N-3-磺酰乙胺取代-5-环丙烷螺环乙内酰脲衍生物及其制备方法和应用的制作方法
【专利摘要】本发明涉及新型含磺酰胺取代基的环丙烷螺环乙内酰脲衍生物，其结构式为：式中R1为苯基、取代的苯基及杂环芳烃基。其制法为：将1-羧基-2,2-二甲基环丙烷羧酸乙酯与氯甲酸乙酯反应后，在NaN3作用下生成1-酰基叠氮-2,2-二甲基环丙烷羧酸乙酯；1-酰基叠氮-2,2-二甲基环丙烷羧酸乙酯经Curtius重排生成对应的异氰酸酯，异氰酸酯与乙二胺反应得到N-3-(2-氨基)乙基-5-环丙烷螺环乙内酰脲，然后在碱性条件下与相应磺酰氯反应生成目标环丙烷螺环乙内酰脲衍生物。本发明化合物有相当好的抗惊厥活性，而且制备方法简单、产率较高。
【专利说明】N-3-磺酰乙胺取代-5-环丙烷螺环乙内酰脲衍生物及其制备方法和应用
【技术领域】
[0001]本发明涉及一种乙内酰脲衍生物及其制备方法和应用。
【背景技术】
[0002]乙内酰脲(hydantoin)又称海因，自1861年被发现以来,一直吸引了人们的广泛关注。有些乙内酰脲衍生物具有独特的药理活性，在医药方面有广泛的应用。其中，一种具有代表性的是苯妥英钠，化学名5 —乙基一 5 —苯基乙内酰脲，它是治疗癫痫的常见药物。但是，临床发现长期服用苯妥英钠可引起牙龈增生，副作用大。
[0003]20世纪80年代以来，随着对癫痫发病机制的深入研究，同时阐明了抗癫痫药的作用机制，在此基础上设计了一些新抗癫痫药。目前国外已批准临床上应用的新抗癫痫药物有:唑尼沙胺、奥卡西平、拉莫三嗪、非氨酯、氨己烯酸、加巴喷丁、噻加宾、托吡酯8种，而在国内上市的仅两种，即托吡酯(妥泰Topamax)和拉莫三嗪(Lamotrigine)。新抗癫痫药虽然部分改善了一些抗癫痫药的缺点，但大多数新药仍可伴发某些特殊的不良反应，比如认知功能障碍、急性眼部症状、严重的过敏反应等等。以上种种弊端使得我们必须着眼于新型抗癫痫药物的研究。
【发明内容】
[0004]本发明所要解决的问题是提供一种乙内酰脲衍生物及其制备方法和应用。
[0005]本发明提供的乙内酰脲衍生物是N-3-磺酰乙胺取代-5-环丙烷螺环乙内酰脲衍生物，其结构式为:
【权利要求】
1.N-3-磺酰乙胺取代-5-环丙烷螺环乙内酰脲衍生物，其结构式为:
2.权利要求1所述N-3-磺酰乙胺取代-5-环丙烷螺环乙内酰脲衍生物的制备方法，其特征是:将1-羧基_2，2- 二甲基环丙烷羧酸乙酯与氯甲酸乙酯在一 20~0°C反应20~30分钟后，在叠氮化钠作用下生成1-酰基叠氮_2，2- 二甲基环丙烷羧酸乙酯；1-酰基叠氮-2，2- 二甲基环丙烷羧酸乙酯在35~110°C下经Curtius重排生成对应的异氰酸酯，得到的异氰酸酯与乙二胺在5~50°C下反应得到N-3-乙胺-5-环丙烷螺环乙内酰脲，然后在一 20~0°C和碱性条件下与化合物I反应生成N-3-磺酰乙胺取代-5-环丙烷螺环乙内酰脲；其中化合物I的结构式如下:
3.根据权利要求2所述的制备方法，其特征是:乙二胺的用量为异氰酸酯摩尔量的I~10倍。
4.根据权利要求2所述的制备方法，其特征是:1_羧基_2，2-二甲基环丙烷羧酸乙酯与氯甲酸乙酯的用量摩尔比为1:1~3。
5.根据权利要求2所述的制备方法，其特征是=NaN3的用量为1-羧基_2，2-二甲基环丙烷羧酸乙酯摩尔量的I~4倍。
6.权利要求1所述的N-3-磺酰乙胺取代-5-环丙烷螺环乙内酰脲衍生物在制备治疗惊厥发作药物中的应用。
【文档编号】C07D401/12GK103980205SQ201410246364
【公开日】2014年8月13日 申请日期:2014年6月5日 优先权日:2014年6月5日
【发明者】胡先明, 李金平, 刘鹏, 肖玉玲 申请人:武汉格罗宁根医药科技有限公司