一种苦柯胺b的类似物或其药用盐的制备方法及用途
【专利摘要】本发明涉及具有式（1）结构的苦柯胺B类似物和其药用盐，以及它们的制备方法和用途。
【专利说明】一种苦柯胺B的类似物或其药用盐的制备方法及用途
【技术领域】
[0001]本发明属于医药【技术领域】，特别涉及多种苦柯胺B的类似物或其药用盐及其制备方法和苦柯胺B类似物和其盐用于制备预防和治疗脓毒症药物的用途。
【背景技术】
[0002]脓毒症是感染因素介导的全身炎症反应综合征(systemic inflammatoryresponse syndrome, SIRS),是烧伤、创伤、肿瘤和感染性疾病等患者的常见并发症,现已成为全球公认的导致重症监护病房(ICU)患者死亡的首要因素。脓毒症的现有临床治疗手段主要为早期使用抗生素和纠正缺血低氧性损害，采用常规治疗器官衰竭和休克的方法，尚无特效治疗措施。药物治疗通常以经验性地使用糖皮质激素、胰岛素、免疫调节剂等非特异性药物为主，但疗效一直未被肯定。20世纪90年代，抗lipid A的单抗HA-1A (Centoxin)曾在海湾战争期间用于美军战伤和烧伤后脓毒症的治疗，该药也曾在欧洲部分国家和日本临床使用，但因对脓毒症休克反而可能有不利作用，1992年未能获得美国FDA的批准，随即亦从欧洲市场消失。重组人活化蛋白C (recombinant human activated protein C,rhAPC)是目前唯一被FDA批准的治疗脓毒症的药物(商品名Xigris)。临床试验结果显示rhAPC可降低脓毒症病人28天死亡率，于2001年11月经FDA批准上市。然而2005年的第二次临床试验结果却显示rhAPC组28天的死亡率与对照组没有差异。2007年的临床试验中，rhAPC不仅不具有提高脓毒症病人生存率的作用，还具有导致患者严重出血倾向的副作用，因此组织此次临床试验的机构建议不要推荐使用其作为治疗脓毒症的临床药物。
[0003]病原体相关分子模式(pathogen-associatedmolecular patterns, PAMPs)及其模式识别受体(pattern recognition receptors, PRRs)的发现,使人类对脓毒症的认识发生了质的飞跃。现已证实脓毒症的发病机制是病原体侵入机体后，其菌体的PAMPs(主要包括脂多糖 / 内毒素(lipopolysaccharide/endotoxin, LPS)、细菌基因组 DNA (CpG DNA)和肽聚糖(peptideglycan, PGN)等)被机体非特异性免疫系统中炎症反应细胞膜上/细胞内相应的PRRs识别，导致炎症反应细胞活化，释放炎症介质而引发全身性炎症反应，进而导致组织器官的损伤。因此，在既往拮抗炎症反应中的重要效应分子，纠正凝血、补体等系统的紊乱，以及单一拮抗LPS等治疗措施失败之际，寻找同时拮抗多个主要PAMPs (LPS、CpGDNA和PGN等)的药物，从源头阻断脓毒症的发生可能为其治疗带来突破性进展。
[0004]苦柯胺B (kukoamine B)，又名地骨皮乙素，是从中药地骨皮中分离得到的一种天
然存在的生物碱类化合物，化学结构如下:
[0005]
【权利要求】
1.一种苦柯胺B的类似物或其药用盐，其特征在于:所述苦柯胺B类似物具有如下化学结构
2.根据权利要求1所述的苦柯胺B的类似物或其药用盐，其特征在于，所述苦柯胺B的类似物为下列化合物:
3.根据权利要求1或2所述的苦柯胺B的类似物或其药用盐，其特征在于，其中所述无氧酸为盐酸和氢溴酸中的任意一种。
4.根据权利要求1或2所述的苦柯胺B的类似物或其药用盐，其特征在于:其中所述含氧酸为硫酸、磷酸和硝酸中的任意一种。
5.根据权利要求1或2所述的苦柯胺B的类似物或其药用盐，其特征在于:其中所述羧酸为醋酸、丙酸、丁酸、草酸、丙二酸、琥珀酸、己二酸、苯甲酸、苯丙酸、肉桂酸、硬脂酸、三氟醋酸、马来酸、富马酸、烟酸和棕榈酸中的任意一种。
6.根据权利要求1或2所述的苦柯胺B的类似物或其药用盐，其特征在于:其中所述羟基酸为苹果酸、柠檬酸、乳酸、羟基丁酸、乳糖酸、酒石酸、扁桃酸、葡萄糖酸、葡萄糖醛酸和抗坏血酸中的任意一种。
7.根据权利要求1或2所述的苦柯胺B的类似物或其药用盐，其特征在于:所述磺酸为甲磺酸、苯磺酸、对甲苯磺酸和樟脑磺酸中的任意一种。
8.根据权利要求1或2所述的苦柯胺B的类似物或其药用盐，其特征在于:所述酸性氨基酸为谷氨酸和天冬氨酸中的任意一种。
9.一种药物组合物，包含权利要求1或2所述的苦柯胺B的类似物或其药用盐。
10.权利要求1或2的苦柯胺B的类似物或其药用盐以及含有它们的组合物在制备预防和治疗脓毒症药物中的 应用。
【文档编号】C07C303/32GK103819356SQ201410048601
【公开日】2014年5月28日 申请日期:2014年2月12日 优先权日:2014年2月12日
【发明者】董凯, 王 琦, 杨文智, 孙长海, 姚小青 申请人:天津红日药业股份有限公司