非晶态(5-氟-2-甲基-3-喹啉-2-基甲基-吲哚-1-基)-乙酸的制作方法

非晶态(5-氟-2-甲基-3-喹啉-2-基甲基-吲哚-1-基)-乙酸的制作方法
【专利摘要】本发明涉及一种稳定的非晶态的(5-氟-2-甲基-3-喹啉-2-基甲基-吲哚-1-基)-乙酸及其在治疗由PGD2在CRTH2受体上的作用所介导的状况中的用途。
【专利说明】非晶态(5-氟-2-甲基-3-喹啉-2-基甲基-吲哚-1-基)-乙酸
[0001 ] 本发明涉及一种用作药物的新的稳定的非晶态化合物、该非晶态化合物的制备方法、含有所述化合物的组合物及其在治疗和预防以下疾病中的用途:过敏性疾病如哮喘、过敏性鼻炎和特应性皮炎，以及由前列腺素D2(PGD2)或其他激动剂介导的其他炎性疾病，所述激动剂作用于细胞(包括嗜酸性粒细胞、嗜碱性粒细胞和Th2淋巴细胞)上的CRTH2受体。
[0002]POT2是一种类花生酸，这是一类通过细胞对局部组织损伤、正常刺激或激素刺激产生应答或者通过细胞活化途径合成的化学介质。类花生酸与机体各种各样组织上的特定细胞表面受体结合，并在这些组织中介导多种效应。已知PGD2由肥大细胞、巨噬细胞和Th2淋巴细胞产生，并且在经过抗原攻击的哮喘患者的气道中检测到了较高浓度的PO)2 (Murray et al.，(1986)，N.Engl.J.Med.315:800-804)。将 POT2 滴入气道能够引发哮喘反应的多种特征，包括支气管收缩(Hardy et al.，(1984) N.Engl.J.Med.311 =209-213 ；Sampson et al.，(1997)Thorax52:513-518)和嗜酸性粒细胞聚集(Emery et al.，(1989)J.App1.Physiol.67:959-962)。
[0003]已使用过表达人PGD2合酶的转基因小鼠确证了外源性施用PGD2诱导炎症应答的可能性，所述小鼠在对抗原的应答中表现出放大的嗜酸性粒细胞性肺炎和Th2细胞因子的产生(Fujitani et al.，(2002) J.1mmunol.168:443-449)。
[0004]已发现的首个PGD2特异性受体是DP受体，该受体与细胞内cAMP水平的升高有关。然而，认为PGD2通过与被称为CRTH2 (在Th2细胞上表达的趋化因子受体同源分子)的G蛋白偶联受体发生相互作用来介导其大部分的促炎性活性，CRTH2由Th2淋巴细胞、嗜酸性粒细胞和啫碱性粒细胞表达(Hirai et al.，(2001) J.Exp.Med.193:255-261, EP0851030 和EP-A-1211513 以及 Bauer et al.，EP-A-1170594)。PGD2 对 Th2 淋巴细胞和嗜酸性粒细胞活性的影响是由CRTH2介导的，这`一点似乎是清楚的，因为选择性CRTH2激动剂13，14 二氢-15-酮基-POT2 (DK-PO)2)和15R-甲基-POT2能够引发该应答，且POT2的作用被抗-CRTH2抗体阻断(Hirai et al.,2001 ；Monneret et al., (2003) J.Pharmacol.Exp.Ther.304:349-355)。而与之相反的是，选择性DP激动剂BW245C不能促进Th2淋巴细胞或嗜酸性粒细胞的迁移(Hirai et al., 2001 ；Gervais et al.，(2001) J.Allergy Clin.Tmmunol.108:982-988)。基于这一证据，拮抗CRTH2受体上的POT2是一种很有吸引力的方法来治疗Th2依赖性过敏性疾病的炎性组分,如哮喘、过敏性鼻炎和特应性皮炎的炎性组分。
[0005]EP-A-1170594中提示了一种能够用于鉴定化合物的方法，所述化合物用于治疗过敏性哮喘、特应性皮炎、过敏性鼻炎、自身免疫病、再灌注损伤和多种炎性状况，所述疾病均由PGD2或在CRTH2受体上的其他激动剂的作用所介导。
[0006]在EP-A-1170594公开后，出现了很多有关具有CRTH2拮抗活性的化合物的出版物。例如，在我们的早期申请 W0-A-2005/044260、W02006/095183、W02008/012511 和W02009/090414中，我们描述了作为CRTH2受体上的POT2拮抗剂的化合物。这些化合物是3_位被CH2-芳基取代的吲哚-1-乙酸衍生物，其可以被一个或多个更多的取代基取代。在这些文件中描述的化合物均为CRTH2受体上的PGD2的体外高效拮抗剂。
[0007]特别地，本申请涉及(5-氟-2-甲基-3-喹啉-2-基甲基-吲哚-1-基)_乙酸，这是一种已在W0-A-2005/044260中公开的化合物。已证明该化合物是特别有用的CRTH2拮抗剂，并且已证明其在体外和体内均有效。我们的早期申请W02009/063202和W02009/063215已描述了该化合物在过敏性鼻炎患者中的实验。而且，已对该化合物进行了检测，并发现其在哮喘动物模型和在人哮喘患者的临床试验中均有效(Neil Barnes, IanPavord, Alexander Chuchalin, John Bell, Michael Hunter, Mark Payton, Lisa PearceCollins,Roy Pettipher,Jan Steiner,Michael Perkins ;“A randomised,double-blind,placebo-controlled study of the CRTH2antagonist 0C000459 on moderate persistentasthma” ；European Respiratory Journal,34, supplement 53, September 2009,564-565s)。
[0008]然而，(5-氟-2-甲基-3-喹啉-2-基甲基-吲哚-1-基)-乙酸(化合物I)在大多数药学上可接受的溶剂中仅微溶。使化合物I易于溶解的溶剂仅为水性碱溶剂，如氢氧化钠溶液，因为在该条件下化合物I转化为其盐的形式。
[0009]由于在常规溶剂中不易于溶解的化合物难于制剂，因而本申请的发明人研发了一种具有更高溶解度的该化合物的形式。
[0010]解决溶解度问题的一种可能的方法是研发非晶态的化合物I。然而，尽管非晶态有时比晶体形式易于溶解，但是其通常有其自身的问题。一个此类问题是非晶态通常非常不稳定，并在经过短期存放后转化为晶体形式。因此，诸如此类的不稳定的非晶态不适于制药用途，化合物具有稳定的物理形式在制药中是必要的。
`[0011]然而，令人惊讶的是，本申请的发明人能够研发出一种非晶态的化合物1，所述化合物I在长期贮存后仍然稳定，且不会转化为晶体形式。
[0012]因而，在本发明的第一个方面，本发明提供了一种稳定的非晶态的(5-氟-2-甲基-3-喹啉-2-基甲基-吲哚-1-基)-乙酸(化合物I)或者其药学上或兽医学上可接受的盐。
[0013]该稳定的非晶态化合物的制备绝非易事，是尝试了很多方法后才获得的。预计对化合物I进行喷雾干燥形成非晶态化合物的方法不可行，因此发明人对化合物I与多种脂质赋形剂和聚合物的组合进行了研究。再一次地，这并非易事，采用常规方法，如制备在脂质赋形剂或聚合物中的热熔分散体并没有制备出非晶态产物。
[0014]最终通过形成化合物与聚合物的混合物得到了稳定的非晶态的化合物1，所述聚合物选自聚乙烯吡咯烷酮(PVP)、聚乙烯吡咯烷酮-乙酸乙烯酯共聚物(PVP-VA)、羟丙基甲基纤维素(HPMC)和醋酸羟丙基甲基纤维素琥珀酸酯(HPMCAS)。作为与聚合物的混合物制备化合物的非晶态是公知的，但是在这种情况下，很难找到一种聚合物能够提供具有必要稳定性的非晶态的化合物I。事实上，这些是仅有的经检测能够获得稳定的非晶态化合物的聚合物。
[0015]因此，本发明进一步提供了一种稳定的组合物，其包含非晶态(5-氟-2-甲基-3-喹啉-2-基甲基-吲哚-1-基)-乙酸(化合物I)或者其药学上或兽医学上可接受的盐，和选自下组的聚合物:聚乙烯吡咯烷酮(PVP)、聚乙烯吡咯烷酮-乙酸乙烯酯共聚物(PVP-VA)、羟丙基甲基纤维素(HPMC)和醋酸羟丙基甲基纤维素琥珀酸酯(HPMCAS)及其混合物。
[0016]除了非晶态化合物I具有惊人的稳定性以外，还发现该组合物的溶解度性质也远远超过了预期。化合物I的组合物在模拟胃液中具有较高的溶解性，这确实是在意料之外，因为该化合物是酸性的，并且已发现其晶体形式在酸性水溶液中不溶，尽管其在碱性PH下具有相对较高的溶解度。
[0017]在本发明的上下文中，术语“非晶态(5-氟-2-甲基-3-喹啉-2-基甲基-吲哚-1-基)-乙酸”是指在(5-氟-2-甲基-3-喹啉-2-基甲基-吲哚-1-基)-乙酸中，少于约10 %，优选地，少于约5 %的化合物以晶体形式存在。可以通过X-射线粉末衍射(XRPD)检测晶体物质的存在情况。
[0018]术语“稳定的”指化合物在25 °C和60 %的相对湿度、40 °C和75 %的相对湿度或者50°C和环境湿度下，贮存达2周、更适宜达4周、更适宜达12周、或者至少12周和特别是达6个月、特别是至少6个月后，当隔湿保存时:
[0019]与初始样品具有至少95%的化学同一性，并且
[0020]保持非晶态。
[0021]适宜地，稳定的化合物将与初始样品具有至少96%和更适宜地具有至少97%的化学同一性，并且在25°C和60%的相对湿度、40°C和75%的相对湿度或者50°C和环境湿度下隔湿保存贮存达12周、更适宜地至少12周后仍保持非晶态。
[0022]特别地，稳定的化合物可以是与初始样品具有至少95%、至少96%、至少97%或甚至至少98%的化学同一性，并且在25°C和60%的相对湿度或40°C和75%的相对湿度下隔湿保存贮存达6个月，特别是至少6个月后仍保持非晶态。
[0023]在一些情况下，稳定的化合物可以是与初始样品具有至少99%的化学同一性，并且在25°C和60%的相对湿度下隔湿保存贮存达6个月，特别是至少6个月后仍保持非晶态。
[0024]可以使用高效液相色谱(HPLC)确定与初始原料的化学同一性。
[0025]通式(I)和(II)化合物的适宜药学上和兽医学上可接受的盐包括碱加成盐，如钠、钾、钙、铝、锌、镁和其他金属盐，以及胆碱、二乙醇胺、乙醇胺、乙二胺、葡甲胺，和在Paulekuhn et al., (2007) J.Med.Chem.50:6665-6672 中概述的和 / 或本领域技术人员公知的其他公知的碱加成盐。
[0026]钠盐和钾盐特别适用于本发明，更特别使用的是钠盐。
[0027]在一些情况下，使用化合物I游离酸，而非其盐的形式，获得更加稳定的组合物。
[0028]适宜地，聚合物与化合物I或其盐的重量比为至少1.5:1，例如从1.5:1至15:1，但更通常的，从1.5:1至12:1。最适宜地，聚合物与化合物I或其盐的重量比为约1.5:1至 9:1。
[0029]尽管PVP、PVP_VA、HPMC、HPMCAS和这些聚合物的混合物均可以用于形成本发明的组合物，但是PVP、HPMC、PVP-VA及其混合物特别适宜。使用PVP和PVP-VA可以形成更适宜的组合物，使用PVP形成最稳定的非晶态组合物。
[0030]当在本发明的组合物中使用PVP-VA时，特别适宜的形式是1-乙烯基-2-吡咯烷酮和乙酸乙烯酯以质量比6:4形成的共聚物。适宜的聚合物是以商标KollidonVA64销售的。[0031]任意聚乙烯吡咯烷酮(PVP)均适用于本发明的组合物，例如PVP K12、PVP K17、PVPK25或PVP K30。特别适宜的材料是PVP K30，尽管使用其他PVP材料如PVP K12也能够成功制备适宜的组合物。
[0032]本发明的组合物典型地是化合物I或其药学上或兽医学上可接受的盐在聚合物中的固体分散体，其能够由常规方法制备，如搅拌之后将溶剂蒸发的方法制备，或者更通常地通过喷雾干燥制备。
[0033]本发明的固体分散体可以通过以下方法制备，包括:
[0034]ia.在第一溶剂中溶解聚合物，浓度为50_110g/L ;
[0035]iia.向所述溶液中加入固态晶体化合物I或者其药学上或兽医学上可接受的盐以形成混悬液，其中聚合物与化合物I或其盐的重量比为至少1.5:1，典型地为约1.5:1至15:1:
[0036]iiia.加入第二溶剂，其中选择的所述第二溶剂适于溶解化合物I或其盐，并且第二溶剂与第一溶剂的体积比为0.1:1至0.5:1 ;
[0037]iva.在约5至60°C下搅拌所述混合物直至得到溶液；
[0038]va.除去溶剂直至剩余溶剂的体积为最初加入溶剂总体积的约20-50% ;或者
[0039]via.将溶液蒸干；或
[0040]Viia加入第三溶剂，其中选择的所述第三溶剂适于溶解化合物I或其盐，并且其中所述第三溶剂的量使得溶液中固体的总浓度(即，聚合物+化合物I的浓度)为5至15% ;和
[0041]viiia.将(viia)中得到的溶液喷雾干燥以获得根据本发明的化合物I或其盐在聚合物中的固体分散体。
[0042]在上述(ia)中，所述第一溶剂选自适宜的有机溶剂，例如甲醇、二氯甲烷或其混合物。(ia)中使用的特别适宜的第一溶剂是甲醇和二氯甲烷的1:1混合物(以体积计)。溶液更适宜的浓度为60-100g/L，典型地为70-90g/L。
[0043]在上述(iia)中，选择适宜的化合物I或其盐的量以使得聚合物与化合物I或其盐的重量比为1.5:1至12:1，更适宜地为约1.5:1至9:1。
[0044]在上述(iiia)中，DMSO是特别适宜的第二溶剂，第二溶剂与第一溶剂的体积比更通常地为0.2:1至0.4:1，典型地为约0.3:1。
[0045]在(iva)中，通常搅拌约20-90分钟，更典型地约25_70分钟和特别地约30_60分钟。搅拌一般在约5-30°C进行，更通常地在室温下即约16-25°C进行。
[0046]在(va)中，通常蒸发除去溶剂，可以通过直接加热实施，所述加热的温度一般由室温升高至约100至120°C。或者，可以通过在100°C的水浴中加热溶液部分地除去溶剂。可以对溶液进行持续加热直至除去适宜量的溶剂，剩余溶剂的体积通常是加入溶剂总体积(即，第一和第二溶剂的总体积)的约20-50%，适宜地是加入溶剂总体积的25-45%和特别地是加入溶剂总体积的约30-40%。完成其所花费的时间可能会发生改变，这取决于溶剂的初始体积。
[0047]在(va)后，通过蒸干溶液简单地除去剩余溶剂可以获得固体分散体。然而，优选通过在(viia)和(viiia)进行喷雾干燥获得固体分散体。在(viia)中,适宜的第三溶剂包括DMS0、丙酮及其混合物，特别是DMSO或DMSO与丙酮的比例为1:1至1:3的混合物，DMSO与丙酮的比例更通常地为约I '2，DMSO与丙酮的比例例如约1.8:1至1:1。最终溶液的总固体浓度更通常地为7-12%和典型地为8-10% w/v0
[0048]在另一种方法中，可以通过下述方法制备根据本发明的固体分散体，包括:
[0049]ib.在适宜溶剂中制备化合物I和聚合物的溶液，其中:
[0050]聚合物与化合物I或其盐的重量比为至少1.5:1，通常为约1.5:1至15:1 ;和
[0051]化合物I与溶剂的比例为约1:35至I:65w/v ;和
[0052]iib.将(i)中获得的溶液喷雾干燥以获得根据本发明的化合物I或其盐在聚合物中的固体分散体。
[0053]典型地，在步骤(ib)中使用的溶剂是DMSO和丙酮的混合物，其中DMSO与丙酮的比例为约25:75至45:55，更通常地为约30:70至40:60和典型地为约35:65。
[0054]这样，化合物I与DMSO的比例将在约1:12.5至1:22.5w/v的范围内变化，通常为约1:15至I:20和典型地为约I:17.5w/v ;并且
[0055]化合物I与丙酮的比例将在约1:37.5至1:27.5w/v范围内变化，通常为约1:35至1:30和典型地为约I:32.5w/Vo
[0056]当溶剂是DMSO和丙酮的混合物时，可以通过将聚合物和化合物I或其药学上或兽医学上可接受的盐加入适量的DMSO并在随后加入丙酮制备步骤(ib)中的溶液。
[0057]一般而言，在加入丙酮前，将对DMSO溶液进行加热，通常加热到约90_110°C，通常约100°C。可以在回流条件下加入丙酮，并将溶液冷却至约50-70°C，更通常地为55-60°C。一般地，在喷雾干燥步骤(iib)中保持这一温度。
[0058]在使用氮气作为保护气体和空气作为干燥气体的标准条件下进行步骤(viiia)和(iib)的喷雾干燥。典型地，当在如下文实施例中所述的实验室规模下操作时，氮气流的速率为约465-480L/h，例如约473L/h，空气流为90-100% (相当于约35-40m3/小时)。适宜的喷嘴尺寸为l_2mm，所使用的进料速率为约3-15mL/分钟。入口温度的范围可以是约140至230°C，出口温度为约75至130°C。喷雾干燥领域的技术人员在选择用于更大批量的适宜条件方面不存在任何困难。
[0059]在本发明进一步的方面，提供了一种稳定的非晶态化合物I或其药学上或兽医学上可接受的盐，或如上文所定义的包括非晶态化合物I或其药学上或兽医学上可接受的盐的组合物在医学上的用途，特别是在治疗或预防以下疾病或状况中的用途:哮喘、哮喘发作、慢性阻塞性肺病、过敏性鼻炎结膜炎、鼻息肉、过敏性皮炎、接触性超敏反应(包括接触性皮炎)、嗜酸性咳嗽、嗜酸性支气管炎、嗜酸性胃肠炎、嗜酸性食管炎、食物过敏、炎性肠病、溃疡性结肠炎、克隆氏病、肥大细胞增多症、荨麻疹、嗜酸性粒细胞增多综合征、高IgE综合征、纤维化病、Churg-Strauss综合征和多发性硬化症。
[0060]所述化合物还用于治疗感染。
[0061 ] 术语“哮喘”包括所有类型的哮喘，例如过敏性哮喘、非过敏性哮喘、嗜酸性哮喘、激素抵抗性哮喘、Th2依赖性哮喘、非Th2依赖性哮喘和阿司匹林诱发的哮喘。在一个实施方式中，哮喘是过敏性哮喘，在另一个实施方式中，哮喘是嗜酸性哮喘。
[0062]“哮喘发作”包括由病毒感染诱发的发作，特别是呼吸道合胞病毒(RSV)或鼻病毒感染。
[0063]过敏性鼻炎包括常年性过敏性鼻炎和季节性过敏性鼻炎。[0064]特别地，“结膜炎”包括过敏性结膜炎、春季角结膜炎和特应性角结膜炎。
[0065]“感染”包括细菌、病毒或真菌感染。感染可以发生在特应性或存在出现特应性风险的患者中，并且可以是例如鼻病毒、流感病毒或RSV感染,特别是在哮喘患者中。或者,感染可以是细菌感染例如金黄色葡萄球菌感染，特别是在罹患特应性皮炎的患者中。
[0066]术语“纤维化病”特别地包括由Th2免疫应答导致/加剧的纤维化病，例如特发性肺纤维化、硬皮病和增生性瘢痕。
[0067]非晶态的化合物I或本发明的组合物还可以用于治疗其他P⑶2-介导的疾病。可以由PGD2介导的疾病包括自身免疫性疾病，如系统性红斑狼疮、牛皮癣、痤疮、同种异体移植排斥、类风湿性关节炎、牛皮癣关节炎和骨关节炎。
[0068]本发明进一步提供了一种治疗或预防选自上文中列出的疾病或状况的方法，所述方法包括给予需要进行这种治疗的患者有效量的稳定的非晶态化合物I或其药效上或兽医学上可接受的盐，或上文所定义的包括非晶态化合物I的组合物。
[0069]本发明还提供了稳定的非晶态化合物I或其药学上或兽医学上可接受的盐或上文所定义的组合物在制备用于治疗或预防选自上文中列出的那些疾病或状况的试剂中的用途。
[0070]稳定的非晶态化合物I或上文所定义的包括非晶态化合物I的组合物必须以适宜方式制剂，这取决于所要求治疗的疾病或状况。
[0071]所述患者是哺乳动物,例如人。
[0072]因此，在本发明进一步的方面，提供了一种药物或兽医组合物，所述组合物包括包含非晶态化合物I或其药学上或兽医学上可接受的盐的组合物，或者上述所定义的组合物和药学上可接受的赋形剂。还可以存在认为是对所治疗或预防的疾病或状况适当的或可取的其他活性物质。`
[0073]赋形剂或者如果存在一种以上时各种赋形剂与制剂中其他成分之间在相容性方面必须是符合要求的，且不能是对受体有害的。
[0074]所述制剂包括适用于口服(包括粘滞口服制剂)、直肠、鼻内、支气管(吸入)、局部(包括滴眼、口腔、口服粘滞和舌下)、阴道或胃肠外(包括皮下、肌内、静脉和皮内)给药，并且可以采用药物领域公知的任意方法制备。
[0075]给药途径取决于所治疗的状况，但是优选将组合物制成供口服、鼻内、支气管或局部给药的制齐。
[0076]可以通过将非晶态化合物I或其盐与赋形剂结合制备所述组合物。一般而言，通过将活性剂与液体载体或经粉碎的固体载体或二者均一地和紧密地结合制备所述制剂，然后，如有必要，将产品成形。本发明提供了一种药物组合物的制备方法，所述方法包括将上文所定义的包括非晶态化合物I的组合物与药学上或兽医学上可接受的载体或赋形剂偶联或结合。
[0077]本发明用于口服给药的制剂可以以下述形式存在:离散的单元如胶囊、小袋或片剂，其均含有预先确定量的非晶态化合物I或其盐；粉末或颗粒；在水性液体或非水性液体中的非晶态化合物I的溶液或混悬液；或者水包油液体乳剂或油包水液体乳剂；大丸剂等。
[0078]对于用于口服给药的组合物(例如片剂、胶囊、包括粘膜粘附剂的制剂)而言，术语“可接受的载体”包括赋形剂，如常见赋形剂，例如粘合剂例如糖浆、阿拉伯胶、明胶、山梨醇、西黄耆胶、聚乙烯吡咯烷酮(聚维酮)、甲基纤维素、乙基纤维素、羧甲基纤维素钠、羟丙基甲基纤维素、蔗糖和淀粉；填充剂和载体，例如玉米淀粉、明胶、乳糖、蔗糖、微晶纤维素、高岭土、甘露醇、磷酸氢二钙、氯化钠和海藻酸；润湿剂/表面活性剂如泊洛沙姆、聚山梨醇酯、多库酯钠和十二烷基硫酸钠；崩解剂如淀粉或羟基乙酸淀粉钠；和助流剂如硬脂酸镁、硬脂酸钠和其他硬脂酸金属盐、硬脂酸甘油酯、硬脂酸、硅油、滑石粉、蜡、油和胶体二氧化硅。甜味剂和调味剂如薄荷、冬青油、樱桃香料和也可以使用类似香料。通过加入着色剂以使得剂型容易区分是可取的。还可以采用本领域公知的方法将片剂包衣。
[0079]片剂可以任选地与一种或多种辅助成分通过压片法或模塑法制备。压制片可以通过在适宜的机器中压制自由流动形式(如粉末或颗粒)的非晶态化合物I制备，所述化合物I任选地与粘合剂、助流剂、惰性稀释剂、防腐剂、表面活性或分散剂混合。模塑片可以通过在适宜的机器中模塑经惰性液体稀释剂润湿的粉末状化合物的混合物制备。可以任选地将片剂包衣或刻纹以及可以对其制剂以提供对活性剂的缓释或控释。
[0080]一些制剂可以包括粘膜粘附剂，例如粘多糖如透明质酸钠。可以将此类组合物制成例如液体、液体糖浆、软凝胶、液体凝胶、流动凝胶或水性混悬剂，并且除了活性剂和粘膜粘附剂以外，还可以含有上文所述的一种或多种其他赋形剂。液体制剂通常还含有液体载体，其可以是溶剂或混悬剂，例如水或盐溶液，并且还可以含有增加其粘度的物质，例如羧甲基纤维素钠、山梨醇或葡聚糖。
[0081]适于口服给药的其他制剂包括糖锭，其包括在调味基质中的活性剂，调味基质通常是蔗糖和阿拉伯胶或西黄耆胶；锭剂，其包括在惰性基质中的非晶态化合物1，惰性基质如明胶和甘油，或蔗糖和阿拉伯胶；和漱口水，其包括在适宜液体载体中的活性剂。
[0082]对于皮肤局部应用而言，可以将组合物制成乳膏、软膏、胶冻、溶液或混悬液等。可以用于药物的乳膏或软膏制剂是本领域公知的常规剂型，例如如药剂学的标准教科书如英国药典中所描述的。
`[0083]上文所定义的组合物可以用于经鼻、支气管或口腔给予呼吸道，例如气雾剂或喷雾剂，其能够以粉末形式或溶液或混悬液液滴形式分散药物活性成分。除了活性成分以外，具有粉末分散性质的药物组合物(例如，干粉吸入剂)通常还含有适宜的载体，如乳糖和，如有需要，助剂如表面活性剂和/或稀释剂和/或助流剂和/或润滑剂。除了活性成分以外，具有粉末分散性质的药物组合物(例如，定量吸入剂)通常还含有沸点低于室温的液体抛射剂和，如有需要，助剂如液体或固体非离子或阴离子表面活性剂和/或稀释剂。除了适宜的抛射剂以外，药物活性成分是在溶液中的药物组合物(例如，雾化吸入溶液或定量吸入剂)此外如有必要还含有其他溶剂和/或稳定剂。还可以使用压缩空气代替抛射剂，利用适宜的压缩和膨胀装置根据要求产生这种作用是可能的。
[0084]胃肠外制剂通常是无菌的。
[0085]典型地，化合物I的剂量将是约I至400mg每天，更通常地是10至400mg每天。选择的剂量足以将血浆中的药物浓度维持在有效抑制CRTH2受体上的PGD2的水平。本领域普通技术人员通过将试剂的血液水平与达到治疗效果所需的浓度进行比较，能够容易地确定具有治疗效果的化合物I的精确量和此类化合物的最佳给药途径。
[0086]最适宜将药物组合物制成每日给药一次的剂型，但在某些情况下也可以更频繁的给药，例如每日给药两次、三次或四次。另一方面，有时给药频率可以低于每日一次，例如每两日一次。在某些情况下，可以采用这样的给药方案，即在第一阶段给予组合物，然后在第二阶段停止给药或者给予较低剂量的组合物。在W02009/063202中描述了这样的给药方案。
[0087]可以将上文所定义的组合物与一种或多种用于治疗上文中列出的疾病或状况的活性剂联用，但是这些活性剂并不一定是CRTH2受体上POT2的抑制剂。
[0088]因此，上文所述的药物组合物还可以含有一种或多种这些活性剂。
[0089]本发明还提供了上文所定义的组合物在制备用于治疗由CRTH2受体激动剂特别是PGD2所介导的疾病或状况的药物中用途，其中所述药物还包括用于治疗上述疾病和状况的其他活性剂。
[0090]这些其他的活性剂可以是其他的CRTH2受体拮抗剂，或者可以具有完全不同的作用模式。其包括过敏和其他炎性疾病的现有治疗，包括:
[0091]甲磺司特及类似化合物；
[0092]β2肾上腺素受体激动剂，如奥西那林、异丙肾上腺素、异丙肾上腺素、沙丁胺醇、沙丁胺醇、福莫特罗、沙美特罗、茚达特罗、特布他林、奥西那林、甲磺酸比托特罗和吡布特罗或甲基黄嘌呤如茶碱、胆茶碱和氨茶碱、肥大细胞稳定剂如色甘酸钠或毒蕈碱受体拮抗剂如噻托溴铵，阿地溴铵和异丙托铵；
[0093]抗组胺剂例，如组胺H1受体拮抗剂，如氯雷他定、西替利嗪、地氯雷他定、左西替利嗪、非索非那定、阿司咪唑、氮卓斯汀、奥洛他定和氯苯那敏或H4受体拮抗剂；
[0094]α1和α2肾上腺素受体激动剂，如丙己福林、苯丙醇胺、伪麻黄碱、盐酸萘甲唑啉、盐酸羟甲唑啉、盐酸四氢唑啉、盐酸赛洛唑啉、和盐酸乙基去甲肾上腺素；
[0095]趋化因子受体功能调节剂，例如CCRl、CCR2、CCR2A、CCR2B、CCR3、CCR4、CCR5、CCR6、CCR7、CCR8、CCR9、CCRlO 和 CCRll (C-C 家族)或 CXCRl、CXCR2、CXCR3、CXCR4 和 CXCR5 (C-X-C家族)和C-X3-C家族的CX3CRl ；
[0096]白三烯拮抗剂，如孟鲁司特、普仑司特和扎鲁司特；
[0097]白三烯生物合成抑制剂，如5-脂氧合酶抑制剂或5-脂氧合酶活化蛋白(FLAP)抑制剂如齐留通、ABT-761、芬留顿、替泊沙林、雅培-79175、N-(5-取代)-噻吩-2-烷基磺胺、2，6- 二-叔丁基苯酚腙、甲氧基四氢吡喃如ZD2138、SB-210661、吡啶基-取代-2-氰基萘化合物如L-739010、2-氰基喹啉化合物如L-746，530、吲哚和喹啉化合物如MK_591、MK_886和 BAY xl005 ；
[0098]磷酸二酯酶抑制剂，包括TOE4抑制剂如罗氟司特；
[0099]抗-1gE抗体治疗，如奥玛珠单抗；
[0100]抗感染药，如夫西地酸(特别用于治疗特应性皮炎)；
[0101]抗真菌药，如克霉唑(特别用于治疗特应性皮炎)；
[0102]免疫抑制剂，如他克莫司和特别地在炎性皮肤病中为吡美莫司，或者FK-506、雷帕霉素、环孢霉素、硫唑嘌呤或甲氨蝶呤；
[0103]免疫治疗剂包括过敏原免疫疗法，如Grazax ；
[0104]皮质激素，如泼尼松、泼尼松龙、氟尼缩松、环索奈德、曲安奈德、丙酸倍氯米松、布地奈德、丙酸氟替卡松糠酸莫米松和糠酸氟替卡松；
[0105]促进Thl细胞因子应答的药物，如干扰素、TNF或GM-CSF ;和[0106]处于发展中的用于炎症适应症的治疗，包括:
[0107]作用于其他受体的PGD2的其他拮抗剂，如DP拮抗剂；
[0108]调节细胞因子产生的药物，如TNFa转化酶(TACE)抑制剂、抗-TNF单克隆抗体、TNF受体免疫球蛋白分子、其他TNF亚型的抑制剂、非选择性C0X-1/C0X-2抑制剂如吡罗昔康、双氯芬酸、丙酸如萘普生、氟比洛芬、非诺洛芬、酮洛芬和布洛芬、灭酸酯类如甲灭酸、吲哚美辛、舒林酸和阿扎丙宗、吡唑酮如保泰松、水杨酸盐如阿司匹林；C0X-2抑制剂如美洛昔康、塞来考昔、罗非考昔、伐地考昔和艾托考昔、低剂量甲氨蝶呤、来氟米特、环索奈德、羟氯喹、d-青霉胺、金诺芬或者胃肠外给药或口服的金；
[0109]调节Th2细胞因子活性的药物，包括IL-4、IL-5、IL_9、IL-13及其受体，例如阻断单克隆抗体(例如，美泊利单抗)和可溶性受体；
[0110]PPAR- y激动剂，如罗格列酮、吡格列酮；或者
[0111]抗-RSV抗体，如Synagis (帕利珠单抗)，和在将来可以用于治疗鼻病毒感染的药物例如干扰素- a、干扰素-P或其他干扰素。
[0112]稳定的非晶态化合物I或上文所定义的组合物与白三烯拮抗剂如孟鲁司特、普仑司特和扎鲁司特的组合特别适 宜，特别是与孟鲁司特的组合。
[0113]其他特别适宜的组合是稳定的非晶态化合物I或上文所定义的组合物与组胺H1受体拮抗剂的组合，所述组胺H1受体拮抗剂的例子包括氯雷他定、西替利嗪、地氯雷他定、左西替利嗪、非索非那定、阿司咪唑、氮卓斯汀、奥洛他定和氯苯那敏。
[0114]在本发明进一步的方面中，提供了一种产品，所述产品包括稳定的非晶态化合物I或上文所定义的组合物以及一种或多种上文中列出的药物，作为在治疗疾病或状况中同时、分别或贯序使用的组合制剂，所述疾病或状况是由PGD2在CRTH2受体上的作用介导的。
[0115]在本发明的又一个方面中，提供了一种用于治疗由POT2在CRTH2受体上的作用介导的疾病或状况的试剂盒，其包含第一容器和第二容器，所述第一容器包含上文所定义的组合物，所述第二容器包含一种或多种上文中列出的活性剂。
[0116]现在将参照实施例和附图对本发明进行更加详细的描述，其中:
[0117]图1显示了在过60目筛并与微晶纤维素(MCC)混合后得到的化合物I的XRPD图(1、5和20%的化合物I)。
[0118]图2显示了批号为001至007和012的化合物I的XRPD图。
[0119]图3显示了批号为014至017和019的化合物I的XRPD图。
[0120]图4显示了批号为020至023的在固体分散体中/喷雾干燥的化合物I的XRPD图。
[0121]图5显示了批号为027至030的在固体分散体中/喷雾干燥的化合物I的XRPD图。
[0122]图6显示了批号为031至033的在固体分散体中/喷雾干燥的化合物I的XRPD图。
[0123]图7显示了 30%药物负载HPMC喷雾干燥中间体初始和稳定性样品的XRPD图。
[0124]图8显示了 30%药物负载PVP喷雾干燥中间体初始和稳定性样品的XRPD图。
[0125]图9显示了批号为031和033的PVP SDI在放置2、4和12周后的XRPD数据。
[0126]图10显示了批号为031的PVP SDI在放置6个月后的XRPD数据。[0127]图11是结晶化合物1、批号031和批号033在pHl.2的USP模拟胃液中的溶解度曲线；结果中主纵轴表示溶液中物质的百分率，标准为0.1209mg/ml，次纵轴为溶解物质的绝对量，以mg/ml计。在图11中:
[0128]—表不批号031
[0129]Ti一表不批号033
[0130]I表示晶体化合物I
[0131]图12是结晶化合物1、批号031和批号033在pH6.8的USP模拟肠液中的溶解度曲线；结果中主纵轴表示溶液中物质的百分率，标准为0.1209mg/ml，次纵轴为溶解物质的绝对量，以mg/ml计。在图12中:
[0132]—表不批号031
[0133]表不批号 033
[0134]專表示晶体化合物I
[0135]图13显示了在稳定性试验中T = O时批号C007、C008和COlO的XRPD衍射图。
[0136]图14显示了批号C008在T = 0时(黑色轨迹)、在25V /60% RH下放置I个月后(红色轨迹)和在40°C /75% RH下放置I个月后(绿色轨迹)的XRPD衍射图。
[0137]图15显示了批号COlO在T = 0时(黑色轨迹)、在25V /60% RH下放置I个月后(红色轨迹)和在40°C /75% RH下放置I个月后(绿色轨迹)的XRPD衍射图。
[0138]图16显示了批号C008和COlO在稳定性试验贮存3个月后的XRPD衍射图。
[0139]图17显示了批号C008在稳定性试验贮存6个月后的XRPD衍射图。
[0140]在实施例中，使用了下述缩写:
[0141]API活性药物成分
[0142]DCM 二氯甲烷
[0143]DMSO N，N-二甲基亚砜
[0144]HPMC 羟丙基甲基纤维素
[0145]HP 0 CD 2-轻丙基环糊精
[0146]HPMCAS醋酸羟丙甲基纤维素琥珀酸酯
[0147]MCC微晶纤维素
[0148]MeOH 甲醇
[0149]NaOH 氢氧化钠
[0150]ND未确定
[0151]N/De 未检出
[0152]NL/h 归一化的升/小时
[0153]NT未检测
[0154]PVP聚乙烯吡咯烷酮
[0155]RH相对湿度
[0156]RRT相对保留时间
[0157]RT室温
[0158]SDI喷雾干燥中间体(即，可以用于制备药物制剂的喷雾干燥组合物)
[0159]SGF模拟胃液(美国药典)[0160]SIF 模拟肠液(美国药典)
[0161]KollMon? VA64是一种由BASF提供的聚乙烯吡咯烷酮/乙酸乙烯酯的共聚物。
[0162]在实施例中，使用了下述方法:
[0163]X-射线衍射
[0164]利用X-射线粉末衍射(XRPD)对化合物的晶体结构进行研究，使用带有Co K a辐射(1=1.7890 A )的西门子D-5000X-射线衍射计，扫描速度为0.02° 2 0 s—1，步长时间为ls，范围为2-40° 2 0。图16中的衍射图使用带有Cu a K辐射(I = 1.54056A )的飞利浦X’PERT获得，扫描速度为0.02° s—l 0，范围为5-46° 20。
[0165]HPLC 法
[0166]
【权利要求】
1.稳定的非晶态(5-氟-2-甲基-3-喹啉-2-基甲基-吲哚-1-基)-乙酸(化合物I)或者其药学上或兽医学上可接受的盐。
2.—种稳定的组合物,其包含权利要求1所述的非晶态(5-氟-2-甲基-3-喹啉-2-基甲基-吲哚-1-基)-乙酸(化合物I)或者其药学上或兽医学上可接受的盐，和选自下组的聚合物:聚乙烯吡咯烷酮(PVP)、聚乙烯吡咯烷酮-乙酸乙烯酯共聚物(PVP-VA)、羟丙基甲基纤维素(HPMC)和醋酸羟丙基甲基纤维素琥珀酸酯(HPMCAS)及其混合物。
3.根据权利要求2所述的稳定的组合物，其中聚合物与化合物I或其盐的重量比为:1.5:1 至 15:lo
4.根据权利要求2或权利要求3所述的稳定的组合物，其中聚合物与化合物I或其盐的重量比为1.5:1至9:1。
5.根据权利要求2至4任意一项所述的稳定的组合物，其中所述聚合物是PVP、HMPC、PVP-VA或其混合物。
6.根据权利要求5所述的稳定的组合物，其中所述聚合物是PVP-VA。
7.根据权利要求6所述的稳定的组合物，其中所述PVP-VA是1-乙烯基-2-吡咯烷酮和乙酸乙烯酯以质量比6:4形成的共聚物。
8.根据权利要求5所述的稳定的组合物，其中所述聚合物是PVP。
9.根据权利要求8所述的稳定的组合物，其中所述PVP是PVPΚ30。
10.根据权利要求2至9任意一项所述的稳定的组合物，其是化合物I或其盐在聚合物中的固体分散体。
11.一种制备如权利要求10所述的稳定的组合物的方法，所述方法包括: ia.在第一溶剂中溶解所述聚合物，浓度为50-110g/L ； iia.向所述溶液中加入固体晶态化合物I或者其药学上或兽医学上可接受的盐以形成混悬液，其中聚合物与化合物I的重量比为约1.5:1至15:1 ； iiia.加入第二溶剂，其中选择的所述第二溶剂适于溶解化合物I或其盐，并且其中第二溶剂与第一溶剂的体积比为0.1:1至0.5:1 ; iva.在约5至60°C下搅拌所述混合物直至得到溶液； va.除去溶剂直至剩余溶剂的体积为最初加入溶剂总体积的约20-50% ;或者 via.将溶液蒸干；或 viia加入第三溶剂，其中选择的所述第三溶剂适于溶解化合物I或其盐，并且其中所述第三溶剂的量使得溶液中固体的总浓度(即，聚合物+化合物I的浓度)为5至15%;和viiia.将(viia)中得到的溶液喷雾干燥以获得化合物I或其盐在聚合物中的固体分散体。
12.根据权利要求11所述的方法，其中在(ia)中所述第一溶剂选自甲醇、二氯甲烷或其混合物。
13.根据权利要求12所述的方法，其中所述溶剂是甲醇和二氯甲烷1:1的混合物(以体积计)。
14.根据权利要求11至13任意一项所述的方法，其中在(iia)中选择的化合物I或其盐的量以使得聚合物与化合物I或其盐的重量比为约1.5:1至9:1。
15.根据权利要求11至14任意一项所述的方法，其中在(iiia)中所述第二溶剂是DMSO。
16.根据权利要求15所述的方法，其中第二溶剂与第一溶剂的体积比为约0.3:1。
17.根据权利要求11至16任意一项所述的方法，其中在(va)中除去溶剂直至剩余溶剂的体积为所加入溶剂总体积(即，所述第一和第二溶剂的总体积)的约20-50%。
18.—种制备如权利要求10所述的稳定的组合物的方法，所述方法包括: ib.在适宜溶剂中制备化合物I和聚合物的溶液，其中: 聚合物与化合物I或其盐的重量比为至少1.5:1，通常为约1.5:1至15:1 ;和 化合物1:溶剂的比例为约1:35至I:65w/v ;和 iib.将(i)中得到的溶液喷雾干燥以获得固体分散体。
19.根据权利要求18所述的方法，其中步骤(ib)中使用的溶剂为DMSO和丙酮的混合物，DMSO与丙酮的比例为约25:75至45:55v/v。
20.根据权利要求19所述的方法，其中DMSO与丙酮的比例为35:65v/v。
21.一种根据权利要求1所述的稳定的非晶态的化合物I或者其药学上或兽医学上可接受的盐，或者根据权利要求2至10任意一项所述的稳定的组合物在医学上的用途。
22.一种根据权利要求1 所述的稳定的非晶态的化合物I或者其药学上或兽医学上可接受的盐，或者根据权利要求2至10任意一项所述的稳定的组合物在治疗或预防以下疾病或状况中的用途:哮喘、哮喘发 作、慢性阻塞性肺病、过敏性鼻炎结膜炎、鼻息肉、过敏性皮炎、接触性超敏反应(包括接触性皮炎)、嗜酸性咳嗽、嗜酸性支气管炎、嗜酸性胃肠炎、嗜酸性食管炎、食物过敏、炎性肠病、溃疡性结肠炎、克隆氏病、肥大细胞增多症、荨麻疹、嗜酸性粒细胞增多综合征、高IgE综合征、感染、纤维化病、Churg-Strauss综合征或多发性硬化症。
23.一种治疗或预防以下疾病或状况的方法:哮喘、哮喘发作、慢性阻塞性肺病、过敏性鼻炎结膜炎、鼻息肉、过敏性皮炎、接触性超敏反应(包括接触性皮炎)、嗜酸性咳嗽、嗜酸性支气管炎、嗜酸性胃肠炎、嗜酸性食管炎、食物过敏、炎性肠病、溃疡性结肠炎、克隆氏病、肥大细胞增多症、荨麻疹、嗜酸性粒细胞增多综合征、高IgE综合征、感染、纤维化病、Churg-Strauss综合征或多发性硬化症，所述方法包括给予需要此类治疗的患者有效量的根据权利要求1所述的稳定的非晶态的化合物I或者其药学上或兽医学上可接受的盐，或者根据权利要求2至10任意一项所述的稳定的组合物。
24.权利要求1所述的稳定的非晶态的化合物I或者其药学上或兽医学上可接受的盐，或者根据权利要求2至10任意一项所述的稳定的组合物在制备治疗或预防以下疾病或状况的药物中的用途:哮喘、哮喘发作、慢性阻塞性肺病、过敏性鼻炎结膜炎、鼻息肉、过敏性皮炎、接触性超敏反应(包括接触性皮炎)、嗜酸性咳嗽、嗜酸性支气管炎、嗜酸性胃肠炎、嗜酸性食管炎、食物过敏、炎性肠病、溃疡性结肠炎、克隆氏(Crohn’ s)病、肥大细胞增多症、荨麻疫、嗜酸性粒细胞增多综合征、高IgE综合征、感染、纤维化病、Churg-Strauss综合征和多发性硬化症。
25.一种药物或兽医用组合物，包括权利要求1所述的稳定的非晶态的化合物I或者其药学上或兽医学上可接受的盐，或者根据权利要求2至10任意一项所述的稳定的组合物以及药学上可接受的赋形剂或载体。
26.根据权利要求25所述的药物或兽医用组合物，进一步包括一种或多种其他活性剂，选自: 甲磺司特及类似化合物； β 2肾上腺素受体激动剂，如奥西那林、异丙肾上腺素、异丙肾上腺素、沙丁胺醇、沙丁胺醇、福莫特罗、沙美特罗、茚达特罗、特布他林、奥西那林、甲磺酸比托特罗和吡布特罗或甲基黄嘌呤如茶碱、胆茶碱和氨茶碱、肥大细胞稳定剂如色甘酸钠或毒蕈碱受体拮抗剂如噻托溴铵，阿地溴铵和异丙托铵； 抗组胺剂，例如组胺H1受体拮抗剂如氯雷他定、西替利嗪、地氯雷他定、左西替利嗪、非索非那定、阿司咪唑、氮卓斯汀、奥洛他定和氯苯那敏或H4受体拮抗剂； a工和α 2肾上腺素受体激动剂，如丙己福林、苯丙醇胺、伪麻黄碱、盐酸萘甲唑啉、盐酸羟甲唑啉、盐酸四氢唑啉、盐酸赛洛唑啉、和盐酸乙基去甲肾上腺素； 趋化因子受体功能调节剂，例如 CCR1、CCR2、CCR2A、CCR2B、CCR3、CCR4、CCR5、CCR6、CCR7、CCR8、CCR9、CCRlO 和 CCRll (C-C 家族)或 CXCR1、CXCR2、CXCR3、CXCR4 和 CXCR5 (C-X-C家族)和C-X3-C家族的CX3CRl ； 白三烯拮抗剂，如孟鲁司特、普仑司特和扎鲁司特； 白三烯生物合成抑制剂，如5-脂氧合酶抑制剂或5-脂氧合酶活化蛋白(FLAP)抑制剂如齐留通、ABT-761、芬留顿、替泊沙林、雅培-79175、N-(5-取代)-噻吩-2-烷基磺胺、2，6- 二-叔丁基苯酚腙、甲氧基四氢吡喃如ZD2138、SB-210661、吡啶基-取代-2-氰基萘化合物如L-739010、2-氰基喹啉化合物如L-746，530、吲哚和喹啉化合物如MK_591、MK_886和 BAY xl005 ； 磷酸二酯酶抑制剂，包括Η)Ε4抑制剂如罗氟司特； 抗-1gE抗体治疗,如奥玛珠单抗(omalizumab)； 抗感染药，如夫西地酸(特别用于治疗特应性皮炎)； 抗真菌药，如克霉唑(特别用于治疗特应性皮炎)； 免疫抑制剂，如他克莫司和特别地在炎性皮肤病中为吡美莫司，或者FK-506、雷帕霉素、环孢霉素、硫唑嘌呤或甲氨蝶呤； 免疫治疗剂包括过敏原免疫疗法，如Grazax ； 皮质激素，如泼尼松、泼尼松龙、氟尼缩松、环索奈德、曲安奈德、丙酸倍氯米松、布地奈德、丙酸氟替卡松糠酸莫米松和糠酸氟替卡松； 促进Thl细胞因子应答的药物，如干扰素、TNF或GM-CSF ;和 处于发展中的用于炎症适应症的治疗，包括: 作用于其他受体的PGD2的其他拮抗剂，如DP拮抗剂； 调节细胞因子产生的药物，如TNFa转化酶(TACE)抑制剂、抗-TNF单克隆抗体、TNF受体免疫球蛋白分子、其他TNF亚型的抑制剂、非选择性C0X-1/C0X-2抑制剂如吡罗昔康、双氯芬酸、丙酸如萘普生、氟比洛芬、非诺洛芬、酮洛芬和布洛芬、灭酸酯类如甲灭酸、吲哚美辛、舒林酸和阿扎丙宗、吡唑酮如保泰松、水杨酸盐如阿司匹林；C0X-2抑制剂如美洛昔康、塞来考昔、罗非考昔、伐地考昔和艾托考昔、低剂量甲氨蝶呤、来氟米特、环索奈德、羟氯喹、d-青霉胺、金诺芬或者胃肠外给药或口服的金； 调节Th2细胞因子活性的药物，包括IL-4、IL-5、IL-9、IL-13及其受体，例如阻断单克隆抗体(例如，美泊利单抗)和可溶性受体；PPAR- Y激动剂如罗格列酮、吡格列酮；或者 抗-RSV抗体，如Synagis (帕利珠单抗)，和在将来可以用于治疗鼻病毒感染的药物例如干扰素- α、干扰素或其他干扰素。
27.根据权利要求26所述的药物或兽医用组合物，其中所述的其他活性剂是白三烯拮抗剂如孟鲁司特、普仑司特和扎鲁司特，或组胺H1受体拮抗剂如氯雷他定、西替利嗪、地氯雷他定、左西替利嗪、非索非那定、阿司咪唑、氮卓斯汀、奥洛他定和氯苯那敏。
28.—种产品，其包含权利要求1所述的稳定的非晶态的化合物I或者其药学上或兽医学上可接受的盐，或者根据权利要求2至10任意一项所述的稳定的组合物，以及权利要求26中所列的一种或多种药物，作为在治疗疾病或状况中同时、分别或贯序使用的组合制剂，所述疾病或状况是由PGD2在CRTH2受体上的作用介导的。
29.一种用于治疗由PGD2在CRTH2受体上的作用介导的疾病或状况的试剂盒，其包含第一容器和第二容器，所述第一容器包含权利要求1所述的稳定的非晶态的化合物I或者其药学上或兽医学上可接受的盐，或者根据权利要求2至10任意一项所述的稳定的组合物；所述第二容器包含权利要求26中所列的一种或多种活性剂。
【文档编号】C07D401/06GK103502236SQ201280022121
【公开日】2014年1月8日 申请日期:2012年2月14日 优先权日:2011年3月7日
【发明者】A·贝当古, M·拉缪, R·谢伯特 申请人:阿托佩斯治疗有限公司