专利名称：：花红滴丸及制备工艺方法
技术领域：
：该发明涉及一种用于治疗妇女慢性盆腔炎等疾病的中成药制剂及其制备方法，尤其涉及一种胶囊。
背景技术：
：盆腔炎是一种妇女常见病，包括盆腔生殖器官，如子宫体部、输卵管、卵巢等以及盆腔腹膜与子宫周围的结缔组织的炎症，盆腔炎多发于性活跃期的妇女，21～30岁是盆腔炎的高发年龄。严重影响了人们的生活和工作。为此，许多科技工作者和有关的制药厂商公开了各自的治疗盆腔炎的药物，包括中药制剂和化学合成药物，其中，中药制剂由于其独特的标本兼治和君臣相佐、副作用小的原因，获得了人们的青睐，如中国专利公开号CN1586519A和CN1552371A所报道的技术，已经商业化生产的如中国株洲千金药业有限公司生产的“妇科千金片”、中国广西灵峰药业有限公司生产的金鸡系列产品如“金鸡片”和“金鸡胶囊”等。上述的技术和产品，不仅治疗效果不尽人意，而且均为活性成分与固体药物辅料经过简单加工制成的固体药物，尤其是中国专利CN1586519A和CN1552371A所报道的技术，在制备过程中，将活性药物之一的一点红部分粉碎至粉末，然后与其他的活性成分提取物混合后再与药物辅料压片或制丸或填充于胶囊中。其存在的缺陷是十分显著的，装量差异不稳定，不能有效掩盖药物的不适恶臭气味等。尤其是所采用的药物辅料均为无机填料，不能被吸收，如装填与胶囊中时，辅料还将与由明胶制成的胶囊发生反应，使胶囊不容易溶解，导致溶解速度降低，影响治疗效果。同时，在制备过程中，粉尘大，卫生条件较难控制。且每次需服用量较大，患者不易接受。因此，寻求一种新的剂型，以满足人们的需要，是本领域一个重要的课题。
发明内容本发明需要解决的技术问题之一是公开一种花红滴丸，以克服现有技术存在的上述缺陷，满足人们的需要；本发明需要解决的技术问题之二是公开上述花红滴丸的制备方法，以便于工业化生产。本发明的花红滴丸是由活性成分和基质组成，所说的活性成分和基质的重量份包括活性成分1～20份，基质1～20份；所说的活性成分是采用如下重量份数的原料制备的一点红1000～5000份白花蛇舌草1500～6600份地桃花1000～5000份白背桐1500～6600份菥蓂1500～6600份鸡血藤1500～7500份桃金娘根1000～5000份。最佳重量份数的原料为一点红3334份白花蛇舌草2000份地桃花3334份白背桐2000份菥蓂2000份鸡血藤2666份桃金娘根3334份。所说的基质选自分子量为1000～6000的聚乙二醇、硬脂酸钠、甘油、明胶、硬脂酸、单硬脂酸甘油脂、蜂腊、石蜡或虫腊中的一种，优选分子量为4000～6000的聚乙二醇，特别优选分子量为6000的聚乙二醇；所说的活性成分是采用大孔树脂分离技术制备的，具体包括如下步骤将一点红、白花蛇舌草、地桃花、白背桐、菥蓂、鸡血藤、桃金娘根共七味药材，分别加水煎煮，加水量为原料药重量的8～20倍，煎煮时间为2～5小时，滤过；滤液分别通过吸附树脂，所说的吸附树脂选自以苯乙烯、乙基苯乙烯、α-甲基苯乙烯、乙烯为树脂结构单元的非极性树脂，如牌号为南大D8的树脂，吸附流速为0.5～30mh-1；树脂可以乙醇湿法装柱，树脂装填高度为1～5米；然后通入解吸剂，洗脱吸附树脂所吸附的物质，解吸流速为0.1～10BVh-1，解吸剂用量以BV计为0.5～20BV；所说的解吸剂选自乙醇、乙醇水溶液、ph值为8～14的碱性乙醇水溶液，收集洗脱液，蒸干，混合蒸干残留物得到活性成分；BV的意义树脂柱内装载树脂的体积称为床容积(bedvolume)，简写为BV。工业用的树脂柱的床容积通常由1～10m3，也有较小或较大的。这是树脂柱的基本单位，它工作时的各种物料量都以BV为单位。例如溶液通过树脂柱的流量速度为2～4BV/h-1，即每小时通过溶液的体积为树脂床容积的2～4倍。树脂的处理能力亦常以BV为单位计算。本发明的花红滴丸的制备方法包括如下步骤将一点红、白花蛇舌草、地桃花、白背桐、菥蓂、鸡血藤、桃金娘根共七味药材，分别加水煎煮，加水量为原料药重量的8～20倍，煎煮时间为2～5小时，滤过，滤液分别通过吸附树脂，所说的吸附树脂选自以苯乙烯、乙基苯乙烯、α-甲基苯乙烯、乙烯、苯乙烯为树脂结构单元的非极性树脂，如牌号为南大D8的树脂，树脂以乙醇湿法装柱，树脂装填高度为1～5米，吸附流速为0.3～10BVh-1；然后分别通入解吸剂，洗脱吸附树脂所吸附的物质；所说的解吸剂选自乙醇、乙醇水溶液、pH值为8～14的碱性乙醇水溶液，解吸流速0.1～10BVh-1，解吸剂用量以BV计为0.5～20BV；分别收集各个洗脱液，分别蒸干，混合蒸干残留物，即得到活性成分；然后将活性成分和聚乙二醇混合，于40℃～60℃下熔融，滴入温度为10～30℃的冷凝剂中冷凝成丸，获得产品；所说的冷凝剂选自植物油、甲基硅油或矿物油，如煤油等；本发明的花红滴丸，可用于治疗妇女慢性盆腔炎等疾病，采用口服的方式，具有起效迅速，生物利用度高，可起到长效作用的特点。由于本发明采用基质如聚乙二醇6000，能够与所说的活性成分充分混合在一起，活性成分在基质中的分散呈分子状态、胶体状态或微分状结晶，为高度分散状态，而基质为水溶性，可增加改善药物的溶解性能，加快药物溶出速度和吸收速度，提高药物的生物利用度。由上述公开的技术方案可见，本发明的花红滴丸，生产技术先进，自动化程度高，具有极高生物利用度，服用量少，起效迅速，是一种极具潜力的制剂。具体实施例方式实施例1原料药处方一点红3334克，白花蛇舌草2000克，地桃花3334克，白背桐2000克，菥蓂2000克，鸡血藤2666克，桃金娘根3334克。活性成分的制备方法一点红、白花蛇舌草、地桃花、白背桐、菥蓂、鸡血藤、桃金娘根共七味药材，分别加水煎煮，加水量为原料药重量的10倍，煎煮时间为2.5小时，滤过，滤液分别通过吸附树脂南大D8(以乙基苯乙烯为树脂结构单元的非极性树脂)，树脂以乙醇湿法装柱，树脂装填高度为3米，吸附流速为1.5BVh-1，解吸剂为碱性乙醇水溶液(ph值为9)，解吸流速0.8BVh-1，解吸剂用量为6BV，洗脱后，药液分别蒸干，混合蒸干残留物得到活性成分40克；将40克上述的活性成分与80克聚乙二醇6000混合，于60℃下熔融，滴入温度为30℃的冷凝剂液状石蜡，获得产品滴丸，每枚滴丸重40mg，每枚滴丸含活性成分13.3mg。实施例2原料药处方一点红1500克，白花蛇舌草4000克，地桃花2000克，白背桐4500克，菥蓂4500克，鸡血藤5000克，桃金娘根4000克。一点红、白花蛇舌草、地桃花、白背桐、菥蓂、鸡血藤、桃金娘根共七味药材，分别加水煎煮，加水量为原料药重量的10倍，煎煮时间为3小时，滤过，滤液分别通过吸附树脂南大D-4006(以苯乙烯为树脂结构单元的非极性树脂)，树脂以乙醇湿法装柱，树脂装填高度为3米，吸附流速为2BVh-1，解吸剂为乙醇水溶液(75％)，解吸流速1.2BVh-1，解吸剂用量为6BV，洗脱后，药液分别蒸干，混合蒸干残留物得到活性成分63克；63克上述的活性成分与126将63克上述的活性成分与126克聚乙二醇4000混合，于60℃下熔融，滴入温度为28℃的冷凝剂花生油中，获得产品滴丸，每枚滴丸重40mg，每枚滴丸含活性成分13.1mg。实施例3原料药处方一点红2000克，白花蛇舌草3000克，地桃花2000克，白背桐3500克，菥蓂3000克，鸡血藤4000克，桃金娘根2500克。一点红、白花蛇舌草、地桃花、白背桐、菥蓂、鸡血藤、桃金娘根共七味药材，分别加水煎煮，加水量为原料药重量的10倍，煎煮时间为3小时，滤过，滤液分别通过吸附树脂D(以α-乙基苯乙烯为树脂结构单元的非极性树脂)，树脂以乙醇湿法装柱，树脂装填高度为3米，吸附流速为4BVh-1，解吸剂为乙醇水溶液(80％)，解吸流速5BVh-1，解吸剂用量为8BV，洗脱后，药液分别蒸干，混合蒸干残留物得到活性成分43克；将43克上述的活性成分与86克聚乙二醇6000混合，于60℃下熔融，滴入温度为25℃的冷凝剂花生油中，获得产品滴丸，每枚滴丸重40mg，每枚滴丸含活性成分13.1mg。实施例4一点红2500克，白花蛇舌草3500克，地桃花2000克，白背桐3500克，菥蓂3500克，鸡血藤4000克，桃金娘根2500克。一点红、白花蛇舌草、地桃花、白背桐、菥蓂、鸡血藤、桃金娘根共七味药材，分别加水煎煮，加水量为原料药重量的10倍，煎煮时间为3小时，滤过，滤液分别通过吸附树脂XAD-4(以乙烯为树脂结构单元的非极性树脂)，树脂以乙醇湿法装柱，树脂装填高度为3米，吸附流速为5BVh-1，解吸剂为乙醇水溶液(80％)，解吸流速6BVh-1，解吸剂用量为14BV，洗脱后，药液分别蒸干，混合蒸干残留物得到活性成分50克；将50克上述的活性成分与100克聚乙二醇6000混合，于60℃下熔融，滴入温度为25℃的冷凝剂花生油中，获得产品滴丸，每枚滴丸重40mg，每枚滴丸含活性成分13.3mg。实施例5临床试验结果临床对比实施例1的滴丸与妇科千金片做对比试验，其中实施例1观察组90例，妇科千金片对照组90例)。治疗方法“实施例1”治疗组10～15丸/次，3次/天(1.2～1.8g/天)，连用21天；妇科千金片6片/次，3次/片(5.76g/天)，连用21天。治疗治疗期间禁用一切与本试验药物效用相同之处的中西药品。试验结果如下1两组总体疗效比较实施例1总有效率为91.5％，总愈显率为62.3％；中医症候疗效总有效率为86.5％，总愈显率为51.3％；局部体征疗效总有效率为90.1％，总愈显率为43.5％。妇科千金片总有效率为86.1％，总愈显率为17.4％；中医症候疗效总有效率为81.7％，总愈显率为18.5％；局部体征疗效总有效率为68.2％，总愈显率为16.6％。两组间总愈显率有显著性差异，P＜0.05；总有效率无显著性差异，P＞0.05；中医症候疗效总愈显率两组有显著性差异，P＜0.05，总有效率无显著性差异，P＞0.05；局部体征疗效总愈显率及总有效率均有显著性差异，P均＜0.05。2两组治疗前后症状比较观察组、对照组疗前体症状积分分别为21.61±5.95，21.41±6.40；疗后症状积分分别为8.22±5.01，9.22±6.04。两组治疗后症状积分明显低于疗前(P＜0.05＝，两组间比较，无显著性差异(P＞0.05)。3两组治疗前后体征比较观察组、对照组疗前体征积分分别为9.96±4.33，9.93±5.14；疗后体征积分分别为3.05±2.19，4.90±3.08。两组治疗后体征积分明显低于疗前(P＜0.05)，两组间比较，有统计学意义(P＜0.05)。4两组治疗前后白细胞总数变化比较观察组、对照组疗前白细胞总数分别为6.40±1.89，5.92±1.20；疗后白细胞总数分别为5.77±1.63，6.63±1.76。两组治疗前后及两组间比较，均无统计学意义(P＞0.05)。5两组治疗前后中性白细胞变化比较观察组、对照组疗前中性白细胞分别为62.59±7.54，61.32±7.24；疗后白细胞总数分别为62.12±7.08，63.74±9.95。两组治疗前后及两组间比较，均无统计学意义(P＞0.05)。6两组治疗前后血色素变化比较观察组、对照组疗前血色素分别为132.35±11.58，111.45±43.39；疗后血色素总数分别为129.74±12.08，114.86±36.48。两组治疗前后及两组间比较，均无统计学意义(P＞0.05)。7两组治疗前后盆腔积液变化比较观察组、对照组疗前盆腔积液分别为0.29±0.58，0.11±0.33；疗后盆腔积液分别为0.13±0.31，0.10±0.32。两组治疗前后及两组间比较，均无统计学意义(P＞0.05)。结果实施例1组、妇科千金片组总有效率分别为91.5％、86.1％(P＞0.05)，总愈显率分别为62.3％、17.4％(P＜0.05)；中医症候疗效总有效率分别为86.5％、81.7％(P＞0.05)，总愈显率分别为51.3％，18.5％(P＜0.05)；局部体征疗效总有效率分别为90.1、68.2％(P＜0.05)，总愈显率分别为43.5％，16.6％(P＜0.05)。两组治疗后体征评分均明显低于治疗前(P＜0.05)。结论实施例1与妇科千金片均为治疗慢性盆腔炎湿热瘀结证的有效中成药，二者在改善慢性盆腔炎的症状方面作用相似(P＞0.05)，实施例1对慢性盆腔炎湿热瘀阻证患者的体征改善明显优于妇科千金片(P＜0.05)。实施例61、治疗方法用单纯随机取样法确定治疗组及对照组病例，选用“花红颗粒”作对照组药物。其中“实施例1”治疗组共106例、“花红胶囊”治疗组共107例。“花红颗粒”对照组共107例。治疗方法“实施例1”治疗组10～15丸/次，3次/天(1.2～1.8g/天)，连用21天；“花红胶囊”治疗组3粒/次，3次/天，连用21天；“花红颗粒”对照组一袋(10g)/次，三次/天，连用21天。治疗治疗期间禁用一切与本试验药物效用相同之处的中西药品。各组病例均来源于四个医院，见表1。表1各治疗组及对照组分照组公布情况<tablesid="table1"num="001"><tablewidth="734">单位名称实施例1(例)花红胶囊(例)花红颗粒(例)合计(例)柳州市工人医院25262677柳州市人民医院28273186柳州市妇幼保健院31323093柳州市铁路中心医院22222064共计106107107320</table></tables>2、疗效标准分为四级。治愈自觉症状消失、阳性体征基本消失。显效自觉症状基本消失、阳性体征明显好转。好转自觉症状减轻、阳性体征好转。无效症状、休征无变化。3、结果(1)、“实施例1、花红胶囊”“花红颗粒”疗效比较见表2表2从表2看，“实施例1、“花红胶囊”，“花红颗粒”的总有效率均达90％以上，其中，实施例1更是达到了94.3％。实施例7试验目的根据花红滴丸清热利湿，燥湿止带，祛瘀止痛的功能，考察其体内抗菌、解热、镇痛、抗炎和活血化瘀的作用，为其临床用于湿热下注、带下黄稠，月经不调、痛经等症，以及子宫内膜炎、附件炎、盆腔炎见上述症候者提供实验依据。1.受试药物名称及用法、用量实施例1的花红滴丸，口服，参考临床拟用量，小鼠0.3g/kg、0.15g/kg，分别相当于临床日用量的20、10倍；大鼠0.15g/kg、0.075mg/kg，分别相当于临床日用量的10、5倍；家兔0.089g/kg、0.045g/kg，分别相当于临床日用量的6、3倍。2.配制方法，用蒸馏水溶解配制成所需的浓度。3.动物和菌株来源、种属、品系昆明种小鼠，体重18～24g，Wistar大鼠，体重200～250g；家兔，体重2.0～2.5kg；动物均为普通级，广西医科大学医学实验动物中心提供。动物合格证桂动许字(2000)第001号，动物许可证桂检证字(2000)第001号。选用雌性动物。金黄色葡萄球菌(0401223)、大肠杆菌(0401220)，广西医科大学第一附属医院检验科细菌室分离鉴定。以上均为临床株。4.试验方法选择根据花红滴丸清热利湿，燥湿止带，祛瘀止痛。用于湿热下注、带下黄稠，月经不调、痛经等症，以及子宫内膜炎、附件炎、盆腔炎见上述症候者的功能主治，对其进行了对大鼠痛经的影响的药效学观察指标；4.1同剂型阳性对照组，妇炎净胶囊。4.1.1选择依据妇炎净胶囊功能与主治为清热祛湿，调经止带。用于湿热蕴结所致的月经不调，痛经，附件炎，盆腔炎，子宫内膜炎。考虑其功能主治与实施例1的花红滴丸接近，给药途径与花红滴丸一致，故选为同剂型阳性对照药。4.1.2同剂型阳性药剂量设计小鼠18丸/kg(相当于临床剂量的20倍)；大鼠9丸/kg(相当于临床剂量的10倍)；家兔6丸/kg(相当于临床剂量的6.7倍)。4.1.3阳性药配制方法，用蒸馏水溶解其胶囊内容物，配制成所需的浓度。5.给药方法均为口服灌胃给药6.试验主要步骤6.1对小鼠感染金黄色葡萄球菌或大肠杆菌后的保护作用将临床分离的金黄色葡萄球菌或大肠杆菌接种于营养培养基试管内，于37℃孵箱内培养24小时。将此培养的菌液作为原液用生理盐水稀释为适宜浓度，先取小鼠预试验找出引起小鼠死亡90％以上的最小致死浓度。结果金黄色葡萄球菌菌液浓度为10-3；大肠杆菌菌液浓度为10-3。取小鼠随机分组，每组动物数为20只，雌雄各半。小鼠随机分组后，除青霉素组外各组先连续灌胃给药4天，每天1次。于第5天各组给药后1小时后，每只小鼠腹腔注射金黄色葡萄球菌或大肠杆菌混悬液0.5ml。青霉素组(80万单位/kg)也于第5天皮下注射给药后1小时同样注射金黄色葡萄球菌或大肠杆菌混悬液。记录各组小鼠48小时内6小时、22小时及48小时的死亡数及其死亡率，比较药物的保护作用。6.2对大鼠痛经的影响取雌性未孕大鼠，随机分组。连续10天皮下注射乙烯雌酚注射液，第1天及第10天每只0.8mg，第2天至第9天每只0.4mg。从第9天、第10天及第11天各组灌胃给药，每天1次。第11天灌胃给药50分钟后。每只大鼠腹腔注射2U缩宫素。观察注射缩宫素后30分钟内每只大鼠的扭体次数。以扭体次数评价药物对大鼠痛经的作用。6.3数据处理以SPSS10.0forWindows对计数资料作Chi-square(卡方)检验，对计量资料作T-TEST(T-检验)。表3花红滴丸对大鼠痛经的影响与空白对照组比较*P＜0.05，**P＜0.017结论动物实验结果表明，花红滴丸对缩宫素引起的痛经也有显著的抑制作用；以上体内抗菌、解热、镇痛、抗炎和活血化瘀实验结果表明，花红滴丸具有清热利湿，祛瘀止痛的功能，为其临床用于湿热下注、带下黄稠，月经不调、痛经等症，以及子宫内膜炎、附件炎、盆腔炎见上述症候者提供实验依据。权利要求1.一种花红滴丸，其特征在于，由活性成分和基质组成，所说的活性成分和基质的重量份包括活性成分1～20份，基质1～20份；所说的活性成分是采用如下重量份数的原料制备的一点红1000～5000份白花蛇舌草1500～6600份地桃花1000～5000份白背桐1500～6600份菥蓂1500～6600份鸡血藤1500～7500份桃金娘根1000～5000份；所说的基质选自分子量为4000～6000的聚乙二醇、硬脂酸钠、甘油、明胶、硬脂酸、单硬脂酸甘油脂、蜂腊、石蜡或虫腊中的一种。2.根据权利要求1所述的花红滴丸，其特征在于，所说的活性成分是采用如下重量份数的原料制备的一点红3334份白花蛇舌草2000份地桃花3334份白背桐2000份菥蓂2000份鸡血藤2666份桃金娘根3334份。3.根据权利要求1或2所述的花红滴丸，其特征在于，基质选自分子量为4000～6000的聚乙二醇。4.根据权利要求3所述的花红滴丸，其特征在于，基质选自分子量为6000的聚乙二醇。5.根据权利要求1所述的花红滴丸，其特征在于，所说的活性成分是采用大孔树脂分离技术制备的。6.根据权利要求5所述的花红滴丸，其特征在于，活性成分是这样制备的将一点红、白花蛇舌草、地桃花、白背桐、菥蓂、鸡血藤、桃金娘根共七味药材，分别加水煎煮，加水量为原料药重量的8～20倍，煎煮时间为2～5小时，滤过；滤液分别通过吸附树脂，所说的吸附树脂选自以苯乙烯、乙基苯乙烯、α-甲基苯乙烯、乙烯、苯乙烯为树脂结构单元的非极性树脂，吸附流速为0.3～10BVh-1；然后通入解吸剂，洗脱吸附树脂所吸附的物质，解吸流速0.1～10BVh-1，解吸剂用量以BV计为0.5～20BV；所说的解吸剂选自乙醇、乙醇水溶液、ph值为8～14的碱性乙醇水溶液，收集洗脱液，蒸干，混合蒸干残留物得到活性成分。7.根据权利要求1～6任一项所述的花红滴丸的制备方法，其特征在于，包括如下步骤将一点红、白花蛇舌草、地桃花、白背桐、菥蓂、鸡血藤、桃金娘根共七味药材，分别加水煎煮，加水量为原料药重量的8～20倍，煎煮时间为2～5小时，滤过，滤液分别通过吸附树脂，所说的吸附树脂选自以苯乙烯、乙基苯乙烯、α-甲基苯乙烯、乙烯、苯乙烯为树脂结构单元的非极性树脂，吸附流速为0.3～10BVh-1；然后分别通入解吸剂，洗脱吸附树脂所吸附的物质；所说的解吸剂选自乙醇、乙醇水溶液、pH值为8～14的碱性乙醇水溶液，解吸流速0.1～10BVh-1，解吸剂用量以BV计为0.5～20BV；分别收集各个洗脱液，分别蒸干，混合蒸干残留物，即得到活性成分；然后将活性成分和聚乙二醇混合，于40℃～60℃下熔融，滴入温度为10～30℃的冷凝剂中冷凝成丸，获得产品。8.根据权利要求7所述的方法，其特征在于，所说的冷凝剂选自植物油、甲基硅油或矿物油。全文摘要本发明公开了一种花红滴丸及制备工艺方法。花红滴丸由活性成分和基质组成，本发明具有剂量准确，起效迅速，生物利用度高，可起到长效作用，生产车间无粉尘，生产设备简便，生产工序少，生产周期短，自动化程度高，生产效率高，成本相对较低等优点，能更好地保留其有效成分，能够满足和保障人们的用药需求。该药清热利湿，祛瘀止痛。用于湿热型的妇女带下、月经不调、痛经等症，以及子宫内膜炎、附件炎、盆腔炎等妇科炎症。是临床受欢迎和安全、稳定、有效的药品。文档编号A61P15/00GK1846743SQ20051002505公开日2006年10月18日申请日期2005年4月13日优先权日2005年4月13日发明者韦飞燕申请人:广西花红药业有限责任公司,上海复星医药(集团)股份有限公司