吲唑取代的嘧啶胺衍生物、其制备方法和用途
【专利摘要】本发明属于医药化工领域，涉及一种如式I所示的吲唑取代的嘧啶胺衍生物、其药学上可接受的盐、所述衍生物的溶剂合物、或者所述盐的溶剂合物，其为有效的酪氨酸激酶抑制剂。本发明还涉及所述吲唑取代的嘧啶胺衍生物的制备方法，含有所述吲唑取代的嘧啶胺衍生物、其药学上可接受的盐、所述衍生物的溶剂合物、或者所述盐的溶剂合物的药物组合物，以及所述吲唑取代的嘧啶胺衍生物、其药学上可接受的盐、所述衍生物的溶剂合物、或者所述盐的溶剂合物在制备用于治疗或辅助治疗哺乳动物(包括人类)中由酪氨酸激酶介导的肿瘤或酪氨酸激酶驱动的肿瘤细胞的增殖和迁移的药物的用途。式I。
【专利说明】吲唑取代的嘧啶胺衍生物、其制备方法和用途
【技术领域】
[0001]本发明属于医药化工领域，涉及一种吲唑取代的嘧啶胺衍生物，其药学上可接受的盐、所述衍生物的溶剂合物、或者所述盐的溶剂合物。本发明还涉及所述吲唑取代的嘧啶胺衍生物的制备方法、其药物组合物以及用途。
【背景技术】
[0002]肿瘤是严重威胁人类生命和生活质量的主要疾病之一，据世界卫生组织(WHO)统计，全世界每年死于肿瘤的患者约690万。由于生存环境和生活习性的改变，在不良环境和一些不利因素的作用下，肿瘤的发病率和死亡率近年呈逐步上升趋势。
[0003]以往对肿瘤的治疗是通过发现肿瘤并破坏来实现的，现在随着对细胞信号传导途径研究的不断深入，人们对肿瘤细胞内部的癌基因及抗癌基因的作用了解的越来越深入，针对肿瘤的特异性分子靶点设计新的抗肿瘤药物越来越受到关注，成为研究的热点领域。而靶向抗肿瘤药物作为一种新的治疗方法也已经应用于临床，并在短短几年内取得了显著的进展。现在已知，蛋白酪氨酸激酶(Protein tyrosine kinases, PTK)信号通路与肿瘤细胞的增殖、分化、迁移和凋亡有密切关系(Li Sun, et al., Drug Discov Today, 2000,5,344-353)，利用蛋白酪氨酸激酶抑制剂干扰或阻断酪氨酸激酶通路可以用于肿瘤治疗(Fabbro D.，et al.，CurrOpin Pharmacol,2002,2,374-381)。
[0004]大多数细胞生长因子受体含有酪氨酸激酶的肽链序列，许多肿瘤中可见不同酪氨酸激酶受体的过表达或 激活，如上皮细胞肿瘤中常见表皮生长因子受体(EGFR)过表达，胶质瘤中常见血小板衍生生长因子受体(TOGFR)过表达等。根据肽链序列的相似性及其结构上的特点，这些受体又被分成若干家族:1)表皮生长因子受体家族，包括EGFR、HER-2、HER-3、HER-4等，此类受体的高表达常见于上皮细胞肿瘤；2)胰岛素受体家族，包括胰岛素受体、胰岛素样生长因子受体(IGF-R)和胰岛素相关受体(IRR)等，在血癌中常见此类受体的高表达；3)血小板衍生生长因子受体家族(I3DGFR)，包括TOGFR-a、PDGFR- β、CSF-1R、c-Kit等，此类受体在脑肿瘤、血癌中常见高表达；4)成纤维细胞生长因子受体(FGFR)，包括FGFR-l、FGFR-2、FGFR-3、FGFR-4等，此类受体在血管生成方面起重要作用；5)血管内皮细胞生长因子受体(VEGFR)，包括VEGFR-1、VEGFR-2、VEGFR-3，是血管生成的重要正性调节因子。酪氨酸激酶受体在不同类型的肿瘤中过度表达，致使其细胞内信号异常激活，导致细胞转化、不断增殖，促进肿瘤的发生、发展，抑制细胞凋亡，因此，靶向酪氨酸激酶信号途径是很好的抗肿瘤药物的研究方向。
[0005]血管内皮生长因子(VEGF)是主要作用于血管内皮细胞的生长因子，具有促进内皮细胞增殖、增加微血管通透性、诱导血管生成等多种功能。目前所知VEGF家族主要包括6 个成员:VEGF-A、VEGF-B、VEGF-C、VEGF-D、VEGF-E 和 PDF。其中，VEGF-C 是 VEGF 家族的一个新成员，是由JoukOV等用Flt4亲和层析法从人前列腺癌细胞系PC3中分离纯化得到的。VEGF-C可特异性地激活淋巴管内皮上的Flt4，因此，VEGF-C又被称为淋巴细胞生长因子。VEGF-C具有刺激血管和淋巴管生成的双重作用，它的受体VEGFR-2主要分布在血管内皮细胞，通过与VEGFR-2结合促进血管内皮细胞增殖、迁移和血管生长。肿瘤的形成及发展大体可分为两个阶段，即肿瘤细胞的克隆性增殖阶段及继之而来的血管形成促进肿瘤持续生长的阶段。VEGF作用于自身已有的血管网内皮细胞，使其分化而形成新的血管。新血管不仅为肿瘤细胞的物质交换提供基础，亦可旁分泌一些细胞因子促进肿瘤细胞的增殖；同时由于新生血管的管壁结构缺乏完整性，内皮细胞之间连接松散，基底膜厚薄不一、断裂或缺如，瘤细胞易于进入血管腔而发生血行侵袭和转移。因而VEGF与肿瘤的生长和转移关系密切。VEGF可在健康人体的多数组织中检出，但表达量甚微，在许多肿瘤，尤其是实体肿瘤中则出现高表达，如:肝癌、脑肿瘤、乳腺癌、肺癌及肾癌组织中。由于实体瘤的生长和转移对新生血管的依赖性，因此VEGF是阻断实体瘤血管形成比较理想的靶部位。有两个观点促进了肿瘤抗血管生成的研究，第一:健康成人一般新生血管较少，因此通常认为抗血管生成副作用较小;第二:血管生成过程中所涉及的内皮细胞是正常细胞，不存在基因组不稳定性，这就意味抗血管生成治疗不太会产生耐药性。VEGFR是一种可扩散的血管内皮特异性有丝分裂素和血管生长因子受体，在生理性和病理性血管形成过程中起关键作用，能抑制内皮细胞凋亡。该家族共有3个成员，即VEGFR1、VEGFR2、VEGFR3。目前普遍认为VEGF诱导血管生成是由VEGF与位于血管内皮细胞表面的VEGF受体2(VEGFR_2)结合所介导，VEGF与VEGFR-2结合后引起VEGFR-2形成二聚体诱使酪氨酸激酶介导的磷酸化，并进一步激活相关下游信号转导通路(Ferrara N, Gerber HP, Lecouter J.The biologyof VEGF andits receptors.Nat Med,2003，3:669-676 ；Kim KJ, Li B，Winer J, et al.1nhibition ofvascular endothelial growthfactor induced angiogenesis suppresses tumour growthinviv0.Nature,1993, 362:841-844)。
[0006]血小板衍生生长因子(roGF)主要在成纤维细胞、平滑肌细胞以及肾、睾丸、脑中表达，与肿瘤的发生有密切的关系。在大多数胶质母细胞瘤中，存在着roGF及其受体形成的自分泌环路，包括roGF在肿瘤中的自分泌刺激、PDGF受体的过度表达或过度活化或者通过刺激肿瘤内血管生成,这些过程都会促进肿瘤生长。
[0007]近年来，人们致力于抑制细胞信号转导途径以开发新型靶点抗肿瘤药物。信号转导抑制剂下调肿瘤的生存和增殖信号，促进细胞凋亡，而不是通过细胞毒作用，因此选择性较高、毒副作用较小。目前已有十多种信号转导抑制剂应用于临床治疗肿瘤，主要为酪氨酸激酶抑制剂类抗肿瘤药物。其中以VEGFRJDGFR靶点为主的多靶点酪氨酸激酶抑制剂抗肿瘤药物开发的较为成熟，目前已经有5个药物上市:舒尼替尼、索拉菲尼、帕唑帕尼等。
[0008]小分子酪氨酸激酶抑制剂作为新的靶向抗肿瘤药物，为肿瘤的治疗和预防打开了一扇新窗口，而且其副作用轻微，有良好的耐受性。虽然目前已有10多个小分子酪氨酸激酶抑制剂为临床肿瘤治疗作出了很大贡献，但仍然需要发现一些较之现有的酪氨酸激酶抑制剂具有更好的体内活性和/或改良的药理学特性的另外的化合物。因此开发新的改进的或更高效的酪氨酸激酶抑制剂，更深入地了解该类药物与已知靶蛋白之间的关系以及其发挥抗肿瘤作用的机理对肿瘤临床治疗具有重要的意义。
【发明内容】
[0009]本发明的一个方面涉及式I所示的吲唑取代的嘧啶胺衍生物、其药学上可接受的盐、所述衍生物的溶剂合物、或者所述盐的溶剂合物，[0010]
【权利要求】
1.式I所示的吲唑取代的嘧啶胺衍生物、其药学上可接受的盐、所述衍生物的溶剂合物、或者所述盐的溶剂合物，
2.权利要求1所述的嘧啶胺衍生物、其药学上可接受的盐、所述衍生物的溶剂合物、或者所述盐的溶剂合物，其中， R0选自氢I原子、Cp4烷基、C3环烷基；
3.权利要求1所述的嘧啶胺衍生物、其药学上可接受的盐、所述衍生物的溶剂合物、或者所述盐的溶剂合物，其中:R0选自氢i原子、Cp4烷基、C3环烷基；"选自
4.权利要求1所述的嘧啶胺衍生物、其药学上可接受的盐、所述衍生物的溶剂合物、或者所述盐的溶剂合物，其中，选自以下化合物: 2-甲基-5-(4-(1-甲基-1H-吲唑-5基氨基)嘧啶-2-基氨基)苯磺酰胺(化合物I); 2-甲基-5-(4-((1-甲基-1H-吲唑-5基)甲胺基)嘧啶-2-基氨基)苯磺酰胺(化合物2)； 2-甲基-5- (4- ((2-甲基-2H-吲唑-5基)甲胺基)嘧啶-2-基氨基)苯磺酰胺(化合物3)； 5-(4-((1，3_ 二甲基-1H-吲唑-5-基)甲胺基)嘧啶-2-基氨基)-2-甲基苯磺酰胺(化合物4)； 5-(4-((2，3-二甲基-2H-吲唑-5-基)甲胺基)嘧啶_2_基氨基)-2-甲基苯磺酰胺(化合物5)； N4- (2，3- 二甲基-2H-吲唑-5-基)-N2- (3-乙炔基苯基)-N4-甲基嘧啶_2，4- 二胺(化合物6)； N4- (I，3- 二甲基-1H-吲唑-5-基)-N2- (3-乙炔基苯基)-N4-甲基嘧啶_2，4- 二胺(化合物7)； N2-(2, 3- 二氢苯并[b] [1,4]- 二氧六环-6-基)-N4-(2，3- 二甲基-2H-吲唑-5-基)-N4-甲基嘧啶-2，4- 二胺(化合物8)； N2-(2, 3- 二氢苯并[b] [1,4]- 二氧六环-6-基)-Ν4-(1，3- 二甲基-1H-叼I唑-5-基)-N4-甲基嘧啶-2，4- 二胺(化合物9)； N4- (2，3- 二甲基-2H-吲唑-5-基)-N2- (3，4- 二甲苯基)-N4-甲基嘧啶_2，4- 二胺(化合物10)；N4- (I，3 二甲基-1H-吲唑-5-基)-N2- (3，4- 二甲苯基)-N4-甲基嘧啶_2，4- 二胺(化合物11); N2- (4-氯-3-(三氟甲基)苯基)-N4- (2，3- 二甲基-2H-吲唑-5-基)-N4-甲基嘧啶_2，4-二胺(化合物12)； N2- (4-氯-3-(三氟甲基)苯基)-N4- (I，3- 二甲基-1H-吲唑-5-基)-N4-甲基嘧啶_2，4-二胺(化合物13)； N2- (3-氯-4-氟苯基)-N4- (2，3- 二甲基-2H-吲唑-5-基)-N4-甲基嘧啶_2，4- 二胺(化合物14)； N2-(3-氯-4-氟苯基)-N4-(I，3- 二甲基-1H-吲唑-5-基)-N4-甲基嘧啶_2，4_ 二胺(化合物15)； N2- (4-溴-2-氟苯基)-N4- (2，3- 二甲基-2H-吲唑-5-基)-N4-甲基嘧啶_2，4- 二胺(化合物16)； N2- (4-溴-2-氟苯基)-N4- (1，3- 二甲基-1H-吲唑-5-基)-N4-甲基嘧啶_2，4- 二胺(化合物17)； N4- (2，3- 二甲基-2H-吲唑-5-基)-N2- (2-氟-5-甲基苯基)-N4-甲基嘧啶-2，4- 二胺(化合物18)； N4- (1，3- 二甲基-1H-吲唑-5-基)-N2- (2-氟-5-甲基苯基)-N4-甲基嘧啶-2，4- 二胺(化合物19)； N2- (4-氯-3-甲基苯基)-N4- (2，3- 二甲基-2H-吲唑-5-基)-N4-甲基嘧啶-2，4- 二胺(化合物20)； N2- (3-溴-4-甲基苯基)-N4- (2，3- 二甲基-2H-吲唑-5-基)-N4-甲基嘧啶-2，4- 二胺(化合物21)； 5-(4-((4-氟-1-甲基-1H-吲唑-5-基)(甲胺基)嘧啶-2-基-氨基)-2-甲基苯磺酰胺(化合物22)； 5-(4-((4-氟-2-甲基-2H-吲唑-5-基)(甲胺基)嘧啶_2_基-氨基)-2-甲基苯磺酰胺(化合物23)； 5-(4-((7-氟-1-甲基-1H-吲唑-6-基)(甲胺基)嘧啶-2-基-氨基)-2-甲基苯磺酰胺(化合物24)； 5-(4-((7-氟-2-甲基-2H-吲唑-6-基)(甲胺基)嘧啶_2_基-氨基)-2-甲基苯磺酰胺(化合物25)； 5-(4-((7-氟-2-甲基-2H-吲唑-5-基)(甲胺基)嘧啶_2_基-氨基)-2-甲基苯磺酰胺(化合物26)； 5-(4-((7-氟-1-甲基-1H-吲唑-5-基)(甲胺基)嘧啶-2-基-氨基)-2-甲基苯磺酰胺(化合物27)； 5-(4-((4-氟-1，3-甲基-1H-吲唑-6-基)(甲胺基)嘧啶_2_基-氨基)-2-甲基苯磺酰胺(化合物28)； 5-(4-((4-氟-2，3-二甲基-2!1-吲唑-6-基)(甲胺基)嘧啶_2_基-氨基)-2-甲基苯磺酰胺(化合物29)； 6-(4-((7-氟-2-甲基-2H-吲唑-6-基)(甲胺基)嘧啶_2_基-氨基)-3，3-二甲基异吲哚啉-1-酮(化合物30)； 6-(4-((7-氟-1-甲基-1H-吲唑-5-基)(甲胺基)嘧啶-2-基-氨基)-3，3-二甲基异吲哚啉-1-酮(化合物31)； 6-(4-((7-氟-1-甲基-1H-吲唑-6-基)(甲胺基)嘧啶-2-基-氨基)-3，3-二甲基-2-氢-苯并[d]异噻唑-1，1- 二氧(化合物32)； 6-(4-((7-氟-2-甲基-2H-吲唑-6-基)(甲胺基)嘧啶_2_基-氨基)-3，3-二甲基-2-氢-苯并[d]异噻唑-1，1- 二氧(化合物33)； 6-(4-((7-氟-1-甲基-1H-吲唑-5-基)(甲胺基)嘧啶-2-基-氨基)-3，3-二甲基-2-氢-苯并[d]异噻唑-1，1- 二氧(化合物34)； 6-(4-((7-氟-2-甲基-2H-吲唑-5-基)(甲胺基)嘧啶_2_基-氨基)-3，3-二甲基-2-氢-苯并[d]异噻唑-1，1- 二氧(化合物35)； 6-(4-((4-氟-2，3-甲基-2H-吲唑-6-基)(甲胺基)嘧啶_2_基-氨基)-2，3-二氢-苯并[d]异噻唑-1，1- 二氧(化合物36)； 6-(4-((2,3-甲基-2H-吲唑-6-基)(甲胺基)嘧啶_2_基-氨基)-2，3-二氢-苯并[d]异噻唑-1，1- 二氧(化合物37)； 6-(4- ((4-氟-2-甲基-2H-吲唑-5-基)(甲胺基)嘧啶-2-基-氨基)-2,3- 二氢-苯并[d]异噻唑-1，1- 二氧(化合物38)；
5.一种药物组合物，其包含权利要求1至4中任一项所述的吲唑取代的嘧啶胺衍生物、其药学上可接受的盐、所述衍生物的溶剂合物、或者所述盐的溶剂合物，以及药学上可接受的载体和/或辅料。
6.权利要求1所述的嘧啶胺衍生物的制备方法，包括如下步骤: 包括如下步骤: 1)由式i所示的2，4-二氯嘧啶与相应的含氨基的吲唑化合物R_NH2(式ii所示)在适宜的碱存在下合成式ii1-Ι所示的4-位取代的嘧啶衍生物:
7.权利要求1至4中任一项所述的吲唑取代的嘧啶胺衍生物、其药学上可接受的盐、所述衍生物的溶剂合物、或者所述盐的溶剂合物，或权利要求5所述的药物组合物在制备酪氨酸激酶抑制剂中的用途。
8.权利要求1至4中任一项所述的吲唑取代的嘧啶胺衍生物、其药学上可接受的盐、所述衍生物的溶剂合物、或者所述盐的溶剂合物，或权利要求5所述的药物组合物在制备用于治疗或辅助治疗和/或预防哺乳动物中与受体酪氨酸激酶相关疾病的药物中的用途； 优选地，所述的哺乳动物为人类； 优选地，所述的与受体酪氨酸激酶相关疾病包括:由受体酪氨酸激酶介导的肿瘤或癌症、或由受体酪氨酸激酶驱动的肿瘤细胞增殖和迁移。
9.权利要求8所述的用途，其中所述的肿瘤或癌症包括VEGFR或TOGFR酪氨酸激酶敏感癌症，如VEGFR、TOGFR高表达及VEGF驱动的肿瘤(包括实体肿瘤如胆管、骨、膀胱、脑/中枢神经系统、乳房、结直肠、子宫内膜、胃、头和颈、肝、肺(尤其是非小细胞肺癌)、神经元、食道、卵巢、胰腺、前列腺、肾脏、皮肤、睾丸、甲状腺、子宫和外阴等的癌症，和非实体肿瘤如白血病、多发性骨髓瘤或淋巴瘤等)。
10.权利要求1至4中任一项所述的吲唑取代的嘧啶胺衍生物、其药学上可接受的盐、所述衍生物的溶剂合物、或者所述盐的溶剂合物，或权利要求5所述的药物组合物在制备用于预防和/或治疗蛋白激酶相关性细胞功能障碍疾病的药物中的用途、或在制备用于预防和/或治疗涉及异常蛋白激酶活性的功能障碍疾病的药物中的用途。
【文档编号】C07D403/12GK103864764SQ201210532927
【公开日】2014年6月18日 申请日期:2012年12月11日 优先权日:2012年12月11日
【发明者】张龙, 范传文, 杨莹莹, 邢昭彬, 刘小军, 黄文淑, 周豪杰, 郑庆梅 申请人:齐鲁制药有限公司