一种罗氟司特中间体的制备方法
【专利摘要】本发明公开了一种罗氟司特中间体的制备方法，属于药物合成领域。该方法以3-溴-4-羟基苯甲醛为起始原料，通入二氟一氯甲烷进行氟甲基化，氟甲基化产物经氧化、水解、最后与卤代甲基环丙烷缩合得罗氟司特中间体3-(环丙基甲氧基)-4-(二氟甲氧基)苯甲酸。与现有技术相比，本发明的制备方法原料易得、整个反应路线产率较高、反应条件温和、操作简单、生产成本较低等特点，非常适合工业化生产。
【专利说明】—种罗氟司特中间体的制备方法
[0001]
【技术领域】
[0002]本发明涉及药物合成领域，具体地说是一种罗氟司特中间体3_(环丙基甲氧基)-4-( 二氟甲氧基)苯甲酸的制备方法。
【背景技术】
[0003]罗氟司特(rofIumilast)，化学名为3-(环丙甲氧基)-N-(3，5-二氯-4-吡啶基)-4-( 二氟甲氧基)苯甲酰胺，是德国Altana公司研发的磷酸二酯酶4 ( P D E-4 )抑制剂，2010年7月经欧盟批准首次于德国上市，临床用于治疗慢性阻塞性肺病(COPD)，商品名Daxas，2011年3月经美国FDA批准上市。罗氟司特是新型CCffD治疗药物。它通过抑制PDE-4减少炎症介质的释放，进而抑制如COPD和哮喘等呼吸道疾病对肺组织造成的损伤。
[0004]罗氟司特结构式如下。
【权利要求】
1.一种罗氟司特中间体的制备方法，其特征在于:该方法以3-溴-4-羟基苯甲醛为起始原料，通入二氟一氯甲烷进行氟甲基化，氟甲基化产物经氧化、水解、最后与卤代甲基环丙烷缩合得罗氟司特中间体3-(环丙基甲氧基)-4-( 二氟甲氧基)苯甲酸。
2.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于包括以下步骤: a、以3-溴-4-羟基苯甲醛为起始原料，通入二氟一氯甲烷进行氟甲基化得到3-溴-4-( 二氟甲氧基)苯甲醛； b、3-溴-4-(二氟甲氧基)苯甲醛经双氧水氧化得到3-溴-4- ( 二氟甲氧基)苯甲酸； C、3-溴-4- (二氟甲氧基)苯甲酸在催化剂作用下，经强碱水解得到3-羟基-4- ( 二氟甲氧基)苯甲酸； d、3-羟基-4- (二氟甲氧基)苯甲酸在催化剂和碱的作用下，与卤代甲基环丙烷缩合得罗氟司特中间体3-(环丙基甲氧基)-4-( 二氟甲氧基)苯甲酸。
3.根据权利要求2所述的制备方法，其特征在于步骤a中3-溴-4-羟基苯甲醛与二氟一氯甲烷的摩尔比为1:(1~10)。
4.根据权利要求2所述的制备方法，其特征在于步骤b中3-溴-4-(二氟甲氧基)苯甲醛与双氧水的摩尔比为1: (3~8)。
5.根据权利要求2 所述的制备方法，其特征在于步骤c在8(Tl40°C、1~3个大气压下水解反应4-20h。
6.根据权利要求5所述的制备方法，其特征在于步骤c中 3-溴-4-( 二氟甲氧基)苯甲酸与卤代甲基环丙烷的摩尔比为1:(1~2)； 所述催化剂为8-羟基喹啉铜。
7.根据权利要求6所述的制备方法，其特征在于步骤c中3-溴-4-(二氟甲氧基)苯甲酸与强碱的摩尔比为1: (2~10);所述强碱是质量浓度为10%~50%的KOH或NaOH水溶液。
8.根据权利要求2所述的制备方法，其特征在于 步骤d中3-羟基-4- (二氟甲氧基)苯甲酸与卤代甲基环丙烷的摩尔比为1: (1-2); 所述卤代甲基环丙烷为氯代甲基环丙烷或溴代甲基环丙烷； 所述催化剂为K1、Na1、ZnI2或CuI2 ； 碱与3-羟基-4- (二氟甲氧基)苯甲酸的摩尔比为(1.5-4):1，所述碱为K2CO3、Na2C03、氨水或三乙胺。
【文档编号】C07C65/26GK103992220SQ201410246215
【公开日】2014年8月20日 申请日期:2014年6月5日 优先权日:2014年6月5日
【发明者】孙捷, 王延风, 吴忠玉, 孙敬勇, 张磊, 窦春水, 汪海洋, 赵爱慧, 余洋, 周亚南 申请人:山东省医学科学院药物研究所