一种抗结核菌的喹啉噻吩芳氧乙胺衍生物的制作方法
【专利说明】-种抗结核菌的喧嘟唾吩芳氧乙胺衍生物
[0001]
技术领域
[0002] 本发明属于药物化学领域，涉及一种含唾晰喔吩的芳氧己胺衍生物或其光学异构 体、消旋体、非对应异构体、药学上可接受的盐、溶剂合物或其N-氧化物，W及含有上述化 合物的药用组合物W及所述化合物用于抗结核杆菌的用途。
【背景技术】
[0003] 结核病是由结核分枝杆菌感染引起的慢性传染病，可造成全身各个器官和组织的 病变，如肺、脑、肾等，其中肺结核最常见。它是仅次于艾滋病的第二大致死感染性疾病， 2011年，估计新发结核病例有870万，且有140万人死于结核病。近年来由于耐药菌株的出 现W及AIDS的全球流行，结核分枝杆菌引起的感染有明显增加。
[0004] 抗结核病药物可分为一线药物和二线药物。一线药物主要有异烟脱、利福平、化嗦 醜胺、己胺下醇、链霉素等。二线药物主要有卡那霉素、阿米卡星、卷曲霉素、对氨基水杨酸 轴等。由于结核病是一种慢性疾病，标准的治疗结核病方法需要持续服药6个月，而耐多药 结核病（multi化ug resistant tuberculosis, MDR-TB)患者需要持续用药20个月，对病 人造成了较大的经济负担，加上药物的不良反应等，使结核病的治疗更加复杂。因此开发简 单、高效，对MDR-TB有良好耐受性的抗结核新药已经迫在眉睫。
[0005] 目前有很多全新的或者是经结构改造的药物进入了结核治疗临床研究， 如0PC-67683、加替沙星、莫西沙星、利福喷汀、TMC-207、利奈哇胺、PA-824、SQ-109、 PNU-100480等。除了该些单独的化合物外，还有一个新的联合用药方案NC-001也在抗结核 的二期临床研究当中。
[0006] 2007 年，Maloy Kumar Parai (Thiophene containing triarylmethanes as antitubercular agents。 Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters ,18 (2008) 289 - 292)公开了一类具有喔吩环的H芳基取代甲焼类衍生物的抗结核活性。
【主权项】
1. 式I化合物或其药学上可以接受的盐、溶剂合物，
其中， R1为氧、卤素、卤代烷基、氛基、羟基、烷基、烷氧基、醜基、硫醜基、Ar、Ar-烷基、Het或 Het一烷基； η 为 0、1、2、3 或 4; R2为氧、卤素、齒烷基、氛基、羟基、烷基、烷氧基、醜基、硫醜基、Ar、Ar-烷基、Het、 Het-烷基或两R2相连形成的与苯环相并含有0-4个杂原子的4-7元饱和与不饱和环的基 团； m 为 0、1、2、3 或 4 ; 当R3和R4为两个独立的基团时，各自独立的为氢、卤代烷基、羟基、烷基、烷氧基、酰 基，硫酰基、Ar、Ar-烷基、Het和Het-烷基的取代基； 当R3和R4为连在一起的基团时，为能与氮原子形成饱和或不饱和的含1-4个杂原子 的4-7元环的基团。
2. 如权利要求1所述的化合物，包括式II化合物或其药学上可以接受的盐、溶剂合物，
其中，Rr R2、R3、R4、m和η的定义同权利要求1。
3. 如权利要求1所述的化合物，包括式III化合物或其药学上可以接受的盐、溶剂合 物，
其中，R!、R2、k3、k4、111仲 n tfJ疋乂IHIt乂个J安·^丄。
4. 如权利要求2所述的化合物，包括式IV化合物，
其中， R1为卤素，优选为溴； R1为卤素、烷基或烷氧基； R2为氢或两R2相连形成的与苯环相并构成为-CH=CH-CH=CH-的基团； R3和R4为两个独立的烷基； m为O或2。
5. 如权利要求1-4任一所述的化合物，还包括它们的光学异构体、消旋体、非对应异构 体、互变异构体、其N氧化合物或其药学上可以接受的盐、溶剂合物。
6. 如权利要求1-3任一所述的化合物，其中， R1为氢！、卤素、卤代烷基、氛基、羟基、烷基、烷氧基、醜基或硫醜基； η 为0、1或2 ; R2为氢*、卤素、齒烷基、氛基、羟基、烷基、烷氧基或两&相连形成的与苯环相并含有 0-1个杂原子的6元饱和与不饱和环的基团； m为0、1或2 ; R3和R4为两个独立的基团，分别为任选自氧、卤代烷基、羟基、烷基、烷氧基、醜基或硫 酰基。
7. 如权利要求5所述的化合物，其中， R1为自氢*、卤素、烷基或烷氧基； η 为0、1或2 ; R2为氢或两R2相连形成的与苯环相并结构为-CH=CH-CH=CH-的基团； m为0或2 ; R3和R4为两个独立的烷基。
8. 如权利要求7所述的化合物，所述烷基为C1-C8的直链或支链烷基。
9. 如权利要求1所述的化合物，选自以下的化合物和它们的光学异构体、消旋体、非对 应异构体、药学上可以接受的盐、溶剂合物、互变异构体和其N氧化物， N，N-二乙基-2-(4-((喹啉-6-基）（噻吩-2-基）次甲基）苯氧基）乙胺； N，N-二乙基-2-(4-((喹啉-6-基）（噻吩-2-基）次甲基）萘-1-氧基）乙胺； N，N-二乙基-2-(4-((2-氯-6-溴喹啉-3-基）（噻吩-2-基）次甲基）苯氧基）乙 胺； N，N-二乙基-2-(4-((2-甲氧基-6-溴喹啉-3-基）（噻吩-2-基）次甲基）苯氧基） 乙胺； N，N-二乙基-2-(4-((2-甲氧基-6-溴喹啉-3-基）（噻吩-2-基）次甲基）萘-1-氧 基）乙胺； N，N-二甲基-2-(4-((2-甲氧基-6-溴喹啉-3-基）（噻吩-2-基）次甲基）萘-1-氧 基）乙胺； N，N-二甲基-2-(4-((2-甲氧基-6-溴喹啉-3-基）（噻吩-2-基）次甲基）苯氧基） 乙胺。
10. -种药物组合物，其中包括权利要求1-3任一项所述的化合物或其光学异构体、消 旋体、非对应异构体、药学上可以接受的盐或溶剂合物，以及任选的一种或多种药学上可接 受的载体或赋形剂。
11. 权利要求1-3任一项所述的化合物或其光学异构体、消旋体、非对应异构体、互变 异构体、药学上可以接受的盐或溶剂合物在制备治疗或预防结核杆菌感染所引起的疾病或 病症药物中的运用。
12. -种制备式I化合物的方法，包括以下步骤： a)将含卤素的式IX化合物制备成金属试剂，再与式X化合物反应制得式VII化合物； b) W化合物与式VDI化合物在酸性条件催化发生傅克烷基化反应制得式V化合物， V
1 式中，Rr R2、R3、R4、m和η的定义同权利要求1; c)由式V化合物和式VI化合物在合适的溶剂中，在碱性条件下加热反应制得式I化 合物。
【专利摘要】本发明涉及一种抗结核菌的喹啉噻吩芳氧乙胺衍生物式I化合物或药物上可接受的盐、溶剂化物，其中，R1 为氢、卤素、卤代烷基、氰基、羟基、烷基、烷氧基、酰基、硫酰基、Ar、Ar-烷基、Het或Het—烷基；n为0、1、2、3或4；R2为氢、卤素、卤烷基、氰基、羟基、烷基、烷氧基、酰基、硫酰基、Ar、Ar-烷基、Het、Het—烷基或两R2相连形成的与苯环相并含有0-4个杂原子的4-7元饱和与不饱和环的基团；m为0、1、2、3或4；当R3和R4为两个独立的基团时，各自独立的为氢、卤代烷基、羟基、烷基、烷氧基、酰基，硫酰基、Ar、Ar-烷基、Het和Het—烷基的取代基；当R3和R4为连在一起的基团时，为能与氮原子形成饱和或不饱和的含1-4个杂原子的4-7元环的基团。
【IPC分类】A61K31-4709, C07D409-06, A61P31-06
【公开号】CN104650054
【申请号】CN201310596115
【发明人】雷皇书, 刘才平, 邓杰, 徐立炎
【申请人】重庆医药工业研究院有限责任公司
【公开日】2015年5月27日
【申请日】2013年11月25日