一种伊马替尼游离碱晶型及其制备方法
【专利摘要】本发明公开了一种伊马替尼游离碱晶型及其制备方法，化学名为4-[(4-甲基-1-哌嗪基)甲基]-N-[4-甲基-3-[4-(3-吡啶基)-2-嘧啶基]氨基-苯基]-苯甲酰胺，该伊马替尼游离碱晶型物的XRPD在6.0，8.6，14.2，17.8，18.1，19.6，19.9，20.5，21.6，22.3，23.5，25.3，30.4，32.1，38.1±0.2o2θ处具有主峰；制备方法是先制备伊马替尼三盐酸一水合物，再将其溶于水中，加入活性炭脱色过滤，用浓氨水调节pH至碱性，析出伊马替尼游离碱，加入甲醇和少量氨水，置水浴搅拌，室温下放置至析出大量白色晶体，过滤，用甲醇洗涤，干燥后即得伊马替尼游离碱晶体。采用本发明制备的伊马替尼游离碱晶型物稳定性好、纯度高、成本低。
【专利说明】—种伊马替尼游离碱晶型及其制备方法【技术领域】
[0001]本发明涉及伊马替尼游离碱4-[(4-甲基-1-哌嗪基)甲基]-N-[4-甲基-3-[4-(3-吡啶基)-2-嘧啶基]氨基-苯基]-苯甲酰胺的新结晶多晶型物及其制备方法。
【背景技术】
[0002]甲磺酸伊马替尼为苯胺嘧啶的衍生物，是一特异性的酪氨酸激酶抑制剂(tyrosine kinases inhibitors, TKI)。该药物2001年5月被FDA批准用于治疗慢性粒细胞白血病，2003年被FDA批准用于治疗胃肠道间质瘤(GIST)。
[0003]作为全球第一个获得批准的肿瘤发生相关信号传导抑制剂，甲磺酸伊马替尼的上市已经博得了国际医药学界各方的一致好评:它不仅代表一类作用机制全新的抗肿瘤药物已经由此正式走入临床应用，且其本身就已预示了一种疾病治疗药物发展的方向，即药物作用靶的必将日益趋向分子水平，而这正是提高药物治疗效果并降低它毒、副反应的有效途径。
[0004]伊马替尼游离碱是制备例如甲磺酸伊马替尼的伊马替尼盐的关键中间体。伊马替尼游离碱的化学名为4- [ (4-甲基-1-哌嗪基)甲基]-N- [4-甲基-3- [4- (3-吡啶基)-2-嘧啶基]氨基-苯基]-苯甲酰胺，其结构式如下所示:
【权利要求】
1.一种伊马替尼游离碱晶型，化学名为4-[(4-甲基-1-哌嗪基)甲基]-N-[4-甲基-3- [4- (3-吡啶基)-2-嘧啶基]氨基-苯基]-苯甲酰胺，其结构式如下:
2.—种权利要求1所述伊马替尼游离碱晶体的制备方法，先制备伊马替尼三盐酸一水合物: 在化合物A (N- (5-氨基-2-甲基苯基)-4- (3-吡啶基)-2-嘧啶胺)中加DMF搅拌使溶解，加入化合物B (4-[(4_甲基哌嗪-1-基)甲基]苯甲酰氯二盐酸盐)，加热反应，并保持加热温度反应一段时间，反应完成后，抽滤，滤饼用适量DMF搅拌洗涤，减压干燥，即得伊马替尼三盐酸一水合物； 所述化合物A与化合物B投料摩尔比例为(100~200): (100~200)，反应时DMF用量为理论伊马替尼三盐酸一水合物的3~20倍； 所述加热温度为50°C~80°C，反应时间为2~24 ; 所述减压干燥温度为20°C~80°C ； 其特征是:再按以下步骤制备伊马替尼游离碱晶体: 第一步:将制备好的伊马替尼三盐酸一水合物溶于水中，加入活性炭脱色，过滤后取滤液，用浓氨水调节pH至碱性； 第二步:析出粘稠状伊马替尼游离碱沉淀，倾出上清液； 第三步:向剩下的伊马替尼游离碱粘稠状物中加入甲醇和少量氨水，置水浴(-80 V~+150°C)搅拌，粘稠状物渐渐溶解成为淡黄色透明溶液； 第四步:室温下放置至析出大量白色晶体，过滤，用甲醇洗涤，干燥，即得伊马替尼游离碱晶体。
3.根据权利要求2所述伊马替尼游离碱晶体的制备方法，其特征是:所述活性炭用量按重量比为0.05~2%。
4.根据权利要求2所述伊马替尼游离碱晶体的制备方法，其特征是:所述活性炭脱色的温度为40~80°C。
5.根据权利要求2所述伊马替尼游离碱晶体的制备方法，其特征是:所述经浓氨水调节后的PH为7~14。
6.根据权利要求5所述伊马替尼游离碱晶体的制备方法，其特征是:所述经浓氨水调节后的pH为9~12。
7.根据权利要求2所述伊马替尼游离碱晶体的制备方法，其特征是:所述加入的甲醇和氨水的比例为(80:20)~(97:3)。
8.根据权利要求7所述伊马替尼游离碱晶体的制备方法，其特征是:所述加入的甲醇和氨水的比例为95:5。
9.根据权利要求2所述伊马替尼游离碱晶体的制备方法，其特征是:所述加入的甲醇和氨水总量为理论伊马替尼游离碱量的3~8倍。
10.根据权利 要求2所述伊马替尼游离碱晶体的制备方法，其特征是:所述水浴的温度为 30 ~70°C。
【文档编号】C07D401/04GK103910711SQ201410110288
【公开日】2014年7月9日 申请日期:2014年3月24日 优先权日:2014年3月24日
【发明者】邓志平, 邓志明, 邓志清, 徐广鑫, 卢仲森, 陈维林, 罗炳华 申请人:福建天泉药业股份有限公司