替格瑞洛滴丸及其制备方法
【技术领域】
[0001] 本发明创造涉及药物配制品及其制备方法，具体为一种替格瑞洛滴丸及其制备方 法。
【背景技术】
[0002] 替格瑞洛与噻吩并吡啶类药物（氯吡格雷）是一种不同化学分类的药物，因此将 之前的中文用名"替卡格雷"更换为"替格瑞洛"。替格瑞洛是英国阿斯利康（AstraZeneca) 公司研发的一种新型的、具有选择性的小分子抗凝血药。
[0003] 替格瑞洛是一种血小板聚集抑制剂，其临床疗效和安全性已得到血小板抑制和患 者后果结局研宄（PLATO研宄）及其多项亚组研宄的验证和支持。在急性冠脉综合征（ACS) 持续增长的今天，抗血小板治疗仍是当前ACS的重要治疗措施之一。替格瑞洛是一种新型 的环戊基三唑嘧啶类（CPTP) 口服抗血小板药物。替格瑞洛为非前体药，无须经肝脏代谢激 活即可直接起效，与P2Y12ADP受体可逆性结合，所以对于那些需在先期进行抗凝治疗后再 行手术的病人尤为适用。
[0004] PLATO研宄也显示替格瑞洛的疗效明显优于氯吡格雷，替格瑞洛治疗12个月在不 增加主要出血的情况下，较氯吡格雷进一步显著降低ACS患者的心血管死亡/心肌梗死/ 卒中复合终点事件风险达16%，同时显著降低心血管死亡达21 %。所以被国内外多个指南 列于一线推荐，且欧洲指南更是在近两年将替格瑞洛的推荐级别列于氯吡格雷之前，在替 格瑞洛不能使用的患者中才能使用氯吡格雷。
[0005] 现有替格瑞洛类的药物大多为片剂，存在服用量大、味道重难吞咽、起效缓慢等缺 点，因此寻求该类药物的新型制剂类型是目前临床治疗的需要，同时，摸索出适合新的药药 剂形式的工艺也成为了目前研宄的重要问题。
【发明内容】
[0006] 本发明创造要解决的问题是提供一种替格瑞洛的滴丸剂型及其制备方法。
[0007] 为解决上述技术问题，本发明创造采用的技术方案是：一种替格瑞洛滴丸，所述滴 丸是由替格瑞洛细粉与基质以1 : (1-60)的重量比组合而成。
[0008] 所述替格瑞洛细粉为替格瑞洛及其酸根衍生物中的一种或几种的混合物，其中所 述替格瑞洛酸根衍生物包括磷酸、硫酸、盐酸、硝酸、氢碘酸、马来酸根衍生物中的至少一 种。
[0009] 所述的基质为聚乙二醇500-6000、硬脂酸钠、甘油明胶、泊洛沙姆、硬脂酸、单硬脂 酸干油酸、虫蜡、吐温、司班中的一种或几种按照任意重量比混合的混合物。
[0010] 所述的滴丸可制成普通滴丸，也可是缓释滴丸制剂、控释滴丸制剂、肠溶滴丸制 剂、包衣滴丸制剂。
[0011] 本发明的另一目的是提供一种替格瑞洛滴丸的制备方法，所述替格瑞洛滴丸的制 备方法步骤如下：
[0012] (1)按照比例分别称取替格瑞洛细粉和基质，并将所述基质加热至熔融状态；
[0013] (2)将称取好的替格瑞洛细粉加入所述步骤（1)中制备好的熔融状态的基质中， 充分搅拌使所述替格瑞洛细粉均匀分散在熔融的基质中形成熔融液；
[0014] (3)将所述熔融液置入滴丸机漏斗中，保温，并调整滴头温度；
[0015] (4)选择大小合适的滴嘴，以适当的速度将所述熔融液滴入冷却剂中；
[0016] (5)待所述熔融液在所述冷却剂中收缩成型，取出，除去冷却剂，干燥即得的所述 替格瑞洛滴丸。
[0017] 所述冷却剂包括二甲基硅油、液体石蜡、植物油、水、乙醇溶液中的一种或几种的 混合物。
[0018] 优选的，步骤（3)所述保温温度为80°C。
[0019] 步骤⑷所述滴入冷却剂的温度是-5 °C。
[0020] 本发明创造具有的优点和积极效果是：本发明通过实验研宄对替格瑞洛剂型进行 了改造，从片剂改为滴丸剂，使药物成分子、胶体或微晶状态分散于基质中，药物的总表面 积增大，且基质为亲水性，对药物具有润湿作用，能使药物迅速溶散成微粒或溶液，因而使 药物的溶解和吸收加快，从而提高了生物利用度和药物稳定性，产生高效、方便的作用。而 且本发明的生产工艺是在原有技术上进行了优化和改进，所生产出的的滴丸中药物分散较 为均匀，药物稳定性高、口服后较易吸收，适合大规模生产。
【具体实施方式】
[0021] 本发明提供一种替格瑞洛滴丸及其制备方法，该方法中以替格瑞洛为主要原料， 按照一定的比例，加入聚乙二醇等基质，在经过特定的工艺、设备加工制备而成。具体如 下：
[0022] (1)处方：替格瑞洛+基质
[0023] 基质：包含有聚乙二醇（1500、2000、4000、6000、8000、10000、20000)、硬脂酸聚烃 氧40酯、倍他环糊精、泊洛沙姆、羧甲基淀粉钠、硬脂酸、硬脂酸钠、甘油明胶、单硬脂酸甘 油脂、虫胶、聚氧乙烯单硬脂酸酯、聚醚的一种或一种以上的成分。
[0024] 替格瑞洛与基质的重量比为1 : (1-60)。
[0025] (2)制备工艺：具体实施步骤如下：
[0026] 第一步按照一定的比例将替格瑞洛与基质混合。
[0027] 第二步采用水浴、油浴或其它加热方式，将混合物料加热至熔融状态，搅拌均匀。
[0028] 第三步将以上熔融混合物置入滴丸机漏斗中，保温，并调整滴头温度为80°C。
[0029] 第四步选择大小合适的滴嘴，以适当的速度，滴入_5°C的冷凝剂中。冷凝剂可以 是液体石蜡、甲基硅油、植物油中的任意一种或几种。
[0030] 第五步待收缩成型，取出，除去表面冷凝剂，干燥、包装即得。
[0031] 其中，本发明中所选择的替格瑞洛为具有下列特征的化合物及其酸根（包括但不 限于磷酸、硫酸、盐酸、硝酸、氢碘酸、马来酸根等）衍生物：
[0032] 中文名称：替格瑞洛及其酸根类衍生物
[0033] 英文名称：Ticagrelor
[0034] 化学名：（lS，2S，3R，5S)-3-[7-{[(lR，2S)-2-(3,4-二氟苯）环丙基]氨 基}-5-(丙基硫氧嘧啶）_311-[1，2,3]-三唑磷[4,5-0]嘧啶-3-基]-5-(2-羟乙基）环戊 烧-1，2-二醇
[0035] 分子式：C23H28F2N604S
[0036] 结构式：
【主权项】
1. 一种替格瑞洛滴丸，其特征在于：所述滴丸是由替格瑞洛细粉与基质以1 : (1-60) 的重量比组合而成；所述替格瑞洛细粉为替格瑞洛及其酸根衍生物中的一种或几种的混合 物，其中所述替格瑞洛酸根衍生物包括磷酸、硫酸、盐酸、硝酸、氢碘酸、马来酸根衍生物中 的至少一种；所述的基质为聚乙二醇500-6000、硬脂酸钠、甘油明胶、泊洛沙姆、硬脂酸、单 硬脂酸干油酸、虫蜡、吐温、司班中的一种或几种按照任意重量比混合的混合物。
2. 根据权利要求1所述的替格瑞洛滴丸，其特征在于：所述的滴丸可制成普通滴丸，也 可是缓释滴丸制剂、控释滴丸制剂、肠溶滴丸制剂、包衣滴丸制剂。
3. -种权利要求1所述的替格瑞洛滴丸的制备方法，其特征在于：所述替格瑞洛滴丸 的制备方法步骤如下： (1) 按照比例分别称取替格瑞洛细粉和基质，并将所述基质加热至熔融状态； (2) 将称取好的替格瑞洛细粉加入所述步骤（1)中制备好的熔融状态的基质中，充分 搅拌使所述替格瑞洛细粉均匀分散在熔融的基质中形成熔融液； (3) 将所述熔融液置入滴丸机漏斗中，保温，并调整滴头温度； (4) 选择大小合适的滴嘴，以适当的速度将所述熔融液滴入冷却剂中； (5) 待所述熔融液在所述冷却剂中收缩成型，取出，除去冷却剂，干燥即得的所述替格 瑞洛滴丸。
4. 根据权利要求3所述的替格瑞洛滴丸的制备方法，其特征在于：所述冷却剂包括二 甲基硅油、液体石蜡、植物油、水、乙醇溶液中的一种或几种的混合物。
5. 根据权利要求3所述的替格瑞洛滴丸的制备方法，其特征在于：步骤（3)所述保温 温度为80°C，步骤（4)所述滴入冷却剂的温度是-5°C。
【专利摘要】本发明公开了一种用于治疗急性冠脉综合征病替格瑞洛滴丸及其制备方法。本发明以替格瑞洛为原料，按处方加入基质混合均匀，将混合物料加热至熔融，搅拌均匀，置入专用的滴丸机，以适当的速度，滴入冷凝液剂中冷凝而成。本发明产品具有生物利用度高，快速释药，起效迅速，药物稳定性高，服用方便；并且减少辅料用量，生产工艺简单，操作容易，重量差异小，降低生产成本；无粉尘，有利于劳动保护。
【IPC分类】A61P7-02, A61K31-519, A61K9-28, A61K9-20, A61K9-22
【公开号】CN104523625
【申请号】CN201410779640
【发明人】黄四周, 李明亮, 王 琦
【申请人】天津市康瑞药业有限公司
【公开日】2015年4月22日
【申请日】2014年12月14日