专利名称：高纯度克利贝特的制备方法
技术领域：
本发明涉及一种高纯度克利贝特的制备方法，属于药物化合物的制备领域。
背景技术：
克利贝特化学名2，2' -(4，4'-亚环己基二苯氧基)_2，2' - 二甲基二丁酸，是日本住友公司研发的降血脂药，1981年首次在日本上市，收载于日本药局方14版。临床对各种类型的高脂血症均有效，可降低血浆总胆固醇、甘油三酯、低密度脂蛋白、极低密度脂蛋白和载脂蛋白B浓度，升高高密度脂蛋白和载脂蛋白A浓度，既可作为第一线降脂药物，又可用于其他降脂药物疗效不佳时。克利贝特原有制备工艺是
环己酮与苯酚在体积比为2:1的浓盐酸和冰醋酸中经亲电取代制得中间体I粗品，然后经过丙酮溶解后脱色过滤，滤液减压浓缩，剩余物加甲苯研磨析晶，制得中间体
I；2-甲基丁酸在三溴化磷中与液溴反应，然后再与乙醇反应生成中间体II ；摩尔比为1:3的中间体I和中间体II在DMF溶剂中进行缩合反应后制得中间体III;摩尔比为1:2中间体III与氢氧化钠水解反应后,萃取析晶,得克利贝特粗品,然后用甲醇-水重结晶，制得克利贝特。该制备工艺中中间体I的制备操作周期长，重结晶除杂效果不好，产品纯度不高；中间体II的制备中产品纯度不高；中间体III的制备中缩合反应不彻底，存在单取代产物，并且后处理过程不能完全除尽单取代产物；克利贝特的制备中水解反应不彻底，并且反应周期长；重结晶工艺除杂效果不好，并且得到的产品晶型极差、难过滤、水分高。
发明内容
为了解决以上问题，本发明的目的在于提供一种高纯度克利贝特的制备方法，操作周期，能耗低，并且溶媒用量小、获得的产品结晶晶粒均匀，纯度高，成本低。本发明所述的高纯度克利贝特的制备方法，按下列步骤进行A.环己酮与苯酚在体积比为3:1 7:1的浓盐酸和冰醋酸中反应制得中间体I粗品，然后用单一溶剂脱色、降温析晶制得中间体I ;B. 2-甲基丁酸在三氯化磷中与液溴反应，再与无水乙醇反应，萃取，真空蒸馏，制得中间体II ；C.无溶剂条件下中间体I和中间体II反应，制得中间体III ；D.中间体III与氢氧化钠水解，萃取、析晶制得克利贝特粗品，再经过无水溶剂重结晶后制得克利贝特。反应方程式为
权利要求
1.一种高纯度克利贝特的制备方法，其特征在于按以下步骤进行 A.环己酮与苯酚在体积比为3:1 7:1的浓盐酸和冰醋酸中反应制得中间体I粗品，然后用单一溶剂脱色、降温析晶制得中间体I ; B.2-甲基丁酸在三氯化磷中与液溴反应，再与无水乙醇反应，萃取，真空蒸馏，制得中间体II ； C.无溶剂条件下中间体I和中间体II反应，制得中间体III； D.中间体III与氢氧化钠水解，萃取、析晶制得克利贝特粗品，再经过无水溶剂重结晶后制得克利贝特。
2.根据权利要求I所述的高纯度克利贝特的制备方法，其特征在于步骤A中浓盐酸和冰醋酸的体积比为3:1 6:1。
3.根据权利要求I所述的高纯度克利贝特的制备方法，其特征在于步骤A中所述的单一溶剂为乙醇或异丙醇。
4.根据权利要求I所述的高纯度克利贝特的制备方法，其特征在于步骤B中所述的萃取条件为加入石油醚和亚硫酸钠水溶液萃取，有机相继续用亚硫酸钠水溶液洗。
5.根据权利要求I所述的高纯度克利贝特的制备方法，其特征在于步骤B中所述的真空蒸馏条件为真空度0. 095 O. lOOMPa，收集馏分温度90°C 110°C。
6.根据权利要求I所述的高纯度克利贝特的制备方法，其特征在于步骤C中中间体I和中间体II的摩尔比为1:4 1:10。
7.根据权利要求I所述的高纯度克利贝特的制备方法，其特征在于步骤C中反应完毕后减压蒸除未反应的中间体II，萃取，有机相减压浓缩制得中间体III。
8.根据权利要求7所述的高纯度克利贝特的制备方法，其特征在于所述的萃取条件为加入石油醚溶解，用氢氧化钠水溶液洗涤。
9.根据权利要求I所述的高纯度克利贝特的制备方法，其特征在于步骤D中间体III与氢氧化钠的摩尔比为1:3 1:8。
10.根据权利要求I所述的高纯度克利贝特的制备方法，其特征在于步骤D中所述的无水溶剂为甲醇、无水乙醇、冰醋酸、丙酮、乙酸乙酯、石油醚或正己烷中的一种或多种。
全文摘要
本发明涉及一种高纯度克利贝特的制备方法，属于药物化合物的制备领域。环己酮与苯酚在体积比为3:1～7:1的浓盐酸和冰醋酸中反应制得中间体Ⅰ粗品，然后用单一溶剂脱色、降温析晶制得中间体Ⅰ；2-甲基丁酸在三氯化磷中与液溴反应，再与无水乙醇反应，萃取，真空蒸馏，制得中间体Ⅱ；无溶剂条件下中间体Ⅰ和中间体Ⅱ反应，制得中间体Ⅲ；中间体Ⅲ与氢氧化钠水解，萃取、析晶制得克利贝特粗品，再经过无水溶剂重结晶后制得克利贝特。本发明通过调整物料配比来缩短生产操作周期，能耗低，并且溶媒用量小、获得的产品结晶晶粒均匀，纯度高，成本低。
文档编号C07C59/72GK102816060SQ20121033985
公开日2012年12月12日 申请日期2012年9月14日 优先权日2012年9月14日
发明者何茂群, 苗得足, 赵永坤, 陈龙志, 刘海生, 刘元状 申请人:瑞阳制药有限公司