用于治疗自身免疫炎症的IL17和IFN-γ抑制的制作方法
【专利摘要】本发明涉及作为抗炎剂和免疫调节剂的通式(I)的化合物及其药学上可接受的盐或溶剂化物。
【专利说明】用于治疗自身免疫炎症的I LI 7和IFN-Y抑制
[0001]细胞因子的IL-17家族与自身免疫疾病的发病机理有关并通常归责于自身免疫炎症的致病症状。IL-17的过表达是诸如类风湿关节炎、全身性红斑狼疮、炎性肠疾病、多发性硬化和银屑病的自身免疫疾病的特征(Yao Z等人，J.1mmunol, 155 (12), 1995, 5483-6.Chang S H 等人，Cytokine, 46, 2009, 7-11 ；Hisakata Yamada 等人，Journal of Inf lamm.Res.，3，2010，33_44)。
[0002]IL-17细胞因子家族包括六个成员，其中IL-17A和IL-17F是最佳表征的。IL-17A和IL-17F以同源二聚体和异源二聚体的形式存在(IL-17AA、IL-17AF、IL-17FF)。IL-17A和 IL-17F 还明确与炎症相关(Gaffen S H, Cytokine，43，2008，402-407 ；Torchinsky M B等人，Cell.Mol.Life Sc1.，67，2010，1407-1421)。
[0003]IL-17的分泌主要是由称为TH-17细胞的T辅助细胞的特定亚型导致的。IL-23、TGF^和IL-6表现为导致稚⑶4+T-细胞转化为TH17细胞的重要因子。还报道了 TGF3和IL-6有效诱导协同的TH17分化。IL-17从TH17细胞分泌的主要转录因子是RORyt和 STAT3 (Ivanov, I 等人，Celll26，2006，1121-1133)。IL-17 诱导促炎性细胞因子(IL-6、TNF-α 和 IL-1b)以及趋化因子(CXCL1、GCP_2、CXCL8 或 IL_8、CINC、MCP_1)。其增加一氧化氮前列腺素E2和基质金属蛋白酶的产生。作为这些事件的结果，出现中性粒细胞浸润、组织损坏和慢性炎症(PECK A 等人，Clin Immunol.，132 (3)，2009，295-304)。
[0004]在认识到IL-17在自身免疫炎症中的重要性之前，源自THl细胞的IFN- Y被认为是驱动自身免疫病症的重要细胞因子(Takayanagi H等人，Nature, 408, 2000,600-605.Huang W.等人，Arthritis Res.Ther.，5，2002，R49-R59)。IFN-Y 的分泌是 THl 效应细胞谱系的关键特征，并且分泌由转录因子T-bet和STAT4调节(Bluestone JA等人，NatRev Immunol, 11，2009，811-6)。激活的T细胞的浸润以及M-CSF、IL-10和TNF的升高支持了这种见解(Yamanda H 等人，Ann.Rheu.Dis., 67, 2008,1299-1304 ；Kotake S 等人，Eur.J.1mmunol,35,2005,3353-3363)。
[0005]最近，建议了更复杂的情形，其中由与IL-1相配合的IL-23和IL_6诱导的杂交TH17 / THl细胞分泌IL-17和IFN- Y。这些细胞受转录因子ROR Y t和T_bet的控制，证实了这些为THl和TH17细胞的真杂交(true hydrids)的见解。还说明这些双生成细胞是位于 IBD 和 EAE 中的致病物种(Buonocore S 等人，Nature, 464, 2010,1371-5 ；GhoreshiK.等人，Nature，467，2010，967-971)。
[0006]靶向和抑制IL-17和IFN- Y 二者的化合物倾向于治疗自身免疫病症。
[0007]阻断IL-17信号转导作为自身免疫疾病的治疗处理的有效性已在使用例如针对IL-17A 的单克隆抗体(AIN457、secukinumab ；Ly2439821, ixekizumab ；RG4934)和 / 或针对IL-17受体IL-17RA的单克隆抗体(AMG827，brodalumab)的临床实验中得到证实。已经报道了治疗类风湿关节炎、银屑病和葡萄膜炎(Hueber W等人，Sc1.Transl.Med.,2,2010, 52ra72, DO1:10.1126 / scitranslmed.3001107 ；van den Berg W B 等人，Nat.Rev.Rheumatol.，5，2009，549-553)、强直性脊柱炎和脊柱关节炎(Song 1-H 等人，Curr.0pin.Rheumatol., 23, 2011, 346-351)的积极效果。Secukinumab目前处于对银屑病性关节炎、、白塞氏病、葡萄膜炎、炎性肠疾病、克罗恩病、多发性硬化的临床实验的研究之中(Kopf M等人，Nat.Rev.Drug Disc., 9, 2010, 703-718 ；Song 1-H 等人，Curr.0pin.Rheumatol.,23，2011, 346-351)。Brodalumab、Ixekizumab和RG4934目前处于对类风湿关节炎、银屑病和/或银屑病性关节炎的临床实验中(Kopf M等人，Nat.Rev.Drug Disc.,9,2010,703-718 ；clinicaltrials.gov ；Medicines in development for skin diseases,2011,公布于PhRMA, www.phrma.com)。
[0008]对于阻断IFN-Y信号转导作为自身免疫疾病的治疗处理，IFN-Y-特异性单克隆抗体AMG811目前处于治疗全身性红斑狼疮的临床研究中(KopfM等人，Nat.Rev.DrugDisc.,9,2010,703-718)。
[0009]本发明涉及通式(I)的化合物及其药学上可接受的盐或溶剂化物，
【权利要求】
1.通式(I)的化合物及其药学上可接受的盐或溶剂化物:
2.如权利要求1所述的化合物，其中 Ar为芳基或杂芳基，其可以被一个或多个取代基R’取代； R1>Z,Y,R>和R”如权利要求1所定义。
3.如权利要求1所述的化合物，其中 R1为芳基或杂芳基，其可以被一个或多个取代基R’取代； Ar为芳基或杂芳基，其可以被一个或多个取代基R’取代； Z、Y、R’和R”如权利要求1所定义。
4.如权利要求1所述的化合物，其中 R1为芳基，其可以被一个或多个取代基R’取代； Ar为芳基或杂芳基，其可以被一个或多个取代基R’取代； Z 为!1、卤素、-0?”0、州(1?”)2、-0队-(:的1?”、4 = C(R，)2、-CO2R”、-NR，C02R，，、-CONHR，，、-CON (R”)2、-COSR”、-CSNHR”、-CSN (R”)2、氨基，其可以被一个或多个取代基R’取代； Y、R’和R”如权利要求1所定义。
5.如权利要求1所述的化合物，其中 R1为芳基或杂芳基，其可以被一个或多个取代基R’取代； Ar为芳基或杂芳基，其可以被一个或多个取代基R’取代； Z 为!1、卤素、-0?”0、州(1?”)2、-0队-(:的1?”、4 = C(R，)2、-CO2R”、-NR，C02R，，、-CONHR，，、-CON (R”)2、-COSR”、-CSNHR”、-CSN (R”)2、氨基，其可以被一个或多个取代基R’取代；R’独立地表示H、-C02R”、-SO2N(R”)2、-SO2NHR' _CN、烷基、烷氧基、-OH、羟烷基、卤素、卤代烷基、卤代烷氧基、杂环基、芳基、卤代芳基、卤代芳烷基、芳烷基或杂芳基； Y和R”如权利要求1所定义。
6.如权利要求1所述的化合物，其中 R1为芳基或杂芳基，其可以被一个或多个取代基R’取代； Ar为芳基或杂芳基，其可以被一个或多个取代基R’取代；
Z 为 H、卤素、-CR”O、-C (S) R’、-C02R”、-NR’ C02R”、-C0NHR”、-CON (R”)2、-C0SR”、_CSNHR”、-CSN (R”)2，其可以被一个或多个取代基R’取代； Y为H、卤素、卤代烷基或烷基，其可以被一个或多个取代基R’取代； R，独立地表示 H、-C02R，，、-C0NHR”、-CR” O、-SO2N(R”)2、-SO2NHR' _CN、烷基、烷氧基、-OH>卤素、卤代烷基或卤代烷氧基； R”独立地表示H、卤代烷基或烷基，其可以被一个或多个取代基R’取代。
7.如权利要求1所述的化合物，其中 R1为芳基，其可以被一个或多个取代基R’取代； Ar为芳基，其可以被一个 或多个取代基R’取代； Z 为 H、卤代烷基、芳基、杂芳基、C02R”、-CONHR”、-CR” O、-CON (R”)2、COSR”，其可以被一个或多个取代基R’取代； Y为H、卤素、卤代烷基或烷基，其可以被一个或多个取代基R’取代； R’独立地表示H、-C02R”、-C0NHR”、-CR” O、-CN、烷基、烷氧基、-0H、卤素、卤代烷基或卤代烷氧基； R”独立地表示H、卤代烷基或烷基，其可以被一个或多个取代基R’取代。
8.如权利要求1或2所述的化合物，其中: R1选自任选被一个或多个各自选自三氟甲基、氟、氯、溴、硝基、M^-C1-NHCO-Ch-烷基、甲氧基、C1^4-烷基、-SO2NH2或-SO2NH-CV4-烷基的取代基取代的苯基；任选被一个或多个前述苯基的取代基取代的吡啶基；任选被一个或多个前述苯基的取代基取代的嘧啶基；任选被一个取代基-COO-Ch烷基取代的噻吩基1-二氧代-四氢噻吩基、2，2，2-三氟乙基、异丙基、异丁基、2_甲氧基乙基、四氧吡喃_4-基甲基、2-吗琳乙基、吡淀~2~基甲基和四氢呋喃-2-基甲基； Ar选自苯基和吡啶基，其可以被一个或多个独立选自氟、甲氧基或氯的取代基取代； Z 选自卤素、-C(O)杂环基、C(S)杂环基、-NH2、-NH-COO-C卜4 烷基、-CN、-C(S)NH2、-C(S)NH-Cn 烷基、_C ⑶ N (C^4 烷基)2、_N = C (-O-Cn 烷基)-。卜4 卤代烷基、-N = C (-O-C^4 烧基)-C1^ 烷基、-002-(^_4 烷基、-CONH-Ch 烷基、-CONH-芳烷基、-CONH-环烷基、-CON (C^4 烧基)2、-CON (C^4 烷基)烷基和-COS-Ch 烷基； Y选自H、三氟甲基和甲氧基羰基。
9.如权利要求1或2所述的化合物，其中: R1选自任选被一个或多个各自选自氟、氯、溴、硝基、NH2、-CN,-NHCO-C1^4-烷基、甲氧基、叔丁基、-SO2NH2或-SO2NH-异丙基的取代基取代的苯基；吡啶基；任选被一个或多个选自甲基或三氟甲基的取代基取代的嘧啶基；任选被一个取代基-coo-甲基取代的噻吩基、1，1-二氧代_四氢噻吩基、2，2, 2- 二氟乙基、异丙基、异丁基、2-甲氧基乙基、四氢吡喃-4-基甲基、2-吗啉乙基、吡啶-2-基甲基和四氢呋喃-2-基甲基； Ar选自苯基、2，6- 二氣苯基、2_氣_6_氣苯基、2-氣-6-甲氧基苯基、2-氣苯基、2-氣苯基、2，6- 二氯苯基、2，4- 二氯苯基、3-氟吡啶-4-基、3，5- 二氯吡啶_4_基和3，5- 二氟吡啶-4-基； Z选自氯、溴、-C(O)吗啉基、-C(O)-哌嗪基、烷基-哌嗪基)、-C (O) - (N-芳烷基-哌嗪基)、-C (O)-吡咯烷基、-C (O)-异噁唑烷基、-NH2、-NH-COO-C1^4烷基、_CN、-C(S)NH2、-C(S)NH-Ch 烷基、_N = C(-O-C^4 烷基卤代烷基、-CO2-C^4烷基、-CONH-CV4烷基、-CONH-(三氟甲基取代的苄基)、-C0NH-C5_7环烷基、-CONd4烷基)2、-CON (C^4 烷基)烷基和-COS-Ch 烷基； Y选自H、三氟甲基和甲氧基羰基。
10.如权利要求1或2所述的化合物，其中: R1选自苯基、2-氟苯基、2-甲氧基苯基、2-氯苯基、2-溴苯基、2-硝基苯基、2-氨基苯基、4-氣苯基、4_叔丁基苯基、3_氣苯基、3_氣苯基、3_氛基苯基、3_乙酸胺基_苯基、2_乙酰胺基_苯基、3-氨基磺酰基-苯基、3-(异丙基氨基)磺酰基_苯基、3-硝基苯基、3-氨基苯基、2，4- 二氟苯基、3，5- 二氟苯基、3，5- 二氯苯基、2，3，5,6-四氟苯基、2-吡啶基；3_吡啶基；4_吡啶基；4_三氟甲基-嘧啶-2-基、2，6-二甲基-嘧啶-4-基、2-甲氧基羰基-噻吩_3-基、1，1- 二氧代_四氧卩Jl吩基、2, 2, 2- 二氣乙基、异丙基、异丁基、2_甲氧基乙基、四氢吡喃-4-基甲基、2-(吗啉-4-基)-乙基和四氢呋喃-2-基甲基； Ar选自苯基、2-氯-6-氟苯基、2-氟苯基、2-氯苯基、2，6- 二氯苯基、2，4- 二氯苯基、3-氣吡唳-4-基和3, 5- 二氣批唳-4-基；
Z选自溴、-C (O)-吗啉-4-基、-C (O) - (N-甲基-哌嗪-4-基)、-C (O) - (4-[氯苄基]-哌嗪-1-基)、-C (O) -吡咯烷基、-C (O) -异噁唑烷基、-NH2、-NH-COO-甲基、_CN、_C(S)NH2、-C (S) NH-甲基、-N = C (-O-甲基)_ 三氟甲基、-CO2-C1^3 烷基、-CONH-甲基、-CONH-(三氟甲基取代的苄基)、-CONH-环己基、-CON(甲基)2、-CON(甲基)-0-甲基和-COS-甲基； Y选自H、三氟甲基和甲氧基羰基。
11.如权利要求1至10中任一权利要求所述的化合物，其中所述化合物选自本发明实施例 1、3、5、10、11、12、14、21、28、32、42、43、48、50、62、63、65、68、84、89、90、95、109、110、112、118、126、128、130、132、136、137、140、145、Β-3、Β-6、Β-9、Β-11、Β-12、Β-13、Β-31、Β-32、B-37、B-38、B-41、B-45、B-47、B-61、B-62、B-64、B-67、B-68、B-69、B-70、B-71、B-75、B-76、B-77、B-78、B-82、B-84、B-89、B-90、B-92、B-95、B-96 和 B-98 的化合物。
12.用作药物的权利要求1至11中任一权利要求所述的化合物。
13.用于治疗疾病或适应症的权利要求1至11中任一权利要求所述的化合物，所述疾病或适应症选自银屑病、银屑病性关节炎、自身免疫甲状腺炎、格雷夫斯病、类风湿关节炎、白癜风、克罗恩病、溃疡性结肠炎、炎性肠疾病、强直性脊柱炎、I型糖尿病、多发性硬化、腹腔疾病、全身性红斑狼疮、葡萄膜炎、白塞氏病、特应性皮炎、扁平苔藓、干燥综合征、椎间盘突出、痤疮、移植物抗宿主反应、宿主抗移植物反应和骨关节炎。
14.权利要求1至11中任一权利要求所述的通式(I)化合物及其药理学耐受的盐在制备用于治疗其中抑制白介素-17(IL-17)和/或干扰素-Y (INF- Y )是有益的疾病或治疗适应症的药物中的用途。
15.如权利要求14所述的用途，其中所述疾病或适应症选自银屑病、银屑病性关节炎、自身免疫甲状腺炎、格雷夫斯病、类风湿关节炎、白癜风、克罗恩病、溃疡性结肠炎、炎性肠疾病、强直性脊柱炎、I型糖尿病、多发性硬化、腹腔疾病、全身性红斑狼疮、葡萄膜炎、白塞氏病、特应性皮炎、扁平苔藓、干燥综合征、椎间盘突出、痤疮、移植物抗宿主反应、宿主抗移植物反应和 骨关节炎。
【文档编号】C07D413/04GK103476771SQ201280010668
【公开日】2013年12月25日 申请日期:2012年1月27日 优先权日:2011年1月28日
【发明者】约翰恩·莱班, 斯特凡·塔斯勒, 罗兰·鲍姆加特纳, 韦尔·希博, 卡丽娜·车弗里尔 申请人:4Sc探索有限责任公司