专利名称：4r-替加环素的制备方法
技术领域：
本发明涉及4R-替加环素的制备方法。
背景技术：
替加环素(Tigecycline，其CAS号为220620-09-7)是一种新型的广谱活性的静脉注射用抗生素，也是第一个批准上市的甘氨酰四环素类抗生素，美国食品药品监督管理局(FDA)与2005年6月批准上市的新药，其化学名为(4S，4aS，5aR，12aS) — 4，7 —双(二甲基氛基)一 9 一 [(叔丁基氛基)乙酸氛基]一 3,10,12,12a 一四轻基一 1，11 一二氧代一1，4，4a，5，5a，6，11，12a 一八氢并苯一 2 —甲酰胺，或称为9 一叔丁基甘氨酰胺基米诺环素，
其分子结构式为
权利要求
1.4R-替加环素的制备方法，其特征在于它包括如下操作步骤 (1)取替加环素，加入水和酸溶液，搅拌反应； (2)待反应完全后，降温终止反应，碱溶液调节pH至5 9，用二氯甲烷或醋酸异丙酯萃取，取水相，用三氯甲烷或四氯甲烷萃取，合并三氯甲烷或四氯甲烷层，减压回收溶剂后，所得固体即为4R-替加环素。
2.根据权利要求I所述的制备方法，其特征在于步骤(I)中，所述酸溶液为冰醋酸、盐酸、甲酸、磷酸、丙酸、硫酸中的一种或两种以上的混合物。
3.根据权利要求I所述的制备方法，其特征在于步骤(I)中，替加环素水酸溶液=5g :(15-30) ml :(2-5) ml。
4.根据权利要求3所述的制备方法，其特征在于步骤(I)中，所述酸溶液为冰醋酸、甲酸、丙酸、12mol/L盐酸、85%w/w磷酸或10%w/w硫酸。
5.根据权利要求3所述的制备方法，其特征在于步骤(I)中，所述酸溶液为冰醋酸、甲酸、丙酸或85%w/w磷酸,替加环素水:酸溶液=5g 20ml :(2-3) ml ； 或,步骤(I)中，所述酸溶液为12mol/L盐酸或10%w/w硫酸,替加环素水酸溶液=5g (15-20) ml :5ml。
6.根据权利要求I所述的制备方法，其特征在于步骤(I)中，反应温度为0-100°C，反应时间为l_20h。
7.根据权利要求I所述的制备方法，其特征在于步骤(2)中，降温至-5 30°C终止反应。
8.根据权利要求I所述的制备方法，其特征在于步骤(2)中，所述碱溶液为氨水、碳酸钠、三乙胺、氢氧化钠、碳酸氢钾或碳酸氢钠中的一种或两种以上的组合物。
9.根据权利要求I所述的制备方法，其特征在于步骤(2)中，先用二氯甲烷萃取后，水相再用三氯甲烷或四氯甲烷萃取；或者，先用醋酸异丙酯萃取后，水相再用三氯甲烷或四氯甲烷萃取。
10.根据权利要求I所述的制备方法，其特征在于步骤(2)中，减压回收溶剂的温度为-4(T30°C。
全文摘要
本发明提供了4R-替加环素的制备方法，它包括如下操作步骤(1)取替加环素，加入水和酸溶液，搅拌反应；(2)待反应完全后，降温终止反应，碱溶液调节pH至5～9，用二氯甲烷或醋酸异丙酯萃取，取水相，用三氯甲烷或四氯甲烷萃取，合并三氯甲烷或四氯甲烷层，减压回收溶剂后，所得固体即为4R-替加环素。本发明首次提供了一种制备4R-替加环素的方法，该方法所得目标产物纯度均在95%以上，可以直接作为替加环素产品的杂质检测对照品，产生了具体的经济效益，具有良好的应用前景。
文档编号C07C237/26GK102911077SQ20121045122
公开日2013年2月6日 申请日期2012年11月12日 优先权日2012年11月12日
发明者施智锋, 刘胜, 孙毅, 田阿娟 申请人:成都百裕科技制药有限公司