天然产物Daldinin及其类似物的全合成方法
【专利摘要】本发明涉及一种天然产物Daldinin?A，B，C及其类似物通用的、简便有效的不对称全合成方法，在合成手性化合物6-ethylbenzo[1,2-b:5,6-c']difuran-3,8(2H,6H)-dione基础上，通过亲核反应在苯并呋喃酮羰基的ɑ位引入不同基团，再用手性还原试剂通过还原反应即可构建出相应的2,3-二氢苯并呋喃手性中心，完成该类化合物的不对称全合成，该路线也可通过对化合物A的还原消除反应，得到光学纯的炭球菌素及类似物，且不受在构建苯并呋喃环反应中苯肽内酯上烷基侧链发生外消旋化的影响。本合成方法设计简便可靠，反应条件温和，适合于大量制备，同时该路线具有很好的通用性，该法尤其对构建以含手性官能团的二氢苯并呋喃和苯并呋喃酮内酯为母体的化合物的不对称全合成具有重要意义。
【专利说明】天然产物Da I d i n i η及其类似物的全合成方法
【技术领域】
[0001]本发明属化学合成领域，涉及一类天然产物Daldinin Α，B，C及其含手性取代的二氢苯并呋喃母体结构的类似物的全合成方法，尤其适用于需要在苯并呋喃环上一次性构建两个手性基团的化合物的全合成。
【背景技术】
[0002]2005年，中科院昆明植物研究所刘吉开等从采自云南丽江地区的炭球菌中首次发现了化合物Concentricolide,并在初步研究中发现了其具有显著而独特的抗HIV病毒活性(X.D.Qing, Ζ.J.Dong, J.K.Liu, L.Μ.Yang, R.R.Wang, Y.T.Zheng, Y.Liu, Y.S.Wuj Q.T.Zheng, Concentricolidej an Ant1-HIV Agent from the Ascomycete Daldiniaconcentrica, Helv.Chim.Acta.，2006，89，127-133) ；2007 年，该研究组邵红军等米用由一种菌株获得多种次级代谢产物的方法(One strain many compounds，即0SMAC)又从炭球菌发酵液中分离得到了一系列炭球菌素类新化合物mDaldinin A，B, C (H.J.Shao1X.D.Qin, Z.J.Dong, et al.1nduced Daldinin A, B, C with a New Skeleton from Culturesof the Ascomycete Daldinia concentrica.J.Antibiot., 2008, 61 (3): 115 119.X 该类化合物同时具有苯并呋喃和苯并呋喃酮内酯这两个常见的药效官能团，且为新骨架类型的化合物，目前尚无简易通用的全合成方法报道。由于全合成是药物研发必经的途径和前提，这类化合物的全合成研究具有重要的合成方法学开创意义和明显的潜在应用价值。2013年本申请发明人建立了该类新颖骨架化合物的通用、简便、有效的全合成方法学，并申请了炭球菌素及其衍 生物全合成的专利。中国申请CN103159776A公开了一种天然产物炭球菌素(Concentricolide)及其类似物通用的、简便有效的消旋和不对称全合成方法。
[0003]在此基础上，本申请发明人又全合成了三个炭球菌素类似物Daldinin A，B，C，并建立了简便有效的通过转移氢化方法合成出光学纯的二氢苯并呋喃环化合物的方法，目前该类合成方法还未见报道，所以，本发明对合成手性的二氢苯并呋喃类化合物具有极其重要的意义。值得一提的是，通过对苯并呋喃环进行不对称氢化还原得到有手性取代基的二氢苯并呋喃类化合物，是合成这类手性化合物最直接和有效的方法，也一直是一个难点，尤其是一次性得到专一构型的两个手性基团，极为困难。迄今为止只有几篇文献报道过类似物的合成，且条件极为苛刻，普通条件下难以实现。(Sajal K
D,Gautam P.β -Hydroxy-a -osyloxy esters as chiral building blocks for theenantioselective synthesis of benzo-annulated oxa—heterocycles: scope andlimitations[J].Tetrahedron, 2008, 64:4162-4173 ；Kuwano R, Sato K, Kurokawa T.etal.Catalytic Asymmetric Hydrogenation of Heteroaromatic Compounds, Indoles[J].J.Am.Chem.Soc.，2000，122:7614-7615.)
【发明内容】
[0004]本发明的目的是提供一种天然产物Daldinin A, B, C及其类似物通用的全合成方法，本发明的全合成方法设计路线简洁，反应原料便宜易得，操作简便，反应条件温和，且产率优良稳定，适合较大规模的制备。
[0005]天然产物Daldinin类似物的全合成方法,包括如下步骤:
[0006](I)化合物I在碱性条件或酸性条件下与亲电试剂发生反应，得到化合物2 ；
[0007](2)化合物2与手性还原试剂进行羰基还原反应合成不对称化合物A，完成手性中心的建立，得到如式A所示的天然产物Daldinin类似物；
[0008]
【权利要求】
1.一种天然产物Daldinin类似物的全合成方法,其特征在于:包括如下步骤: (1)化合物I在碱性条件或酸性条件下与亲电试剂发生反应，得到化合物2； (2)化合物2与手性还原试剂进行羰基还原反应合成不对称化合物A，完成手性中心的建立，得到如式A所示的天然产物Daldinin类似物；
2.根据权利要求1所述的全合成方法，其特征在于:还包括如下步骤: (3)如式A所示的天然产物Daldinin类似物再经还原反应脱去羟基得到化合物B； (4)化合物B在碱性条件下开环合成如式C所示的天然产物Daldinin类似物； (5)化合物A进行还原消除反应,可以得到光学纯的炭球菌素Concentricolide及其类似物，且不受在构建苯并呋喃官能团反应过程中苯肽内酯上手性烷基侧链可能发生外消旋化的影响；
3.根据权利要求1、2或3所述的全合成方法,其特征在于,所述的天然产物Daldinin类似物为结构如下所不的Daldinin A、Daldinin B及Daldinin C ；
4.根据权利要求1-3中任一项所述的全合成方法，其特征在于:所述的步骤I具体为:碱性条件或酸性条件下，化合物I与亲电试剂反应，在呋喃羰基α位引入&基，得到化合物.2，所述亲电试剂为酮羰基试剂、卤素、不饱和醛酮、烯烃或炔烃，优选所述酮羰基试剂为丙酮，丁酮或3-戊酮。
5.根据权利要求1-4中任一项所述的全合成方法，其特征在于:步骤I中所用反应溶剂为甲醇，异丙醇或醚类试剂，所述醚类试剂选自乙醚，四氢呋喃或二氧六环；所述碱性条件的试剂为二异 丙基氨基锂、甲醇钠、氢化钠或氢氧化钾；所述酸性条件下的试剂为对甲苯磺酸、高氯酸、三氟甲磺酸、硫酸、盐酸。
6.根据权利要求1-5中任一项所述的全合成方法，其特征在于:所述步骤2具体为:化合物2经手性还原试剂进行羰基还原反应合成不对称化合物Α，其中所用手性还原试剂为 Ipc2BH、Corey-Baksh1-Shibata 试剂、Ipc2BCl、BINAL-H > BI NAP-Ru > RuCl (p-cymene)[(R, R) -Ts-DPEN]或者 RuCl (p-cymene) [ (S，S) -Ts-DPEN]。
7.根据权利要求1-6中任一项所述的全合成方法，其特征在于:所述步骤2所用试剂为四氢呋喃，异丙醇，二氯甲烷，甲酸/三乙胺，甲醇或乙醇，化合物2与手性还原试剂的摩尔比为200:1-20。
8.根据权利要求2-7任一项所述的全合成方法，其特征在于:所述步骤3具体为:如式A所示的天然产物Daldinin类似物在酸性条件或者中性条件下，脱去羟基，完成化合物B的全合成；其中反应溶剂选自甲醇，乙醇，三氟乙酸，二氯甲烷，还原试剂选自三氟乙酸，三乙基硅烷，三苯基硅烷，三氟化硼乙醚，氢/钯碳，三氟酸酐。
9.根据权利要求1-8任一项所述的全合成方法,其特征在于:所述如式DaldininA所示的天然产物Daldinin类似物与还原剂及质子酸摩尔比为1:1.2:0-40;优选所述如式DaldininA所示的天然产物Daldinin类似物与还原剂及质子酸摩尔比为1:1.2:1.5_40。
10.根据权利要求2-9项所述的全合成方法，其特征在于:所述的步骤4具体为:碱性条件下，化合物B经过开环完成化合物C的全合成，其中所用碱为四氢铝锂，氢氧化钾，氢氧化钠，氢化钠，叔丁醇钾，甲醇钠，反应溶剂为甲醇，乙醇，异丙醇，甲苯，四氢呋喃，乙醚，化合物B与碱的摩尔比为1:1.5-4。
11.根据权利要求2-10所述的全合成方法，其特征在于:所述步骤5具体为:化合物A在三氟化硼乙醚/三乙基硅烷或三氟乙酸/二氯甲烷的作用下经还原消除得到炭球菌素Concentricolide 及类似物。
【文档编号】C07D493/04GK103936753SQ201410110154
【公开日】2014年7月23日 申请日期:2014年3月24日 优先权日:2014年3月24日
【发明者】房立真, 路趁娟, 倪天军, 杨晓丽, 李欢欢, 吕庆华 申请人:新乡医学院