一种氯吡格雷及其中间体的制备方法
【专利摘要】本发明提供了一种优化的氯吡格雷中间体的生产方法，该方法使用低毒、方便储运的原料作为溴化剂，反应可在含水的溶剂体系中进行，反应条件温和，反应时间短，对溴化剂利用率高，避免了高毒溴化剂的使用，所得产品无须提纯即可直接用于生产氯吡格雷的后续反应；在此基础上本发明还提供了另一种氯吡格雷中间体D-(+)-α-(2-噻吩乙胺基)-α-(2-氯苯基)乙酸甲酯盐酸盐的生产工艺，并综合所有氯吡格雷中间体制备工艺，设计出一种氯吡格雷工业化生产的工艺，作为一个整体，该工艺具有低污染、高收率、反应时间短等有益效果。
【专利说明】一种氯吡格雷及其中间体的制备方法
【技术领域】
[0001] 本发明涉及一种医药及其中间体的制备方法，具体的，本发明涉及一种抗血小板 凝聚药物氯吡格雷，其中间体a-溴代邻氯苯乙酸或其甲酯和D-(+)-a-(2-噻吩乙胺 基）-a-(2_氯苯基）乙酸甲酯盐酸盐的制备方法。
【背景技术】
[0002] 氯吡格雷（CAS :113665-84-2)，分子式：C16H16C1N02S，是一种诱导性的血小板凝集 抑制剂，通过抑制血小板凝集减少了动脉阻塞的机会，达到预防中风和心脏病发作的疗效， 并能有效地治疗和预防动脉粥样硬化。氯吡格雷通常以其硫酸氢盐形式给药。氯吡格雷可 以用a _溴代邻氯苯乙酸甲酯为原料，通过与4, 5, 6, 7-四氢噻吩[3, 2-c]吡啶反应生成外 消旋氯吡格雷后拆分制备得到；也可以以a-溴代邻氯苯乙酸甲酯为原料，通过与2-噻吩 乙胺缩合反应，拆分成盐后生成D_(+)_a -(2_噻吩乙胺基）_a -(2_氯苯基）乙酸甲酯盐 酸盐，再与甲醛反应后制备得到。
【权利要求】
1. 一种氯吡格雷中间体a-溴代邻氯苯乙酸或其甲酯的制备方法，其特征在于所述制 备方法以邻氯苯乙酸或邻氯苯乙酸甲酯为起始原料，以溴化物与溴酸盐，或溴化物与溴酸， 或溴化物与溴酸盐/溴酸的任意比例混合物为溴化剂，在酸性条件下和可见光或紫外光 的作用下反应得到；其中，所述酸性条件通过加入酸获得；所述的溴化物为氢溴酸、氢溴酸 盐、或氢溴酸与氢溴酸盐以任意比例混合的混合物；所述的溴酸盐为溴酸钠、溴酸钾、溴酸 锂、溴酸镁、溴酸钙、溴酸铵中的一种或两种以上的混合物。
2. 根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于所述溴化物中溴离子的摩尔量为邻氯 苯乙酸或邻氯苯乙酸甲酯摩尔用量的0. 3?7倍；所述溴化剂中溴酸根离子的摩尔量为邻 氯苯乙酸或邻氯苯乙酸甲酯摩尔用量的0. 15?3. 5倍；所述加入的酸所含氢离子与溴化物 所含溴离子的摩尔比为1 :〇. 75?5。
3. 根据权利要求1或2任意一项所述的制备方法，其特征在于所述溴化物中溴离子的 摩尔量为邻氯苯乙酸或邻氯苯乙酸甲酯摩尔用量的〇. 5?1. 2倍；所述溴化剂中溴酸根离 子的摩尔量为邻氯苯乙酸或邻氯苯乙酸甲酯摩尔用量的0.25?0.6倍；所述加入的酸所含 氢离子与溴化物所含溴离子的摩尔比为1 =1. 5?2。
4. 根据权利要求1-3任意一项所述的制备方法，其特征在于所述溴化物中溴离子的摩 尔量为邻氯苯乙酸或邻氯苯乙酸甲酯摩尔用量的〇. 7?0. 8倍；所述溴化剂中溴酸根离子 的摩尔量为邻氯苯乙酸或邻氯苯乙酸甲酯摩尔用量的0.35?0.4倍；所述加入的酸所含氢 离子与溴化物所含溴离子的摩尔比为1 :1. 5?1. 7。
5. 根据权利要求1-4任意一项所述的制备方法，其特征在于所述加入的酸为氢溴酸、 溴酸、硫酸、盐酸、氯酸、硝酸、磷酸、甲磺酸、苯磺酸、对甲苯磺酸中的一种或两种以上的混 合物。
6. 根据权利要求1-5任意一项所述的制备方法，其特征在于所述制备方法在有机溶 剂-水体系中进行，所述有机溶剂为卤代烃、戊烷、己烷、环己烷、乙酸乙酯或石油醚中的一 种或两种以上的混合溶剂；所述卤代烃为二氯甲烷、三氯甲烷、四氯化碳、1，2-二氯乙烷、 氯苯等中的一种或两种以上的混合溶剂。
7. 根据权利要求1-6任意一项所述的制备方法，其特征在于所述可见光或紫外光的光 源为白炽灯、金卤灯、低压钠灯、高压钠灯、高压汞灯、HID灯、氙气金卤灯、无极灯、LED灯、 荧光灯、紫外灯、阳光。
8. 根据权利要求1-7任意一项所述的制备方法，其特征在于所述制备方法为以下三种 方案的一种： 方案一 ：(a)将邻氯苯乙酸或邻氯苯乙酸甲酯溶于有机溶剂中；(b)将氢溴酸或氢溴酸 盐加入邻氯苯乙酸或邻氯苯乙酸甲酯溶液中；（c)酸性条件下将反应置于可见光或紫外光 照射下；(d)加入溴酸盐或溴酸，反应得a -溴代邻氯苯乙酸或a -溴代邻氯苯乙酸甲酯； 方案二：(a)将邻氯苯乙酸或邻氯苯乙酸甲酯溶于有机溶剂中；(b)将溴酸加入邻氯 苯乙酸或邻氯苯乙酸甲酯溶液中，或酸性条件下将溴酸盐加入邻氯苯乙酸或邻氯苯乙酸 甲酯溶液中；（c)将反应置于可见光或紫外光照射下；（d)加入氢溴酸盐或氢溴酸，反应得 a_溴代邻氯苯乙酸或a_溴代邻氯苯乙酸甲酯； 方案三：(a)将邻氯苯乙酸或邻氯苯乙酸甲酯溶于有机溶剂中；(b)将氢溴酸或氢溴酸 盐/酸加入邻氯苯乙酸或邻氯苯乙酸甲酯溶液中；(c)加入溴酸盐或溴酸；（d)将反应置于 可见光或紫外光照射下，加入其它酸，反应得a-溴代邻氯苯乙酸或a-溴代邻氯苯乙酸甲 酯。
9. 一种制备氯批格雷中间体D_ (+) - a - (2_噻吩乙胺基）-a - (2_氯苯基）乙酸甲酯 盐酸盐的方法，所述方法包含以下步骤： (a) 采用权利要求1-8任意一项所述的制备方法直接或间接制备得到的a-溴代邻氯 苯乙酸甲酯粗品与2-噻吩乙胺缩合得到消旋的a-(2_噻吩乙胺基）-a-(2_氯苯基）乙 酸甲酯； (b) 将步骤（a)所得的a-(2-噻吩乙胺基）_a-(2-氯苯基）乙酸甲酯使用L-酒石酸 或D-10-樟脑磺酸拆分，得到D- (+) - a - (2-噻吩乙胺基）-a - (2-氯苯基）乙酸甲酯L-酒 石酸盐或D- (+) - a - (2-噻吩乙胺基）-a - (2-氯苯基）乙酸甲酯D-10-樟脑磺酸盐； (c) 将步骤（b)所得的D-⑴-a-(2-噻吩乙胺基）_a-(2-氯苯基）乙酸甲酯L-酒石 酸盐或D- (+) - a - (2-噻吩乙胺基）-a - (2-氯苯基）乙酸甲酯D-10-樟脑磺酸盐经重新溶 解、成盐后制备得到D_(+)_ a - (2_噻吩乙胺基）_ a - (2_氯苯基）乙酸甲酯盐酸盐。
10. -种制备氯吡格雷的方法，其特征在于所述制备氯吡格雷的方法为如下两种方案 之一： 方案一 ：(a)以邻氯苯乙酸或其甲酯为起始原料，采用权利要求1-7任意一项所述的制 备方法直接或间接得到a-溴代邻氯苯乙酸甲酯； (b)将步骤（a)所得的a -溴代邻氯苯乙酸甲酯与4, 5, 6, 7-四氢噻吩[3, 2-c]吡啶反 应得到外消旋氯吡格雷。 方案二：以邻氯苯乙酸或其甲酯为起始原料，采用权利要求1-7任意一项所述的制备 方法直接或间接得到a-溴代邻氯苯乙酸甲酯，将所得a-溴代邻氯苯乙酸甲酯粗品与 2-噻吩乙胺缩合，经拆分成盐后得到D_ (+)_ a - (2_噻吩乙胺基）_ a - (2_氯苯基）乙酸甲 酯盐酸盐，再与甲醛反应得到氯吡格雷。
【文档编号】C07C57/58GK104370732SQ201410037717
【公开日】2015年2月25日 申请日期:2014年1月26日 优先权日:2014年1月26日
【发明者】谭端明, 李海冬 申请人:山东信立泰药业有限公司