一种振动滴制微滴丸的方法
【专利摘要】本发明涉及一种滴丸的制备工艺，特别是涉及一种载药量高，制备工序简单，生产速率高的滴丸制备方法；该方法可用于制备高载药量滴丸，包衣滴丸以及滴丸胶囊。
【专利说明】一种振动滴制微滴丸的方法
【技术领域】
[0001] 本发明涉及一种滴丸的制备工艺，特别是涉及一种载药量高，制备工序简单，生产 速率高的滴丸制备方法；该方法可用于制备高载药量滴丸，包衣滴丸以及滴丸胶囊。
【背景技术】
[0002] 滴丸是中药制剂的传统剂型，它的优点在于：生产周期短，无粉尘污染；生物利用 率高，起效迅速，局部给药有长效作用；能减小药物挥发，增加药物稳定性；且便于携带贮 存。
[0003] 但传统滴丸的制备工艺，采用将融化物料滴到与不相混溶的冷却介质中来获得， 由于主要依靠下落重力、药液表面张力及内应力的作用成形，所以基质的使用量大，单位载 药量小，主药载药量一般仅在25%左右，不符合国际市场对于PEG类辅料每日最高服用剂量 不超过700mg的限制，无法满足国际市场要求。而且传统滴丸工艺很难做到小于2. 5mm粒 径的滴丸，病人每次需要服用大量不易吞咽的药丸，不适应现代快节奏的要求，也容易出现 剂量不准等问题，不易为国际接受。滴制频次较低，圆度不够，丸重及滴丸大小差异较大，为 保证滴制效果，需加入大量的基质，导致单位载药量小，服药量较大；使用冷却液凝固滴 丸，需加入后期除油工序，且会有冷却液无法除尽带来的有机溶剂残留问题。
[0004] 用传统滴丸干燥方法，时间长，速度慢，干燥不均匀，容易造成含有挥发油的产品 的挥发或含有冰片的物质在干燥过程中容易析出冰片。
[0005] 如何找到一种能够有效增加生产速率，降低基质使用量，提高载药量，并能制备小 粒径滴丸，同时具备制备普通滴丸剂及滴丸胶囊能力的生产工艺，是现在滴丸制备工艺需 要发展和探索的重要课题。
【发明内容】
[0006] 本发明所要解决的技术问题是需要提供一种高速，高载药量，工序简单以及滴丸 制备能力的滴丸制备方法。
[0007] 为解决上述问题，本发明所采用的滴丸制备方法包括如下步骤：
[0008] 化料步骤：药物与辅料基质加热熔融，
[0009] 滴制步骤：将熔融药液输送到滴头，通过振动滴制法使熔融药液滴出，
[0010] 冷凝步骤：经过冷气冷却，得到滴丸。
[0011] 优选本发明的滴丸制备方法，包括如下步骤：
[0012] (1)化料步骤：将重量比为I :5_5 :1的药物与基质投入均质机中，低速均质 1000?5000rpm，时间l-200min，混合物料，然后高速均质3000?IOOOOrpm进行化料，时间 Ι-lOOmin，温度保持在60?100°C，得中间体料液；
[0013] (2)滴制步骤：中间体料液经滴头振动滴制，振动频率50?300Hz，滴制压力 0. 5?4. OBar，滴头温度70?300°C，滴制速度与步骤（1)化料速度匹配；
[0014] (3)冷凝步骤：滴出的药滴在冷却气体中快速冷却凝固成直径为0. 2?4. Omm低 温滴丸素丸，所述的冷却气体温度O?-300°c。
[0015] 为了更好实现本发明，本发明步骤（1)中优选药物基质重量比为I :3-3 :1，低速均 质3000?5000rpm，时间10?60min，混合物料，然后高速均质4000?9000rpm，时间5? 30min，进行化料，温度保持在70?90°C，最佳为药物与辅料基质的配比为1 :1-3,最佳为低 速均质（3000?4000rpm)混合物料，高速均质4000?6000rpm进行化料，时间6?30分 钟，温度为75?85°C。
[0016] 步骤（1)中所述的辅料基质包括但不限于：聚乙二醇类、山梨醇、木糖醇、乳糖醇、 麦芽糖、淀粉、甲基纤维素、羧甲基纤维素钠、羟丙基甲基纤维素、阿拉伯胶、海藻酸、糊精、 环糊精、琼脂、乳糖中一种。优选固体聚乙二醇1000-8000 ;优选聚乙二醇选择聚乙二醇 1000、2000、3000、4000、6000、8000中的一种多种组合，最佳为聚乙二醇6000或4000或聚乙 二醇 4000-6000 组合。
[0017] 步骤（1)中所述的药物包括但不限于：任何适合制备成滴丸的中药和化学药，如 果是中药，优选采用其提取物，如：银杏，柴胡，丹参，食参益气，藿香正气，穿心莲，复方丹参 的提取物，这些提取物可以从市场上购买，也可以通过现有技术制备。
[0018] 本发明步骤2所述滴制方法采用振动滴制法使熔融药液滴出。所述振动滴制是 指利用电动或气动振动原理，使滴头以设定频率，波形及振幅上下左右振动，使振动剪切 力作用于流出的液柱，使其形成液滴。本发明优选振动滴制，所述的滴制振动频率（90? 200Hz)，滴制压力（L 0?3. OBar)，滴头温度（70?KKTC );最佳所述的振动频率137HZ，力口 速度4G，滴制压力I. 8Bar滴头温度75?85°C
[0019] 所述的振动方式包括磁力/电动振动的方式、气动振动的方式。其中，气动振动的 方式，振动频率，振幅大。当物料黏度超过800CP，电动方式无法将物料有效切割，造成滴头 堵塞，影响滴丸制备时，可采用气动振动方式。本发明优选电动，物料粘度（500?lOOOcp)。 所述滴制速度与步骤（1)化料速度匹配(滴制速度10?40Kg/hr)
[0020] 在滴制过程中，利用振动波形作为PAT的监测指标，可测定滴丸的粒径分布情况， 并可通过频闪装置对滴丸的流化状态进行实时监控。
[0021] 本发明所述步骤（3)中气体冷凝是指利用低温冷冷阱或对下落药滴快速冷 却，使其凝固成形。冷却气体温度范围为〇°C以下，优选冷却温度-60°c -140°c，更优 选-80°C -120°C，优选气体为空气、氮气，惰性气体。所述的滴丸直径优选I. 0-2. 0mm。
[0022] 本发明的滴丸制备方法还包括步骤（4)干燥方法，在大量的干燥方法中筛选出以 后几种干燥方法，步骤（3)所述素丸采用低湿度环境下晾晒法、包衣锅干燥法、真空干燥箱 烘干法、热风循环干燥箱烘干法、履带式微波干燥机干燥法、流化干燥包衣机干燥法中一 种。根据成品率及产能优选包衣锅干燥法、履带式微波干燥机干燥法、和流化干燥包衣机干 燥法。根据产业化优选流化床干燥法。详细如下表1不同干燥方法的优劣。
[0023] 表1干燥方式的优缺点对比
[0024]
【权利要求】
1. 一种微滴丸制备方法，其特征在于，包括如下步骤： (1) 化料步骤：将重量比为1 :5-5 :1的药物与基质投入均质机中，1000?5000rpm均 质混合，时间1?200min，然后3000?lOOOOrpm均质化料，时间1?lOOmin，温度60? 100°C，得中间体料液； (2) 滴制步骤：中间体料液经滴头振动滴制，振动频率为50?300Hz，滴制压力为 0. 5?4. OBar，滴头温度70?300°C，滴制速度与步骤（1)化料速度匹配； (3) 冷凝步骤：滴出的药滴在冷却气体中快速冷却凝固成直径为0. 2?4. 0mm的滴丸 素丸，所述的冷却气体温度为〇?-300°C。
2. 如权利要求1所述的微滴丸制备方法，其特征在于：还包括步骤（4)干燥步骤，采用 流化干燥设备干燥，_20°C至100°C干燥1-4小时，得干燥滴丸素丸。
3. 如权利要求2所述的微滴丸制备方法，其特征在于；还包括步骤（5)包衣步骤，所述 的干燥素丸在流化床中包衣，包衣材料与素丸重量比为1 :50?1 :10,包衣液浓度为5? 25%，温度30-65°C包衣即得包衣滴丸。
4. 如权利要求1所述的微制备方法，其特征在于：所述步骤（1)前还有物料预混步骤， 将药物浸膏或粉末加水后，于30?80°C搅拌10分钟以上，得到药物预混料。
5. 如权利要求1所述的微制备方法，其特征在于：所述步骤（1)中混合物料和化料的时 间为20?80分钟，温度为80?100°C，药物与基质重量比1 :3?3 :1。
6. 如权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述的步骤（2)所述的振动频率100? 200HZ，加速度1?20G，滴制速度10?40Kg/hr，滴制压力1. 0?3. OBar，滴头温度70? 100。。。
7. 如权利要求1所述的微制备方法，其特征在于：所述步骤（3)冷却气体为冷却空气、 冷却氮气或惰性气体中一种，冷却气体温度为-80?_120°C。
8. 如权利要求1所述的微制备方法，其特征在于：所述的步骤（4)中干燥采用梯度升 温干燥法，-20?30°C形成流化态，15?35°C干燥10?120分钟，35?55°C干燥10?60 分钟，55?100°C干燥0?60分钟。
9. 如权利要求1所述的微制备方法，其特征在于，步骤（1)中药物与基质的重量比为1 : 1_3,低速均质3000?4000rpm，混合时间10?60min，然后高速均质4000?9000rpm，时间 5?30min，温度保持在70?90°C， 步骤（1)中所述的辅料基质包括但不限于：聚乙二醇类、山梨醇、木糖醇、乳糖醇、麦芽 糖、淀粉、甲基纤维素、羧甲基纤维素钠、羟丙基甲基纤维素、阿拉伯胶、海藻酸、糊精、环糊 精、琼脂、乳糖中一种； 步骤（1)中所述的药物是中药提取物，如：银杏，柴胡，丹参，食参益气，藿香正气，穿心 莲，复方丹参的提取物； 步骤（2)所述振动滴制是指利用电动或气动振动原理，使滴头以设定频率，波形及振 幅上下左右振动，使振动剪切力作用于流出的液柱，使其形成液滴，所述的滴制振动频率 90?200Hz，滴制压力1. 0?3. OBar，滴头温度70?100°C ; 步骤（3)中冷却气体温度范围为0°C以下，优选冷却温度_60°C -140°C，更优 选-80°C -140°C，所述的滴丸直径1. 0-2. 0mm。
10. 如权利要求1所述的微制备方法，其特征在于：还包括将素丸或包衣丸装入胶囊 中，制得胶囊剂。
【文档编号】A61K9/48GK104274416SQ201310291465
【公开日】2015年1月14日 申请日期:2013年7月11日 优先权日:2013年7月11日
【发明者】章顺楠, 闫希军, 董海鸥, 孙小兵, 王世庆, 张洪波, 荣昌盛, 叶正良, 李晨鸣, 周立红, 张文生, 陈聪, 刘晓峰, 郑永锋, 范立君 申请人:天士力制药集团股份有限公司