一种克拉霉素中间甲化物的制备方法
【专利摘要】本发明属于药物合成【技术领域】，公开了一种克拉霉素中间甲化物的制备方法，包括以下过程：首先用红霉素肟通过常规的方法经过醚化保护肟羟基和硅烷化保护2′位和4″位的羟基后，溶入一种或几种非质子、非水溶性或底水溶性的极性溶剂里，然后加入定量的甲基化试剂和相转移催化剂，继续搅拌均匀后，保持一定温度，逐渐加入定量的粉末状强碱，后搅拌1小时，加水搅拌分层，分出水相，水相加溶剂反提，合并有机相，加水洗涤后回收溶剂得克拉霉素中间甲化物。本工艺便于溶剂回收、安全、环保、质量好成本低，能用于工业化生产。
【专利说明】一种克拉霉素中间甲化物的制备方法
【技术领域】
[0001]本发明属于药物合成【技术领域】。尤其是一种克拉霉素中间甲化物的制备方法。
【背景技术】
[0002]克拉霉素又名6-0-甲基红霉素A，英文名:Clarithromycin，是红霉素的衍生物，即将红霉素A的6位的羟基选择性甲基化而制得。克拉霉素在体外抗菌活性与红霉素相似，但在体内对部分细菌如金黄色葡萄球菌、链球菌、流感嗜血杆菌等抗菌活性比红霉素强。与红霉素之间有较差耐药性，且对诱导产生的红霉素耐药菌株亦具一定的抗菌活性。
[0003]克拉霉素自1980年发现以后，其合成研制经历了一个漫长的历程，至今已经形成了一个相对成熟的、通用的工业化合成路线，即由红霉素或硫氰酸红霉素首先用羟铵对9位的羰基进行肟化反应形成红霉素肟，再经2-乙氧基丙稀对肟位的羟基进行保护，同时用三甲基氯硅烷对2'位和4〃位的羟基进行保护，然后再在一种由醚类或芳烃类等脂溶性溶剂和二甲基亚砜等超强溶媒形成的混合溶媒里，在氢氧化钠或氢氧化钾的催化下和碘甲烷、溴甲烷或对甲苯磺酸甲酯等甲基化试剂反应，实现6位的羟基被甲基化，再将经处理后得到的甲化物加入水中同时加入醋酸和亚硫酸氢钠，再加入乙醇增溶然后升温到60~70°C保温反应，通过水解和还原同时脱去乙氧基丙基和三甲基硅烷得到克拉霉素。反应过程如下式(I):
【权利要求】
1.一种克拉霉素中间甲化物的制备方法其特征在于首先用红霉素肟通过常规的方法经过醚化保护肟羟基和和硅烷化保护2'位和4"位的羟基后，溶入一种或几种非质子、非水溶性或底水溶性的极性溶剂里，然后加入定量的甲基化试剂和相转移催化剂，继续搅拌均匀后，保持一定温度，逐渐加入定量的粉末状强碱，后搅拌I小时，加水搅拌分层，分出水相，水相加溶剂反提，合并有机相，加水洗涤后回收溶剂得克拉霉素中间甲化物，本工艺便于溶剂回收、安全环保、质量好成本低，能用于工业化生产。
2.一种克拉霉素中间甲化物的制备方法其特征在于作为溶剂的非质子、非水溶性或底水溶性的极性溶剂包括但不仅限于2-甲基四氢呋喃、乙醚、异丙醚、正丁醚、甲基叔丁基醚等其中的一种或几种溶剂的混合物。
3.一种克拉霉素中间甲化物的制备方法其特征在于作为相转移催化剂的试剂为季铵碱或季铵盐，包括但不仅限于四甲基氢氧化铵、四乙基氢氧化铵、三甲基正丁基氢氧化铵、三甲基十二烷基氢氧化铵等季铵碱，以及它们的盐酸盐、硫酸盐等，其中优选三甲基正丁基氢氧化铵。
4.根据权利要求1和3所述的一种克拉霉素中间甲化物的制备方法其特征在于所用的相转移催化剂是它们的无水物或含I到5个结晶水，其中优选无水物。
5.根据权利要求1所述的一种克拉霉素中间甲化物的制备方法其特征在于所用的相转移催化剂的量是投入红霉素肟的摩尔数的1-10%，其中优选2.5%。
6.根据权利要求1所述的一种克拉霉素中间甲化物的制备方法其特征在于甲基化反应温度是5~35°C，其中优选15~20°C。
7.根据权利要求1所述的一种克拉霉素中间甲化物的制备方法其特征在于所用的甲基化试剂为碘甲烷、溴甲烷、硫酸二甲酯或对甲苯磺酸甲酯等，其中优选溴甲烷。
8.根据权利要求1所述的 一种克拉霉素中间甲化物的制备方法其特征在于所用的粉末状强碱为氢氧化钾、氢氧化钠或氢氧化钾钠混合碱等，其中优选氢氧化钾钠混合碱。
【文档编号】C07H17/08GK103880901SQ201210565618
【公开日】2014年6月25日 申请日期:2012年12月23日 优先权日:2012年12月23日
【发明者】王兴路 申请人:菏泽市方明制药有限公司