苯基吡咯衍生物的制作方法
【专利摘要】提供对于痴呆症、阿尔茨海默氏病、注意力缺陷/多动症、精神分裂症、癫痫、中枢性痉挛、肥胖、糖尿病、高脂血症、嗜睡症、特发性睡眠过度症、行为诱发性睡眠不足综合征、睡眠呼吸暂停综合征、昼夜节律障碍、深眠状态、睡眠相关运动障碍、失眠症、抑郁症、或过敏性鼻炎等疾病的预防或治疗是有用的新的化合物或其药物上可接受的盐。具体地，提供下式（I）所示的苯基吡咯衍生物或其药物上可接受的盐，式（I）[化1][式（I）中，Q表示下式（A）或（B）所示的基团。][化2]
【专利说明】苯基吡咯衍生物
【技术领域】
[0001]本发明涉及新的苯基吡咯衍生物及其药物用途，特别地，涉及组胺H3受体关联疾病的预防或治疗药物。
【背景技术】
[0002]组胺在肥胖细胞、肺、肝、和胃粘膜等中普遍贮存于细胞内的颗粒，受到抗原结合到细胞表面的抗体上等的外部刺激而释放到细胞外。例如肥胖细胞被从外部进入的抗原刺激时，组胺从肥胖细胞释放，通过刺激存在于血管、平滑肌上的组胺Hl (Hl)受体而引起过敏反应。另外，从胃粘膜上的ECL细胞(enterochromaffin-1 ike cell)释放的组胺刺激壁细胞上的组胺H2 (H2)受体,促进胃酸分泌。基于这些事实,作为过敏性疾病治疗药物、或胃溃疡治疗药物，进行Hl受体拮抗物质、或H2受体拮抗物质的开发，目前广泛用作药物。
[0003]进而，清楚地知道:组胺作为神经递质作用于在中枢神经和末梢神经中存在的组胺受体(组胺H3(H3)受体)，发挥各种生理功能。该受体在1999年被克隆，其基因序列和氨基酸序列是清楚的，但与Hl受体和H2受体的氨基酸序列同源性分别为22%、和21.4%，是低的(参照非专利文献I)。H3受体存在于突触前膜，其作为控制组胺的合成和游离的自受体而显示功能(参照非专利文献2)。另外，清楚地知道:H3受体控制组胺的释放，同时还控制乙酰胆碱、血清素、多巴胺、去甲肾上腺素这样的其它神经递质的释放(参照非专利文献3)。进而，暗示H3受体在激动剂的不在下具有活性，该活性可以被作为反向激动物质发挥作用的化合物所抑制。这些事实暗示了 H3受体拮抗物质、或反向激动物质增大由H3受体控制的神经递质的释放， 可成为释放异常相关的各种疾病的治疗药物。
[0004]实际上，使用了动物模型的实验结果显示H3受体拮抗物质、或反向激动物质可用作痴呆症、阿尔茨海默氏病(参照非专利文献4和5)、注意力缺陷/多动症(参照非专利文献6)、精神分裂症(参照非专利文献7)、癫痫、中枢性痉挛等的治疗药物的可能性。
[0005]另外，H3受体显示与摄食行为相关(参照非专利文献8)，作为H3受体拮抗物质、或反向激动物质的适应疾病，还设想有肥胖、糖尿病、高脂血症等的代谢系统疾病。
[0006]另外，组胺显示有调节脑内的日周期节律，保持清醒和睡眠的平衡的作用(参照非专利文献9和10 )，作为H3受体拮抗物质、或反向激动物质的适应疾病，还设想有嗜睡症、特发性睡眠过度症、行为诱发性睡眠不足综合征、睡眠呼吸暂停综合征、昼夜节律障碍、深眠状态(睡眠時随伴症)、睡眠相关运动障碍、失眠症、抑郁症等伴随睡眠障碍的疾病。
[0007]进而，报道了 H3受体显示存在于鼻粘膜的交感神经中，通过H3受体拮抗物质与Hl受体拮抗物质的并用而可显著改善鼻塞(参照非专利文献11)。这表明H3受体拮抗物质、或反向激动物质以单独、或与Hl受体拮抗物质并用的方式用于过敏性鼻炎等的治疗的可能性。
[0008]对于H3受体拮抗物质、或反向激动物质，在多篇综述中进行了汇总(参照非专利文献12~15)、可以参照它们。初期大量报道了以组胺自身作为先导化合物的咪唑系化合物，但表明有药物代谢酶细胞色素P450 (CYP)的抑制作用等的担心，没有达到作为药物开发的阶段。
[0009]最近，大量报道了非咪唑系的H3受体拮抗物质或反向激动物质的文献和专利(参照专利文献1~10)。
[0010]另外，报道了具有吡唑环等5元芳香环的组胺H3受体拮抗物质(参照专利文献11~14)。进而，在具有芳基氧基哌啶骨架的组胺H3受体拮抗物质中，报道了具有未取代吡咯作为取代基的化合物(参照专利文献15)。但是，没有具有本发明公开的结构的化合物的报道。
[0011]【现有技术文献】
【专利文献】
【专利文献1】W02005097751国际公开公报 【专利文献2】W02005097778国际公开公报 【专利文献3】W02005118547国际公开公报 【专利文献4】W02006014136国际公开公报 【专利文献5】W02006045416国际公开公报 【专利文献6】W02006046131国际公开公报 【专利文献7】W02006059778国际公开公报 【专利文献8】W02006061193国际公开公报 【专利文献9】W02006107661国际公开公报 【专利文献10】W02006103057国际公开公报 【专利文献11】W02006103045国际公开公报 【专利文献12】W02007094962国际公开公报 【专利文献13】W02008072724国际公开公报 【专利文献14】W02009063953国际公开公报 【专利文献15】W02002012190国际公开公报 【非专利文献】
【非专利文献 I 】Lovenberg T.W.等，Molecular pharmacology, 55, 1101-1107，1999 【非专利文献 2】Arrang J-M.等，Nature, 302, 832-837，1983 【非专利文献 3】Brown R.E.等，Progress in Neurobiology, 63, 637-672，2001 【非专利文献 4】Huang Y-ff.等，Behavioural Brain Research, 151, 287-293，2004 【非专利文献 5】Komater V.A.等，Behavioural Brain Research, 159, 295-300,
2005
【非专利文献 6】Passani Μ.B.等，Neuroscience and Biobehavioral Reviews, 24,107-113, 2000
【非专利文献 7】Fox G.B.等，J.Pharmacol.Exp.Ther., 313，176-190，2005 【非专利文献 8】Hancock A.A.等，Curr.0pin.1nvestig.Drug, 4, 1190-1197 【非专利文献 9】Huang Z-L.等，Prog.Natr.Acad.Sc1., 103, 4687-4692，2006 【非专利文献 10】Babier A.J.等，Br.J.Pharmacol., 143，649-661，2004 【非专利文献 11】McLeod R.L.等，Am.J.Rhinol., 13，391-399，1999 【非专利文献 12】Schwartz J.C.等，Trends in Pharmacol.Sc1., 7, 24-28，1986【非专利文献 13】Passani Μ.B.等，Trends in Pharmacol.Sc1., 25，618-625，2004 【非专利文献 14】Leurs R.等，Nature Drug Discovery, 4, 107-122, 2005 【非专利文献 15】Leurs R.等，Drug Discovery Today, 10, 1613-1627，2005。
【发明内容】
[0012]本发明的目的在于提供新的化合物或其药物上可接受的盐，其对于组胺对组胺H3受体的结合具有强的抑制作用，在起因于组胺H3受体的障碍、例如痴呆症、阿尔茨海默氏病、注意力缺陷/多动症、精神分裂症、癫痫、中枢性痉挛、肥胖、糖尿病、高脂血症、嗜睡症、特发性睡眠过度症、行为诱发性睡眠不足综合征、睡眠呼吸暂停综合征、昼夜节律障碍、深眠状态、睡眠相关运动障碍、失眠症、抑郁症、或过敏性鼻炎等疾病的预防或治疗中是有用的。
[0013]本发明人等为了上述目的而进行了努力研究，结果发现吡咯的3位被具有羰基的基团取代了的苯基吡咯衍生物对于组胺对组胺H3受体的结合具有强的抑制活性，从而完成了本发明。
[0014]以下详细地说明本发明。本发明的方案(以下将化合物的方案称为“本发明化合物”)如以下所示。
[0015]SP，本发明是
(I)式(I)所示的化合物、或其药物上可接受的盐，
【化I】
【权利要求】
1.式(I)所示的化合物、或其药物上可接受的盐，
2.根据权利要求1所述的化合物、或其药物上可接受的盐，其中， Q为式(A)
3.根据权利要求1或2所述的化合物、或其药物上可接受的盐，其中，R1为NRiaRib(式中，Ria和Rib如权利要求1中那样定义)。
4.根据权利要求1~3中任一项所述的化合物、或其药物上可接受的盐，其中，R2和R3为氢原子，η为1。
5.根据权利要求1~4中任一项所述的化合物、或其药物上可接受的盐，其中，R4为C3~C7环烷基。
6.药物，其含有权利要求1~5中任一项所述的化合物、或其药物上可接受的盐作为有效成分。
7.根据权利要求6所述的药物，其是组胺Η3受体拮抗剂或反向激动剂。
8.根据权利要求6或7所述的药物，其是痴呆症、阿尔茨海默氏病、注意力缺陷/多动症、精神分裂症、癫痫、中枢性痉挛、肥胖、糖尿病、高脂血症、嗜睡症、特发性睡眠过度症、行为诱发性睡眠不 足综合征、睡眠呼吸暂停综合征、昼夜节律障碍、深眠状态、睡眠相关运动障碍、失眠症、抑郁症、或过敏性鼻炎的预防剂或治疗剂。
【文档编号】C07D401/12GK103958499SQ201280060132
【公开日】2014年7月30日 申请日期:2012年12月7日 优先权日:2011年12月8日
【发明者】中村年男, 增田诚治 申请人:大正制药株式会社