进行适当设计变更。实验例I腹膜诱析液中的吡哆胺的稳定件
⑷试验方法(I)试验材料·腹膜透析液DIANEAL (注册商标)-N PD-41.5(日本百特)·吡哆胺二盐酸盐(和光纯药工业株式会社)另外，上述腹膜透析液是含有葡萄糖的酸性溶液(pH3. 5 4. 5)和含有乳酸钠等电解质的碱性溶液(PH7. O 7. 7)在可开通的状态下分别被容纳在被隔开的二室结构的容器的上室和下室内的液体，在对慢性肾功能衰竭患者进行腹膜透析治疗时，通过开通上室和下室之间的隔板，两种溶液被混合，调节到接近中性的pH(pH6. 5 7. 5)后使用。将混合前的上室和下室的溶液的组成、以及混合后的溶液的组成记载于表I。[表I]
权利要求
1.ー种腹膜透析患者用的ロ服药物组合物，其用于抑制在腹腔内给药含有葡萄糖的腹膜透析液后、腹腔内及腹膜组织中的羰基化合物和/或晩期糖基化终末产物(AGEs)的增カロ，所述ロ服药物组合物以吡哆胺的药学上可接受的盐作为有效成分。
2.根据权利要求1所述的ロ服药物组合物，其中，所述羰基化合物为3-脱氧葡糖醛酮。
3.根据权利要求1或2所述的ロ服药物组合物，其中，所述晚期糖基化终末产物(AGEs)为戊糖素。
4.根据权利要求1至3中任一项所述的ロ服药物组合物，其中，其是用于改善腹腔内及腹膜组织内的羰基应激状态的药物组合物。
5.根据权利要求1至3中任一项所述的ロ服药物组合物，其中，其是用于保护腹膜透析患者的腹膜的药物组合物。
6.根据权利要求1至5中任一项所述的ロ服药物组合物，其中，其用于抑制和/或改善腹膜透析患者的腹膜的功能异常或超滤衰竭。
7.ー种方法，其是抑制在对腹膜透析患者腹腔内给药含有葡萄糖的腹膜透析液后、腹腔内及腹膜组织中羰基化合物和/或晩期糖基化终末产物(AGEs)的増加的方法，所述方法包括 (a)对腹膜透析患者经ロ给药吡哆胺的药学上可接受的盐的步骤、 (b)在上述(a)步骤之后和/或之前，对该患者腹腔内给药含有葡萄糖的腹膜透析液的步骤、以及 (C)使吡哆胺或其药学上可接受的盐转移到腹腔内的步骤。
8.根据权利要求7所述的方法，其中，所述羰基化合物为3-脱氧葡糖醛酮。
9.根据权利要求7或8所述的方法，其中，所述晚期糖基化终末产物(AGEs)为戊糖素。
10.ー种方法，其是从腹膜透析患者的含有葡萄糖的腹膜透析所造成的羰基应激中保护腹膜组织的方法，所述方法包括 (a)对腹膜透析患者经ロ给药吡哆胺的药学上可接受的盐的步骤、 (b)在上述(a)步骤之后和/或之前，对该患者腹腔内给药含有葡萄糖的腹膜透析液的步骤、 (C)使吡哆胺或其药学上可接受的盐转移到腹腔内的步骤、以及 (d)抑制由于腹腔内给药含有葡萄糖的腹膜透析液而导致的腹腔内及腹膜组织中的羰基化合物和/或晩期糖基化终末产物(AGEs)的増加的步骤。
11.根据权利要求10所述的方法，其中，所述羰基化合物为3-脱氧葡糖醛酮。
12.根据权利要求10或11所述的方法，其中，所述晚期糖基化终末产物(AGEs)为戊糖素。
13.根据权利要求7至12中任一项所述的方法，其中，其用于抑制和/或改善腹膜透析患者的腹膜的功能异常或超滤衰竭。
14.ー种具有经ロ给药形态的吡哆胺的药学上可接受的盐，其是为了抑制在腹腔内给药含有葡萄糖的腹膜透析液后、腹腔内及腹膜组织中的羰基化合物和/或晩期糖基化終末产物(AGEs)的增加，而对腹膜透析患者使用的。
15.根据权利要求14所述的吡哆胺的药学上可接受的盐，其中，所述羰基化合物为3_脱氧葡糖醛酮。
16.根据权利要求14或15所述的吡哆胺的药学上可接受的盐，其中，所述晚期糖基化终末产物(AGEs)为戊糖素。
17.根据权利要求14至16中任一项所述的吡哆胺的药学上可接受的盐，其中，其用于改善腹膜透析患者的腹腔内及腹膜组织内的羰基应激状态。
18.根据权利要求14至16中任一项所述的吡哆胺的药学上可接受的盐，其中，其用于保护腹膜透析患者的腹膜。
19.根据权利要求14至18中任一项所述的吡哆胺的药学上可接受的的盐，其中，其用于抑制和/或改善腹膜透析患者的腹膜的功能异常或超滤衰竭。
20.吡哆胺的药学上可接受的盐在用于制造腹膜透析患者用ロ服药物组合物中的用途，所述ロ服药物组合物用于抑制在腹腔内给药含有葡萄糖的腹膜透析液后、腹腔内及腹膜组织中的羰基化合物和/或晩期糖基化终末产物(AGEs)的増加。
21.根据权利要求20所述的用途，其中，所述羰基化合物为3-脱氧葡糖醛酮。
22.根据权利要求20或21所述的用途，其中，所述晚期糖基化终末产物(AGEs)为戊糖素。
23.根据权利要求20至22中任一项所述的用途，其中，所述ロ服药物组合物是用于改善腹腔内及腹膜组织内的羰基应激状态的ロ服药物组合物。
24.根据权利要求20至22中任一项所述的用途，其中，所述ロ服药物组合物是用于保护腹膜透析患者的腹膜的ロ服药物组合物。
25.根据权利要求20至24中任一项所述的用途，其中，所述ロ服药物组合物是用于抑制和/或改善腹膜透析患者的腹膜的功能异常或超滤衰竭的ロ服药物组合物。
全文摘要
本发明提供一种口服药物组合物，其用于抑制在腹腔内给药含有葡萄糖的腹膜透析液后、腹腔内及腹膜组织中的羰基化合物和/或晚期糖基化终末产物(AGEs)的增加，该口服药物组合物以吡哆胺的药学上可接受的盐作为有效成分。
文档编号C07D213/66GK103052389SQ201180035588
公开日2013年4月17日 申请日期2011年7月22日 优先权日2010年7月23日
发明者角田隆俊, 宫田敏男 申请人:学校法人东海大学