专利名称：3,3’,5,5’-四异丙基-4,4’-二联苯酚的新晶型及其制备方法
技术领域：
本发明涉及3，3’，5，5’ -四异丙基-4，4’ - 二联苯酚的三种新晶型:晶型1、晶型II和晶型III，及其制备方法。
背景技术：
癫痫是大脑神经元突发性异常放电，导致短暂的大脑功能障碍的一种慢性疾病。据统计，癫痫患者约占世界人口的0.5%-1%，目前所使用的药物仅能部分缓解癫痫患者的病情。3，3’，5，5’-四异丙基-4，4’-二联苯酚是一种GABA激动剂丙泊酚的衍生物。结构式由式I所示。
权利要求
1.一种3，3’，5，5’ -四异丙基_4，4’ - 二联苯酚的晶型I，其特征在于其晶体属于正交晶系，晶胞参数为 a= 19.9175(5)A, b=20.8220(6)A, c= 10.6850(3 )A,α =β = y =90.00。，晶胞体积V=4431.3(2)A3，晶胞内不对称单位数ζ=8。
2.如权利要求1所述的晶型I，进一步的特征在于其在使用辐射源为Cu-Ka的粉末X 射线衍射光谱中，在衍射角 2 Θ =10.22、15.83、17.04、17.78、19.18、19.68,20.12,26.47、31.35度处有特征峰，2 Θ误差范围为±0.2。
3.如权利要求1或2所述的晶型I的制备方法，其包括下述步骤:(I)将3，3’，5，5’-四异丙基_4，4’ - 二联苯酚溶解于有机溶剂中；(2)采用蒸发法除去溶剂；(3)将得到的固体真空干燥，即得3，3’，5，5’ -四异丙基-4，4’ - 二联苯酚晶型I ;其中所述的有机溶剂选自下述溶剂的单一溶剂或由下述溶剂组成的混合溶剂:甲醇、乙醇、异丙醇、正丁醇、乙醚、丙酮、2-丁酮、乙酸乙酯、硝基甲烷、乙腈、1，4-二氧六环、四氢呋喃、石油醚和正己烷。
4.如权利要求3所述的制备方法，其特征在于:步骤(I)所述的单一溶剂为甲醇、乙醇、异丙醇、正丁醇、乙醚、丙酮、2- 丁酮、乙酸乙酯、硝基甲烷、乙腈、I, 4- 二氧六环、四氢呋喃、石油醚；所述的混合溶剂为乙醇和正己烷、丙酮和正己烧，或乙腈和正己烧，其中乙醇、丙酮或乙腈与正己烷的体积优选为4:1 1:4 ;所述的溶解温度为15 40°C，更优选20 30。。。
5.如权利要求3所述的制备方法，其特征在于:步骤(2)所述蒸发法的蒸发温度为25 60°C，优选为25 40°C ;所述蒸发法的蒸发压力为0.05 0.1MP。
6.如权利要求3所述的制备方法，其特征在于:步骤(3)所述真空干燥的压力优选为65 165mBar。
7.如权利要求1或2所述的晶型I的制备方法，其包括下述步骤:(I)将3，3’，5，5’-四异丙基_4，4’ - 二联苯酚溶解于有机溶剂中；(2)向其中滴加水至析出固体；(3)过滤，将得到的固体真空干燥，即得3，3’，5，5’ -四异丙基-4，4’ - 二联苯酚晶型I ;其中所述的有机溶剂选自乙醇、丙酮、乙腈、四氢呋喃、1，4- 二氧六环。
8.如权利要求1或2所述的晶型I的制备方法，其包括下述步骤:(I)将3，3’，5，5’-四异丙基_4，4’ - 二联苯酚溶解于乙醇中；(2)向其中滴加石油醚至析出固体；(3)过滤，将得到的固体真空干燥，即得3，3’，5，5’ -四异丙基-4，4’ - 二联苯酚晶型I。
9.如权利要求1或2所述的晶型I的制备方法，其包括下述步骤:将3，3’，5，5’-四异丙基_4，4’ - 二联苯酚不加或加水或加无水乙醇机械研磨一定时间，即得3，3’，5，5’ -四异丙基_4，4’ - 二联苯酌■晶型I。
10.一种3，3’，5，5’ -四异丙基-4，4’ - 二联苯酚的晶型II，其特征在于其晶体属于三方晶系，晶胞参数为a=20.057(3)A，5=20.057(3)A, c=30_575(6)A，α =β =90.00。，γ =120° ,晶胞体积V=10652.0(3)人3，晶胞内不对称单位数Z=l8。
11.如权利要求10所述的晶型II，进一步的特征在于其在使用辐射源为Cu-Ka的粉末X射线衍射光谱 中，在衍射角2 Θ =5.84,7.68,8.78、11.71、13.76、17.77度处有特征峰，2Θ误差范围为±0.2。
12.如权利要求10或11所述的晶型II的制备方法，其包括下述步骤:(1)将3，3’，5，5’ -四异丙基-4，4’ - 二联苯酚放置于正庚烷悬浮搅拌；(2)过滤除去未溶解的原料；(3)将滤液置于低温下析出固体，即得3，3’，5，5’ -四异丙基-4，4’ - 二联苯酚晶型II。
13.如权利要求10或11所述的晶型II的制备方法，其包括下述步骤:(1)将3，3’，5，5’ -四异丙基-4，4’ - 二联苯酚溶解于甲基叔丁基醚中；(2)缓慢蒸发除去溶剂；(3)将得到的固体真空干燥，即得3，3’，5，5’ -四异丙基-4，4’ - 二联苯酚晶型II。
14.如权利要求10或11所述的晶型II的制备方法，其包括下述步骤:(1)将3，3’，5，5’ -四异丙基-4，4’ - 二联苯酚溶解于乙腈中；(2)向其中滴加石油醚至析出固体；(3)过滤，将得到的固体真空干燥，即得3，3’，5，5’ -四异丙基-4，4’ - 二联苯酚晶型II。
15.如权利要求10或11所述的晶型II的制备方法，其包括下述步骤:(1)将3，3’，5，5’ -四异丙基-4，4’ - 二联苯酚溶解于乙酸乙酯与正己烷一定比例的混合溶剂中；(2)缓慢蒸发除去溶剂；(3)将得到的固体真空干燥，即得3，3’，5，5’ -四异丙基-4，4’ - 二联苯酚晶型II。
16.一种3，3’，5，5’ -四异丙基_4，4’ - 二联苯酚的晶型III，其特征在于其晶体属于三斜晶系 ，晶胞参数为a=9.345(2)A，b=9.500(2)A, c=9.798(2)A,α =61.51(3) ° , β =82.49(3)°，γ =62.25(3) °，晶胞体积V=671.9(2)Α3，晶胞内不对称单位数Ζ=2。
17.如权利要求16所述的晶型III的制备方法，其包括下述步骤:(1)将3，3’，5，5’-四异丙基_4，4’ - 二联苯酚溶解于1，4- 二氧六环中；(2)向其中滴加5-7倍体积的有机溶剂；(3)静置至析出固体；(4)过滤，将得到的固体真空干燥，即得3，3’，5，5’ -四异丙基-4，4’ - 二联苯酚晶型III，有机溶剂选自正己烷和石油醚。
全文摘要
本发明提供了3,3’,5,5’-四异丙基-4,4’-二联苯酚晶型I、II、III及其制备方法。其中，晶型I在高温、高湿、强光和水介质中的稳定性要优于晶型II。本发明提供的3,3’,5,5’-四异丙基-4,4’-二联苯酚晶型I、II、III的制备方法简单易操作，适合工艺化生产。
文档编号C07C37/84GK103183587SQ201310055828
公开日2013年7月3日 申请日期2013年2月21日 优先权日2013年2月21日
发明者王汝涛, 陈涛, 王惟娇 申请人:西安力邦制药有限公司