一种合成他氟前列素的新方法
【专利摘要】本发明以Corey?Lactone适当保护后经DIBAL还原，Wittig反应，羧基保护，Swern氧化得到一个通用中间体化合物1，以中间体1为原料，经数步反应得到他氟前列素（不考虑脱保护步骤，氟化为最后一步）及多个中间体产物。中间体1通过与不同的ω链连接可合成其他多种前列素类似物，如米索前列素，曲伏前列素，拉坦前列素等。2～4也可用于其它16-苯氧基前列素的合成。
【专利说明】一种合成他氟前列素的新方法
【技术领域】
[0001]本发明涉及一种他氟前列素的新方法，以及新方法中涉及的中间体化合物。
【背景技术】
[0002]Merk公司推出的他氟前列素是一种新型前列腺素衍生物，是首个不含防腐剂的前列腺素类似物滴眼液，用于治疗开角型青光眼，主要作用机制是促进房水经葡萄膜巩膜途径排出，从而降低眼压。
[0003]他氟前列素的合成一般采用Corey Lactone为原料，经氧化，连接co链，氟化，DIBAL还原，Wittig反应连接a链，酯化及相应的保护和脱保护步骤得到最终产品，如Tetrahedron Letters45(2004)1527-1529
[0004]
【权利要求】
1.式2化合物:
2.—种式2化合物的制备方法:
3.根据权利要求2所述式2化合物的制备方法:
4.根据权利要求2所述式2化合物的制备方法，其特征在于，以化合物I为原料，碱性条件下通过Horner-Wadsworth-Emmons反应连接侧链合成式2化合物,合成反应所用碱可选择丁基锂、四丁基溴化铵、t-BuOK, LiOH ? H2O或Et3N/LiCl，溶剂可选择二氯甲烷，甲苯或四氢呋喃。
5.根据权利要求4所述式2化合物的制备方法，其特征在于，侧链和醛的摩尔比为0.8:1~2.5:1，温度为-20~80°C，反应时间I~24小时。
6.根据权利要求4所述式2化合物的制备方法，其特征在于，侧链和醛的摩尔比为1.2:1，温度为 20 ~30。。。
7.式3化合物
8.—种式3化合物的制备方法:
9.根据权利要求8所述的式3化合物的制备方法，其特征在于，式2化合物在酸性条件下脱去THP保护基得到式3化合物，酸可选用盐酸、醋酸、对甲苯磺酸或三氟乙酸；溶剂可选用甲醇、乙醇、异丙醇或四氢呋喃；式2化合物和酸的摩尔比例为0.1:1~0.6:1，温度为0~80°C，反应时间I~24小时。
10.根据权利要求9所述的式3化合物的制备方法，其特征在于，温度为30°C。
11.式4化合物
12.—种式4化合物的制备方法:
13.根据权利要求12所述的式4化合物的制备方法，其特征在于，式3化合物通过乙酰化反应合成式4化合物，乙酰化试剂可选用乙酸酐或乙酰氯；溶剂可使用吡啶、二氯甲烷、二氯乙烷、氯仿、甲苯或乙腈；乙酰化试剂与式3化合物的摩尔比例在0.8:1~3:1，温度为-20~80°C，反应时间0.5~24小时。
14.式5化合物
15.一种式5化合物的制备方法:
16.根据权利要求15所述的式5化合物的制备方法，其特征在于，式4化合物经过氟化反应合成式5化合物，氟化试剂可选Deoxof luor、三氟化硫或三氟化硫吗啉；溶剂可选用二氯甲烷、氯仿或甲苯等；氟化试剂与式4化合物的摩尔比例在1:1~40:1 ;温度为-20~80°C，反应时间10~200小时。
17.一种他氟前列素6的方法:
18.根据权利要求17所述的他氟前列素6的制备方法，其特征在于，式5化合物通过乙酰基水解反应得到式6化合物，乙酰基水解反应溶剂使用异丙醇；碱使用金属钠与异丙醇现场生成的异丙醇钠；金属钠与式5化合物的比例在0.8:1~10:1，温度-20~80°C，反应时间0.5~24小时。
19.如下述式制备他氟前列素6的方法:
20.如下述式制备他氟前列素6的方法:
21.根据权利要求19所述的他氟前列素6的制备方法，其特征在于，以化合物I为原料，通过Horner-Wadsworth-Emmons反应连接侧链合成式2化合物,式2化合物经过脱THP保护基反应得到式3化合物，式3化合物通过乙酰化反应合成式4化合物，式4化合物经过氟化反应合成式5化合物，式5化合物通过乙酰基水解反应得到他氟前列素6。
22.根据权利要求21所述的他氟前列素6的制备方法，其特征在于，Horner-Wadsworth-Emmons 反应所用喊为丁基锂、t-BuOK、LiOH.H2O或Et3N/LiCl,溶剂为二氯甲烷、甲苯或四氢呋喃JATHP保护基反应在酸性条件下进行，所用酸为盐酸、醋酸、对甲苯磺酸或三氟乙酸，溶剂为甲醇、乙醇、异丙醇或四氢呋喃；乙酰化反应试剂为乙酸酐或乙酰氯，溶剂为二氯甲烷、二氯乙烷、氯仿、甲苯或乙腈；氟化反应的氟化试剂为Deoxofluor、三氟化硫或三氟化硫吗啉；溶剂为二氯甲烷、氯仿或甲苯；乙酰基水解反应溶剂为异丙醇，碱使用金属钠与异丙醇现场生成的异丙醇钠。
23.根据权利要求22所述的他氟前列素6的制备方法，其特征在于，Horner-Wadsworth-Emmons反应中侧链和醒的摩尔比为0.8:1~2.5:1,温度为-20~800C，反应时间I~24小时；脱THP保护基反应中式2化合物和酸的摩尔比例在0.1:1~0.6:1，温度为0~80°C，反应时间I~24小时；乙酰化反应中乙酰化试剂与式3化合物的摩尔比例在0.8:1~3:1，温度为-20~80°C，反应时间0.5~24小时；氟化试剂与式4化合物的摩尔比例在1:1~40:1 ;温度为-20~80°C，反应时间10~20小时；乙酰基水解反应金属钠与式5化合物的比例在0.8:1~10:1，温度-20~80°C，反应时间0.5~24小时。
24.根据权利要求23所述的他氟前列素6的制备方法，其特征在于，Horner-Wadsworth-Emmons反应侧链和醒的摩尔比为侧链和醒的摩尔比为1.2:1,温度为20~30°〇。
25.根据权利要求23所述的他氟前列素6的制备方法，其特征在于，脱THP保护基反应温度为30°C。
26.根据权利要求1-25之一所述的制备方法，在制备米索前列素、曲伏前列素、拉坦前列素、16-苯氧 基前列素的合成中的应用。
【文档编号】C07C67/30GK103804195SQ201410037416
【公开日】2014年5月21日 申请日期:2014年1月26日 优先权日:2014年1月26日
【发明者】杨波, 彭乐 申请人:天泽恩源（天津）医药技术有限公司