一种非布司他晶型a及其制备方法
【专利摘要】本发明属于药物化学结晶【技术领域】，具体涉及一种新型单一非布司他晶型A及其制备方法。本发明提供的晶型A粒度D50为16～25μm，其粒度分布曲线呈正态单峰分布，其制剂溶出度好、溶出曲线无偏差，生物利用度高。本发明还提供了制备方法，能制备单一非布司他晶型A，且收率高达86%以上。同时制备工艺稳定、结晶条件温和、所用溶剂量少，在工业化大生产中，大大降低生产成本，有利于溶剂回收套用，而且本发明溶媒为含有乙醇的水溶液，具有无毒无害，利于营造绿色安全生产环境，非常适于产业化大生产。
【专利说明】一种非布司他晶型A及其制备方法
【技术领域】
[0001]本发明属于药物化学结晶【技术领域】，具体涉及一种单一非布司他晶型A及其制备方法。
技术背景
[0002]非布司他于2004年4月在欧盟批准上市，于2009年2月在美国经FDA批准上市。
[0003]非布司他是一种非嘌吟类选择性黄嘌吟氧化酶/黄嘌吟脱氢酶抑制剂，能够抑制黄嘌吟氧化酶的氧化态和还原态，用于治疗与尿酸过高有关的疾病。非布司他主要通过肝脏代谢，可以较好的避免别嘌吟醇因肾脏代谢和排泄引起的不良反应。
[0004]非布司他的化学名称是2- (3-氰基-4-异丁氧基苯基)-4-甲基-5-噻唑甲酸，
具有如下所示的化学结构式:
[0005]
【权利要求】
1.一种单一非布司他晶型A，其特征在于:粒度D5tl为16~25 μ m，且粒度分布曲线呈正态单峰分布。
2.一种制备单一非布司他晶型A的方法，包括如下步骤: ①将非布司他加热搅拌溶解在含有乙醇的溶媒中； ②加晶种，等时间分段降温； ③分尚、洗漆、干燥。
3.根据权利要求2所述的方法，其特征在于:步骤①中所述含有乙醇的溶媒为无水乙醇、无水乙醇和水混合溶剂，优选无水乙醇和水混合溶剂。
4.根据权利要求3所述的方法，其特征在于:步骤①中所述非布司他与无水乙醇重量体积比为 30 ~150:1 (mg/ml),优选 100 ~130:1 (mg/ml),更优选 110 ~125:1 (mg/ml )。
5.根据权利要求3所述的方法，其特征在于:所述无水乙醇与水体积比为15:1~1:1，优选12:1~5:1，更优选9:1~7:1。
6.根据权利要求2~5中任一权利要求所述的方法，其特征在于:步骤②中所述晶种为非布司他晶型A，粒度D50为3~15 μ m，优选5~10 μ m ;按重量计，加入晶种量占非布司他投料量的0.3~2.0%, 优选0.5~1.5%,更优选0.5~1.0%。
7.根据权利要求2所述的方法，其特征在于:步骤②中所述的等时间分段降温为降温时间总长为0.5~3小时，优选1.0~2.5小时，更优选1.5~2小时，降温时间等分为3段；降温速率为7.2~60°C /小时，其降温速率为先慢后快的非线性降温；温度最终降至10~40°C，优选20~35°C，更优选25~30°C。
8.根据权利要求7所述的方法，其特征在于:步骤②中所述的等时间分段降温在第一段降温速率为7.2~24°C /小时，第二段降温速率为9.6~48°C /小时:最后一段降温速率为15.6~600C /小时。
9.根据权利要求2所述的方法，其特征在于:步骤①中所述搅拌速度为300~900转/min。
10.根据权利要求2所述的方法，其特征在于:步骤③中所述干燥温度为60~120°C，优选90~100°C。
【文档编号】C07D277/56GK103588724SQ201310409096
【公开日】2014年2月19日 申请日期:2013年9月10日 优先权日:2013年9月10日
【发明者】谢厅, 徐仲军, 周玉宝 申请人:杭州华东医药集团生物工程研究所有限公司, 杭州中美华东制药有限公司