一种高速振动滴制滴丸的方法
【专利摘要】本发明涉及一种滴丸的制备工艺，特别是涉及一种载药量高，制备工序简单，生产速率高的滴丸制备方法，包括如下步骤：（1）化料步骤：将重量比为1：5-5：1的药物与基质投入均质机中，1000~5000rpm均质混合，时间1~200min，然后3000~10000rpm均质化料，时间1~100min，温度60~100℃，得中间体料液；（2）滴制步骤：中间体料液经滴头振动滴制，振动频率为2~2000Hz，加速度1-15G，滴制压力为0.5~4.0Bar，滴头温度70~200℃，滴制速度与步骤（1）化料速度匹配；（3）冷凝步骤：滴出的药滴在冷凝剂中快速冷却凝固成直径为0.2~4.0mm的滴丸素丸，所述的冷凝液选自液体石蜡、甲基硅油、煤油或者他们的混合物，所述冷凝液温度为-30~80℃，冷却时间为不少于30秒。
【专利说明】一种高速振动滴制滴丸的方法
【技术领域】
[0001]本发明涉及一种滴丸的制备工艺，特别是涉及一种载药量高，制备工序简单，生产速率高的滴丸制备方法。
【背景技术】
[0002]滴丸是中药制剂的传统剂型，它的优点在于:生产周期短，无粉尘污染；生物利用率高，起效迅速，局部给药有长效作用；能减小药物挥发，增加药物稳定性；且便于携带贮存。
[0003]但传统滴丸的制备工艺，采用自然滴制法，将融化物料滴到与不相混溶的冷却介质中来获得，由于主要依靠下落重力、药液表面张力及内应力的作用成形，所滴制频次较低，圆度不够，丸重及滴丸大小差异较大，质量难以控制。
[0004]如何找到一种能够有效增加生产速率，降低基质使用量，提高载药量，并能制备大粒和小粒径滴丸，同时具备制备普通滴丸剂及滴丸胶囊能力的生产工艺，是现在滴丸制备工艺需要发展和探索的重要课题。
[0005]本发明根据力学原理，发明了一种通过震动装置使滴头震动制备滴丸的方法，所述震动是指利用电动或气动振动原理，使制备滴丸的滴头以设定频率，波形及振幅上下左右振动，使振动剪切力作用于流出的液柱，使其形成液滴。所述的振动方式包括磁力/电动振动的方式、气动振动的方式。其中，气动振动的方式，振动频率，振幅大。当物料黏度超过800cp。电动方式无法将物料有效切割，造成滴头堵塞，影响滴丸制备时，可采用气动振动方式。
【发明内容】
[0006]本发明所要解决的技术问题是需要提供一种高速，高载药量，工序简单以及滴丸制备能力的滴丸制备方法。
[0007]为解决上述问题，本发明所采用的滴丸制备方法包括如下步骤:
[0008]化料步骤:药物与辅料基质加热熔融，
[0009]滴制步骤:将熔融药液输送到滴头，通过振动滴制法使熔融药液滴出，
[0010]冷凝步骤:经过液体冷却，得到滴丸。
[0011]优选本发明的滴丸制备方法，包括如下步骤:
[0012](I)化料步骤:将重量比为1:5-5:1的药物与基质投入均质机中，低速均质1000?5000rpm，时间l_200min，混合物料，然后高速均质3000?1000rpm进行化料，时间Ι-lOOmin，温度保持在60?100°C，得中间体料液；
[0013](2)滴制步骤:中间体料液经滴头振动滴制，振动频率为2?2000Hz，加速度
1-15G，滴制压力为0.5?4.0Bar，滴头温度70?200°C，滴制速度与步骤(I)化料速度匹配；
[0014](3)冷凝步骤:滴出的药滴在冷凝剂中快速冷却凝固成直径为0.2?4.0mm的滴丸素丸，所述的冷凝液选自液体石蜡、甲基硅油、煤油或者他们的混合物，所述冷凝液温度为-30?80°C，冷却时间为不少于30秒。
[0015]为了更好实现本发明，本发明步骤(I)中优选药物基质重量比为1:3-3:1，低速均质3000?5000rpm,时间10?60min,混合物料,然后高速均质4000?9000rpm,时间5?30min，进行化料，温度保持在70?90°C。
[0016]最佳为药物与辅料基质的配比为1:1-3,最佳为低速均质3000?4000rpm混合物料，高速均质4000?6000rpm进行化料，时间6?30分钟，温度为75?85°C。
[0017]步骤(I)中所述的辅料基质包括但不限于:聚乙二醇类、山梨醇、木糖醇、乳糖醇、麦芽糖、淀粉、甲基纤维素、羧甲基纤维素钠、轻丙基甲基纤维素、阿拉伯胶、海藻酸、糊精、环糊精、琼脂、乳糖中一种。优选固体聚乙二醇1000-8000 ;优选聚乙二醇选择聚乙二醇1000、2000、3000、4000、6000、8000中的一种多种组合，最佳为聚乙二醇6000或4000或聚乙二醇4000-6000组合。步骤(I)的均质化可以提高含量均匀性，使含量均匀性由原来的RSD = 10%，提高至 7%。
[0018]步骤(I)中所述的药物包括但不限于:任何适合制备成滴丸的中药和化学药，如果是中药，优选采用其提取物，如:银杏，柴胡，丹参，芪参益气，藿香正气，穿心莲，复方丹参的提取物，这些提取物可以从市场上购买，也可以通过现有技术制备，优选复方丹参提取物。
[0019]本发明步骤2所述滴制方法采用振动滴制法使熔融药液滴出。所述振动滴制是指利用电动或气动振动原理，使滴头以设定频率，波形及振幅上下左右振动，使振动剪切力作用于流出的液柱，使其形成液滴。本发明优选振动滴制，所述的步骤(2)振动频率50?500Hz，加速度3-10G滴制压力0.5?4.0Bar，滴头温度70?300。。，加速度3?10G，滴制速度5?100Kg/h。
[0020]特别优选所述步骤⑵的滴制振动频率90-200HZ，加速度3_6G，滴制压力，1.0-3.0Bar，滴头温度50-100°C (优选70-100°C );最佳所述的振动频率130-140HZ，加速度3.5-4.5G，滴制压力1.8Bar滴头温度75_85°C
[0021]所述的振动方式包括磁力/电动振动的方式、气动振动的方式。其中，气动振动的方式，振动频率，振幅大。当物料黏度超过800cp，电动方式无法将物料有效切割，造成滴头堵塞，影响滴丸制备时，可采用气动振动方式。本发明优选电动，物料粘度500?lOOOcp。所述滴制速度与步骤(I)化料速度匹配(优选滴制速度10?40Kg/hr)。
[0022]优选所述步骤(3)中冷凝液选自液体石蜡、所述冷凝液温度为-10?10°C冷却时间为不少于30秒。粒径优选1.0-2.5mm。
[0023]本发明的滴丸制备方法还包括除油方法。本发明所述的除油方法优选离心甩油或滚动擦油等现有技术。
[0024]为了更好实现本发明的滴丸制备方法，优选步骤(I)前还可以有物料预混步骤，将药物浸膏或粉末加水后，于30?80°C搅拌10分钟以上，得到药物预混料，保证水分均一。加水量2-13% (优选4-9% )，最优选药物为浸膏时加水量为4%，药物为干粉时加水量为9%。该步骤可以弥补干粉投料的不足，同时提高含量均匀性。
[0025]本发明的方法制得的滴丸可以直接包装，还可以装入胶囊后制成胶囊剂。同时还可增加逐粒胶囊称重，灌装后胶囊在包装之前进行高速逐粒称重，剔除可能存在的不合格月父囊。
[0026]本发明的方法特点在将传统自然滴制方法改变为高速振动滴制方法与液体冷凝工艺创造性结合，满足了滴丸制备中对高速滴制、制备滴丸能力(直径2.5mm以下)以及提高载药量的要求，成倍提高滴丸载药量，大幅度降低辅料用量和服用剂量。从传统滴制的1-2丸/秒提升到1000-1250丸/秒，扩大产能；滴制丸径范围从2-4mm扩大到0.2_4mm滴丸均可滴制，可生产出能更好地满足胶囊灌装要求的小型中药滴制滴丸；通过调节振动参数及流化载药包衣，可将传统滴丸的载药量从25%左右提高至50%以上，辅料大幅度减少。
【具体实施方式】
[0027]以下通过最佳实施示例，对本发明的工艺进一步加以详细说明。该实例仅用于说明本发明，而对本发明没有限制。
[0028]实施例1复方丹参滴丸
[0029]取丹参三七提取物600g，冰片5g，以及PEG-6000辅料2000g。先将PEG-6000加入化料罐中，加热至90°C，预先熔融，再加入丹参三七提取物，冰片，混合均匀成液体。调节气动振动滴头的振动频率为140Hz，加速度3.5-4.5G，滴制压力1.8Bar滴头温度75_85°C，滴头采用蒸汽夹套保温，温度控制80°C。药液通过加压方式流入滴头，并从滴头底部滴出到冷却管道内。采用液体石蜡，冷却温度-10°C，冷却时间不小于30s，以保证滴丸充分冷却使滴出的药液冷却成固态滴丸。将制成的粒径为1.0-2.0mm滴丸进行胶囊装填，并通过胶囊检重机完成100%在线检重，然后包装成最终产品。
[0030]实施例2制备丹参滴丸
[0031](I)化料步骤:丹参提取物600g，加PEG-6000辅料3000g投入均质机中，100rpm均质混合，时间Imin,然后3000rpm均质化料，时间Imin,温度60°C,得中间体料液；(2)滴制步骤:中间体料液经滴头振动滴制，振动频率为50Hz，滴制压力为0.5Bar，滴头温度70°C，滴制速度与步骤(I)化料速度匹配；(3)冷凝步骤:滴出的药滴在冷凝剂中快速冷却凝固成直径为0.2mm的滴丸素丸，所述的冷凝液选自液体石蜡、甲基硅油、煤油或者他们的混合物，所述冷凝液温度为-30°C，冷却时间为不少于30秒。然后进行流化干燥及载药包衣，并通过筛丸及整粒，最后包装成最终产品。
[0032]实施例3制备藿香正气滴丸
[0033](I)化料步骤:取藿香正气浸膏200g。广藿香油1ml，紫苏叶油2ml，聚乙二醇40g，投入均质机中，5000rpm均质混合,时间200min,然后1000rpm均质化料,时间10min,温度100°C，得中间体料液；(2)滴制步骤:中间体料液经滴头振动滴制，振动频率为300Hz，滴制压力为4.0Bar，滴头温度300°C，滴制速度与步骤(I)化料速度匹配；(3)冷凝步骤:滴出的药滴在冷凝剂中快速冷却凝固成直径为4.0mm的滴丸素丸,所述的冷凝液选自液体石腊、甲基硅油、煤油或者他们的混合物，所述冷凝液温度为10°C，冷却时间为不少于30秒。然后进行流化干燥及载药包衣，并通过筛丸及整粒，最后包装成最终产品。
[0034]实施例4制备食参益气滴丸
[0035](I)化料步骤:取丹参三七浸膏100g，黄芪浸膏200g，降香挥发油10g，以及PEG-6000辅料900g,投入均质机中，3000rpm均质混合，时间20min,然后6000rpm均质化料，时间20min，温度80°C，得中间体料液；(2)滴制步骤:中间体料液经滴头振动滴制，振动频率为100Hz，加速度1G，滴制速度10Kg/hr，滴制压力1.0Bar,滴头温度70°C。(3)冷凝步骤:滴出的药滴在冷凝剂中快速冷却凝固成直径为2.0mm的滴丸素丸，所述的冷凝液甲基硅油，所述冷凝液温度为0°C，冷却时间为不少于30秒。然后进行流化干燥及载药包衣，并通过筛丸及整粒，最后包装成最终产品。
[0036]实施例5制备穿心莲内酯滴丸
[0037](I)取穿心莲内酯400g与PEG-6000辅料800g，PEG-4000辅料800g。先将PEG-6000，PEG-4000加入化料罐中，加热至100°C，预先熔融:再加入穿心莲内酯，混合80分钟，均匀成液体；(2)滴制步骤:中间体料液经滴头振动滴制，振动频率200HZ，加速度15G，滴制速度40Kg/hr，滴制压力3.0Bar，滴头温度100°C ； (3)冷凝步骤:滴出的药滴在冷凝剂中快速冷却凝固成直径为2.0mm的滴丸素丸，所述的冷凝液选自液体石蜡，所述冷凝液温度为0°C，冷却时间为不少于30秒。然后进行流化干燥及载药包衣，并通过筛丸及整粒，最后包装成最终产品。
[0038]实施例6制备藿香正气滴丸
[0039](I)取藿香正气浸膏200g,广藿香油Iml,紫苏叶油2ml,聚乙二醇600g低速均质5000rpm,时间60min,混合物料,然后高速均质9000rpm,时间30min,进行化料,温度保持在90。。，
[0040](2)滴制步骤:中间体料液经滴头振动滴制，振动频率为150Hz，滴制压力为
2.0Bar，滴头温度150°C，滴制速度与步骤(I)化料速度匹配；
[0041](3)冷凝步骤:滴出的药滴在冷凝剂中快速冷却凝固成直径为2.0mm的滴丸素丸，所述的冷凝液选自甲基硅油、煤油的混合物，所述冷凝液温度为0°c，冷却时间为不少于30秒。
[0042]实施例7复方丹参滴丸
[0043]取丹参三七提取物600g，冰片5g，以及PEG-6000辅料2000g。先将PEG-6000加入化料罐中，加热至90°C，预先熔融，再加入丹参三七提取物，冰片，混合均匀成液体。高速均质4000rpm进行化料，时间6分钟，温度为75°C。
[0044]调节气动振动滴头的振动频率为50Hz，滴头采用蒸汽夹套保温，温度控制80°C。药液通过加压方式流入滴头，并从滴头底部滴出到冷凝剂内。采用液体石蜡，冷却温度-10°C，冷却时间不小于30s，以保证滴丸充分冷却使滴出的药液冷却成固态滴丸。将制成的粒径为1.0?2.0mm滴丸进行胶囊装填，并通过胶囊检重机完成100%在线检重，然后包装成最终产品。
[0045]实施例8复方丹参滴丸
[0046]取丹参三七提取物600g，冰片5g，以及PEG-6000辅料2000g。先将PEG-6000加入化料罐中，加热至90°C，预先熔融，再加入丹参三七提取物，冰片，混合均匀成液体。高速均质6000rpm进行化料，时间30分钟，温度为85°C。
[0047]调节气动振动滴头的振动频率为50Hz，滴头采用蒸汽夹套保温，温度控制80°C。药液通过加压方式流入滴头，并从滴头底部滴出到冷凝剂内。采用液体石蜡，冷却温度-10°c，冷却时间不小于30s，以保证滴丸充分冷却使滴出的药液冷却成固态滴丸。将制成的粒径为1.0?2.0mm滴丸进行胶囊装填，并通过胶囊检重机完成100%在线检重，然后包装成最终产品。
[0048]实施例9复方丹参滴丸
[0049]取丹参三七提取物600g，冰片5g，以及PEG-6000辅料2000g。先将PEG-6000加入化料罐中，加热至90°C，预先熔融，再加入丹参三七提取物，冰片，混合均匀成液体。调节气动振动滴头的振动频率为130Hz，滴头采用蒸汽夹套保温，温度控制80°C。药液通过加压方式流入滴头，并从滴头底部滴出到冷凝剂内。采用煤油，冷却温度-1o°c，冷却时间不小于30s,以保证滴丸充分冷却使滴出的药液冷却成固态滴丸。将制成的粒径为1.0?2.0mm滴丸进行胶囊装填，并通过胶囊检重机完成100%在线检重，然后包装成最终产品。
[0050]实施例10制备藿香正气滴丸
[0051](I)化料步骤:取藿香正气浸膏200g。广藿香油Iml,紫苏叶油2ml,聚乙二醇40g,投入均质机中，100rpm均质混合，时间150min,然后9000rpm均质化料，时间1min,温度100°C，得中间体料液；(2)滴制步骤:中间体料液经滴头振动滴制，振动频率为300Hz，滴制压力为4.0Bar，滴头温度150°C，滴制速度与步骤(I)化料速度匹配；(3)冷凝步骤:滴出的药滴在冷凝剂中快速冷却凝固成直径为4.0mm的滴丸素丸，所述的冷凝液选自甲基硅油、煤油的混合物，所述冷凝液温度为10°C，冷却时间为不少于30秒。然后进行流化干燥及载药包衣，并通过筛丸及整粒，最后包装成最终产品。
[0052]实施例11复方丹参滴丸
[0053]取丹参三七提取物600g，冰片5g，以及PEG-6000辅料2000g。先将PEG-6000加入化料罐中，加热至90°C，预先熔融，再加入丹参三七提取物，冰片，3000rpm均质，时间20min,混合均勻成液体,然后，高速均质6000rpm进行化料,时间6分钟,温度为75°C。
[0054]调节气动振动滴头的振动频率为50Hz，滴头采用蒸汽夹套保温，温度控制80°C。药液通过加压方式流入滴头，并从滴头底部滴出到冷却管道内。采用液体石蜡，冷却温度-10°c，冷却时间不小于30s，以保证滴丸充分冷却使滴出的药液冷却成固态滴丸。将制成的粒径为3.0?4.0mm滴丸进行胶囊装填，并通过胶囊检重机完成100%在线检重，然后包装成最终产品。
[0055]实施例12复方丹参滴丸
[0056]取丹参三七提取物600g，冰片5g，以及PEG-6000辅料2000g。先将PEG-6000加入化料罐中，加热至90°C，预先熔融，再加入丹参三七提取物，冰片，3000rpm均质，时间20min,混合为均勻成液体。然后，高速均质6000rpm进行化料,时间30分钟,温度为85°C。调节气动振动滴头的振动频率为10Hz，滴头采用蒸汽夹套保温，温度控制80°C。药液通过加压方式流入滴头，并从滴头底部滴出到冷凝剂内。采用液体石蜡，冷却温度-1o°c，冷却时间不小于30s，以保证滴丸充分冷却使滴出的药液冷却成固态滴丸。将制成的粒径为2.0?
3.0mm滴丸进行胶囊装填，并通过胶囊检重机完成100%在线检重，然后包装成最终产品。
【权利要求】
1.一种滴丸的制备方法，其特征在于:包括如下步骤: (1)化料步骤:将重量比为1:5-5:1的药物与基质投入均质机中，1000?5000rpm均质混合，时间I?200min,然后3000?1000rpm均质化料，时间I?10min,温度60?100°C，得中间体料液； (2)滴制步骤:中间体料液经滴头振动滴制，振动频率为2?2000Hz，加速度1-15G，滴制压力为0.5?4.0Bar，滴头温度70?200°C，滴制速度与步骤(I)化料速度匹配； (3)冷凝步骤:滴出的药滴在冷凝剂中快速冷却凝固成直径为0.2?4.0mm的滴丸素丸，所述的冷凝液选自液体石蜡、甲基硅油、煤油或者他们的混合物，所述冷凝液温度为-30?80°C，冷却时间为不少于30秒。
2.如权利要求1所述的制备方法，其特征在于:所述步骤(I)前还有物料预混步骤，将药物浸膏或粉末加水后，于30?80°C搅拌10分钟以上，得到药物预混料。
3.如权利要求2所述的微制备方法，其特征在于:所述步骤(I)中混合物料和化料的时间为20?80分钟，温度为80?100°C，药物与基质重量比1:3?3:1。
4.如权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述的步骤(2)所述的振动频率50?500Hz，加速度3?10G，滴制速度5?100Kg/h，滴制压力1.0?3.0Bar,滴头温度50?100。。。
5.如权利要求1所述的制备方法，其特征在于:所述(I)化料步骤:中药物基质重量比为1:3-3:1，低速均质3000?5000rpm，时间10?60min，混合物料，然后高速均质4000?9000rpm,时间5?30min，进行化料，温度保持在70?90°C，所述的辅料基质是聚乙二醇类、山梨醇、木糖醇、乳糖醇、麦芽糖、淀粉、甲基纤维素、羧甲基纤维素钠、羟丙基甲基纤维素、阿拉伯胶、海藻酸、糊精、环糊精、琼脂、乳糖中一种。
6.如权利要求1所述的制备方法，其特征在于:步骤(I)中药物与辅料基质的配比为I: 1-3，低速均质3000?4000rpm混合物料，高速均质4000?6000rpm进行化料，时间6?30分钟，温度为75?85°C，所述的辅料基质为聚乙二醇1000-8000的一种或多种组合；步骤(2)所述滴制方法采用振动滴制法使熔融药液滴出，所述振动滴制是指利用电动或气动振动原理，使滴头以设定频率，波形及振幅上下左右振动，使振动剪切力作用于流出的液柱，使其形成液滴，所述的滴制振动频率90?200Hz，加速度3-6G，滴制压力1.0?3.0Bar，滴头温度70?100°C。
7.如权利要求1所述的制备方法，其特征在于:步骤(I)中所述的药物是银杏、柴胡、丹参、芪参益气、藿香正气、穿心莲或复方丹参提取物中一种；步骤(2)所述滴制方法采用振动滴制法，所述的振动频率130-140HZ，加速度3.5-4.5G，滴制压力1.8Bar,滴头温度75?85°C ;物料粘度500?lOOOcp，所述滴制速度与步骤(I)化料速度匹配，滴制速度10?40Kg/hr。
8.如权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述步骤(3)粒径为1.0-2.5mm。
9.如权利要求1所述的制备方法，其特征在于:步骤如下: 取丹参三七提取物600份，冰片5份，以及PEG-6000辅料2000份，先将PEG-6000加入化料罐中，加热至90°C，预先熔融，再加入丹参三七提取物，冰片，混合均匀成液体，调节气动振动滴头的振动频率为140HZ，加速度3.5-4.5G，滴制压力1.8Bar，滴头采用蒸汽夹套保温，温度控制80°C，药液通过加压方式流入滴头，并从滴头底部滴出到冷却剂中，采用液体石蜡，冷却温度-10°c，冷却时间不小于30s，以保证滴丸充分冷却使滴出的药液冷却成固态滴丸，将制成的粒径为1.0?2.0mm滴丸进行胶囊装填，并通过胶囊检重机完成100%在线检重，然后包装成最终产品。
【文档编号】A61J3/06GK104274322SQ201410330552
【公开日】2015年1月14日 申请日期:2014年7月11日 优先权日:2013年7月11日
【发明者】章顺楠, 闫希军, 董海鸥, 荣昌盛, 叶正良, 孙小兵, 王世庆, 张洪波, 陈聪, 李晨鸣, 郑永锋, 范立君 申请人:天士力制药集团股份有限公司