用于合成多酚的新方法
【专利摘要】本发明提供了用于制备外消旋和／或光学纯的表儿茶素、表没食子儿茶素和如其本身或如其多种官能化衍生物之相关多酚的合成方法。本
【发明内容】
的主要目的是提供获得异构体纯和／或外消旋形式之多酚的新的可用合成方法。
【专利说明】用于合成多酚的新方法
【技术领域】
[0001]本发明提供用于制备外消旋和/或光学纯的多酚及其多种官能化衍生物的合成方法。
【背景技术】
[0002]多酚类天然产物目前受到重视，这是由于其多种生物活性、其在食物中的普遍存在以及其产生的与人健康的相关性。多酚类天然产物在其芳香环上具有一个或数个羟基并且常常在3位上具有另外的羟基。已经在自然中发现了A环和B环的数种不同的羟基化模式。代表性实例包括:(-)_表阿福豆素((-)-epiafzelechin), (+)_儿茶素、(_)_表儿茶素、(-)_没食子儿茶素((_)-gallocatechin)、(_) _表没食子儿茶素、其各自的3_没食子酸酯以及两种3-(30-甲基)没食子酸酯，其在本文中统称为“儿茶素”。(+)_儿茶素、(_)_儿茶素、(+)_表儿茶素和(_)_表儿茶素是黄烧_3_醇，其中(+)-儿茶素、(-)-表儿茶素最丰富。儿茶素占新鲜茶叶干重的约25%，但是其总含量根据茶品种和生长条件而广泛地变化。儿茶素还存在于人饮食中(巧克力、水果、蔬菜和酒中)。已经发现儿茶素在治疗下述中的用途:急性冠脉综合征(acute coronary syndrome),包括但不限于心肌梗死和心绞痛；其他器官和组织中的急性缺血性事件，包括但不限于肾损伤、肾缺血和主动脉及其分支的疾病；由医疗干预导致的损伤，包括但不限于冠状动脉旁路移植(coronary arterybypass grafting, CABG)手术和动脉瘤修复；癌症；以及代谢疾病，包括但不限于糖尿病。儿茶素的健康益处明显归因于抗氧化性质、对肠微生物和营养物吸收的作用以及对新陈代谢和代谢酶的作用。
[0003]通过植物提取，然后(如果需要)通过使用色谱法纯化单个儿茶素物质来获得作为药物和营养品制备物的儿茶素。为了确定地证明结构并研究赋予化合物(其从可可和其他来源中纯化)的结构活性关系，必须使合成制备的确定结构与多酚(如表儿茶素)进行比较。合成的单体、二聚体和寡聚体可用于药理活性的多种体外模型和最终的体内模型。
[0004]然而，从纯粹合成的角度来看，这样的分子在控制期望的立体化学以及未经保护的化合物对酸、碱和氧化剂的敏感性中表现出困难。某些方法可用来合成表儿茶素，但是所述方法和原料非常昂贵或者最终产品具有非常低的产率，导致最终产品非常昂贵。因此，仍需要用于从商业可得来源大规模制备表儿茶素和儿茶素单体的高效合成方法。
[0005]发明目的
[0006]本发明的目的是提供新的合成方法以获得异构体纯(isomerically pure)和/或外消旋形式的多酚。
[0007]发明概述
[0008]本发明涉及用于制备作为式(I)之外消旋混合物和对映体纯(enantiomericallypure)形式二者的多酚或其衍生物以及它们的可药用盐的新合成方法。
[0009]
【权利要求】
1.用于制备式(I)化合物及其外消旋混合物、对映体、非对映体或可药用盐的方法，
2.根据权利要求1所述的方法，其中步骤ii的产物为式(IV)化合物。
3.根据权利要求1所述的方法，其中步骤ii的产物为式(V)化合物。
4.根据权利要求1所述的方法，其中步骤ii的产物为式(IV)化合物和式(V)化合物的混合物。
5.根据权利要求1所述的方法，其中步骤ii的产物为式(VI)化合物。
6.根据权利要求1至5中任一项所述的方法，其中步骤(iii)的所述还原剂为手性还原剂，其产生作为单一对映体或对映体富集混合物的式(I)化合物。
7.根据权利要求1至6中任一项所述的方法，其中所述式(I)化合物为R，R非对映体(式(VII))、S，S非对映体(式(VIII))或其混合物:
8.根据权利要求1至7中任一项所述的方法，其中步骤iii实现一个或更多个保护基的移除。
9.根据权利要求1至8中任一项所述的方法，其中所述所得式(I)化合物选自(S，S)-表儿茶素、(R，R)-表儿茶素、(S，S)-表儿茶素和(R，R)-表儿茶素的混合物、(S，S)-表没食子儿茶素、(R，R)-表没食子儿茶素以及(S，S)-表没食子儿茶素和(R，R)_表没食子儿茶素的混合物。
10.根据权利要求1至9中任一项所述的方法，其中通过烷基化、硅烷化或酯化以形成醚、酯、乙酸酯、氯乙酸酯、三氟乙酸酯、新戊酸酯、苯甲酸酯、1，2-异亚丙基或1，3-异亚丙基来实现步骤(i)中羟基的保护。
11.根据权利要求10所述的方法，其中通过选自以下的烷化剂来进行所述烷基化:烯丙基溴、炔丙基溴、苄基溴、2-氟乙基溴、4-硝基苄基溴、4-氯苄基溴、4-甲氧基苄基溴、α -溴-对甲基苯甲腈、肉桂基溴、4-溴巴豆酸甲酯、巴豆基溴、1-溴-2-戊烯、3-溴-1-丙烯基苯基砜、3-溴-1-三甲基甲硅烷基-1-丙炔、3-溴-2-辛炔、1-溴-2- 丁炔、2-皮考基氯、3-皮考基氯、4-皮考基氯、4-溴甲基喹啉、溴乙腈、表氯醇、溴氟甲烷、溴硝基甲烷、溴乙酸甲酯、甲氧基甲基氯、溴乙酰胺、2-溴苯乙酮、1-溴-2- 丁酮、溴氯甲烷、溴甲基苯基砜和I，3- 二漠-1-丙稀。
12.根据权利要求11所述的方法，其中所述烷化剂为苄基溴。
13.根据权利要求10至12中任一项所述的方法，其中在碱和有机溶剂的存在下进行所述烷基化，所述碱选自碱金属氢化物、二烷基酰胺、双(三烷基甲硅烷基)酰胺、碱金属碳酸盐和碱金属氢氧化物，所述有机溶剂选自乙腈、四氢呋喃、二甲基乙酰胺、二氧六环、N，N-二甲基甲酰胺、亚砜、二甲基亚砜和N-甲基吡咯烷酮。
14.根据权利要求10至13中任一项所述的方法，其中在碳酸钾的存在下在N，N-二甲基甲酰胺中使所述烷基化在60°C至80°C的温度下进行4至7小时。
15.根据权利要求1至14中任一项所述的方法，其中使用选自以下的还原剂进行步骤ii的所述还原:氢化铝锂、硼氢化钠、氢化铝、二异丁基氢化铝、三烷氧基氢化铝、钠汞齐、锌汞齐和双(2-甲氧基乙氧基)氢化铝钠。
16.根据权利要求1至15中任一项所述的方法，其中在步骤ii中所用的所述还原剂为氢化招锂或双(2-甲氧基乙氧基)氢化招钠。
17.根据权利要求1至16中任一项所述的方法，其中在选自氯化铝、氯化铈、氯化锌、三氟化硼和碘之一种或更多种另外的路易斯酸的存在下进行步骤ii的所述还原。
18.根据权利要求1至17中任一项所述的方法，其中在选自甲基叔丁基醚、四氢呋喃、乙醚、甲苯和乙腈之溶剂的存在下进行步骤ii的所述还原。
19.根据权利要求1至18中任一项所述的方法，其中在甲基叔丁基醚或四氢呋喃中于-10°C至80°C的温度下进行步骤ii的所述还原。
20.根据权利要求1至18中任一项所述的方法，其中在氢化催化剂的存在下使用氢气进行所述式(IV)、式(V)或式(VI)化合物的还原和去保护。
21.根据权利要求20所述的方法，其中所述氢化催化剂选自钼、钯、钌、铑和镍等。
22.根据权利要求21所述的方法，其中所述氢化催化剂为钯碳。
23.根据权利要求1至22中任一项所述的方法，其中在选自甲醇、乙醇、乙酸乙酯、四氢呋喃、乙酸或其混合物的溶剂或溶剂混合物的存在下进行步骤ii的所述还原。
24.根据权利要求23所述的方法，其中在钯碳和选自甲醇、乙醇、乙酸乙酯或其混合物的溶剂的存在下于25°C至60°C的温度、4至50psi的压力下进行所述还原和去保护。
25.根据权利要求1至24中任一项所述的方法，其包括使所述式(V)化合物转化成所述式(IV)化合物的另外的步骤。
26.根据权利要求25所述的方法，其中在酸催化剂的存在下使所述式(V)化合物转化成所述式(IV)化合物。
27.根据权利要求26 所述的方法，其中所述酸催化剂选自路易斯酸，例如氯化铝、氯化铈、氯化锌、三氟化硼和/或碘。
28.根据权利要求26所述的方法，其中所述酸催化剂为对甲苯磺酸。
29.根据权利要求25至28中任一项所述的方法，其中在选自甲醇、乙醇、乙酸乙酯、四氢呋喃、甲基叔丁基醚、乙醚、甲苯、乙腈和/或乙酸的溶剂的存在下进行使所述式(V)化合物转化成所述式(IV)化合物的所述步骤。
30.根据权利要求25至29中任一项所述的方法，其中在对甲苯磺酸的存在下和在甲苯的存在下于85°C至90°C的温度进行使所述式(V)化合物转化成所述式(IV)化合物的所述步骤。
31.根据权利要求1至24中任一项所述的方法，其包括使所述式(VI)化合物转化成所述式(IV)化合物的另外的步骤。
32.根据权利要求31所述的方法，其中在还原剂的存在下使所述式(Vl)化合物转化成所述式(IV)化合物。
33.根据权利要求31所述的方法，其中所述还原剂选自金属氢化物，其可包括双(2-甲氧基乙氧基)氢化铝钠、氢化铝锂、硼氢化钠、氰基硼氢化钠、氢化铝、异丁基氢化铝、三烷氧基氢化铝，含有或不含路易斯酸如氯化铝、氯化铈、氯化锌、三氟化硼或碘；合适的还原剂还可包括钠汞齐、锌汞齐。
34.根据权利要求31所述的方法，其中所述还原剂为氰基硼氢化钠。
35.根据权利要求31至34中任一项所述的方法，其中在选自甲醇、乙醇、乙酸、乙酸乙酯、甲基叔丁基醚、乙醚、甲苯、乙腈或四氢呋喃的溶剂的存在下进行使所述式(VI)化合物转化成所述式(IV)化合物的所述步骤。
36.根据权利要求25至29中任一项所述的方法，其中在氰基硼氢化钠、乙酸和二氯甲烷的存在下于(TC至35°C的温度进行使所述式(VI)化合物转化成所述式(IV)化合物的所述步骤。
37.根据权利要求1至36中任一项所述的方法，其包括将所述式(I)化合物拆分成基本上纯的立体异构体的另外的步骤。
38.根据权利要求37所述的方法，其中通过酶拆分、化学拆分、手性色谱法或手性诱导分级结晶来拆分所述式(I)化合物。
39.根据权利要求38所述的方法，其中通过手性液相色谱法拆分所述式(I)化合物。
40.根据权利要求38所述的方法，其中通过脂肪酶催化的不对称转酯化来拆分所述式(I)化合物。
41.根据权利要求38所述的方法，其中通过使相应酯的非对映体混合物发生部分结晶来拆分所述式(I)化合物，所述相应酯通过用光学纯的酸如扁桃酸或酒石酸使式(I)的一个羟基官能化而产生。
42.根据权利要求1至41中任一项所述的方法，其中通过包括以下步骤的方法拆分所述式⑴化合物: i.使用一种或更多种非手性保护基来保护所述式(I)化合物的除了一个以外的全部羟基； ii.使所述未经保护的羟基与光学纯的酸偶联以形成作为两种非对映体之混合物的酯；ii1.通过分级结晶或优先结晶使步骤(ii)中形成的所述两种非对映体分离以获得光学纯的或非对映体富集的酯； IV.使所述光学纯的或非对映体富集的酯水解以获得对映体富集的经保护化合物；以及 V.使所述对映体富集的经保护化合物去保护以得到式(I)化合物。
43.根据权利要求42所述的方法，其中在3位发生步骤V的所述酯化。
44.根据权利要求1至43中任一项所述的方法，其中所述式(II)化合物为槲皮素或杨梅黄酮。
45.如权利要求44中所述的方法，其包括以下步骤: 1.保护表儿茶素的任意四个羟基； i1.使所述未经保护的羟基与光学纯的酸偶联以形成作为两种非对映体之混合物的酷； ii1.使所述两种非对映体分离以提供非对映体富集的酯； iv.使所述非对映体富集的酯水解以获得对映体富集的经保护表儿茶素；以及 V.使所述对映体富集的经保护表儿茶素去保护以提供作为基本上纯的对映体或对映体富集之混合物的表」L茶素。
46.根据权利要求45所述的方法，其中步骤i包括选择性地保护表儿茶素的5-、7_、3'-和4'-羟基。
47.根据权利要求46所述的方法，其中步骤X包括对经保护的表儿茶素的3-羟基进行酯化。
48.制备式(I)化合物及其外消旋混合物、对映体、非对映体或可药用盐的方法，
49.式(IV)化合物
50.根据权利要求49所述的化合物，其中Y为H。
51.根据权利要求50所述的化合物，其中HR3、 R4、 R5和R6各自为苄基。
52.式(V)化合物
53.根据权利要求52所述的化合物，其中Y为H。
54.根据权利要求53所述的化合物，其中HR3、 R4、 R5和R6各自为苄基。
55.式(I)化合物，其通过权利要求1至48中任一项所述的方法制备。
56.表儿茶素，其通过权利要求1至48中任一项所述的方法制备。
57.(R，R)-表儿茶素，其通过权利要求1至48中任一项所述的方法制备。
58.(S，S)-表儿茶素，其通过权利要求1至48中任一项所述的方法制备。
59.药物组合物，其包含通过权利要求1至48中任一项所述的方法制备的式(I)化合物以及可药用赋形剂。
60.根据权利要求59所述的组合物，其中所述式(I)化合物为表儿茶素。
61.根据权利要求59所述的组合物，其中所述式(I)化合物为(R，R)-表儿茶素。
62.根据权利要求59所述的组合物，其中所述式(I)化合物为(S，S)-表儿茶素。
63.营养品组合物，其包含通过权利要求1至48中任一项所述的方法制备的式(I)化合物以及可药用赋形剂。
64.根据权利要求63所述的组合物，其中所述式(I)化合物为表儿茶素。
65.根据权利要求63所述的组合物，其中所述式(I)化合物为(R，R)-表儿茶素。
66.根据权利要 求63所述的组合物，其中所述式(I)化合物为(S，S)-表儿茶素。
【文档编号】C07D311/64GK103582635SQ201280010653
【公开日】2014年2月12日 申请日期:2012年1月24日 优先权日:2011年1月27日
【发明者】松迪普·杜加尔, 迪内希·马哈詹, 潘泰利斯·彼得·詹努西斯, 维贾伊·辛格, 卡马尔·基肖尔·卡普尔 申请人:斯法尔制药私人有限公司