振动法制备复方丹参滴丸的制作方法
【专利摘要】本发明涉及一种滴丸的制备工艺，特别是涉及一种载药量高，制备工序简单，生产速率高的滴丸制备方法；该方法可用于制备高载药量滴丸，包衣滴丸以及滴丸胶囊。
【专利说明】振动法制备复方丹参滴丸
【技术领域】
[0001] 本发明涉及一种滴丸的制备工艺，特别是涉及一种载药量高，制备工序简单，生产 速率高的滴丸制备方法；该方法可用于制备高载药量滴丸，包衣滴丸以及滴丸胶囊。
【背景技术】
[0002] 滴丸是中药制剂的传统剂型，它的优点在于：生产周期短，无粉尘污染；生物利用 率高，起效迅速，局部给药有长效作用；能减小药物挥发，增加药物稳定性；且便于携带贮 存。
[0003] 但传统滴丸的制备工艺，采用将融化物料滴到与不相混溶的冷却介质中来获得， 由于主要依靠下落重力、药液表面张力及内应力的作用成形，所以基质的使用量大，单位载 药量小，主药载药量一般仅在25 %左右，不符合国际市场对于PEG类辅料每日最高服用剂 量不超过700mg的限制，无法满足国际市场要求。而且传统滴丸工艺很难做到小于2. 5mm 粒径的滴丸，病人每次需要服用大量不易吞咽的药丸，不适应现代快节奏的要求，也容易出 现剂量不准等问题，不易为国际接受。滴制频次较低，圆度不够，丸重及滴丸大小差异较大， 为保证滴制效果，需加入大量的基质，导致单位载药量小，服药量较大；使用冷却液凝固 滴丸，需加入后期除油工序，且会有冷却液无法除尽带来的有机溶剂残留问题。
[0004] 用传统滴丸干燥方法，时间长，速度慢，干燥不均匀，容易造成含有挥发油的产品 的挥发或含有冰片的物质在干燥过程中容易析出冰片。
[0005] 如何找到一种能够有效增加生产速率，降低基质使用量，提高载药量，并能制备小 粒径滴丸，同时具备制备普通滴丸剂及滴丸胶囊能力的生产工艺，是现在滴丸制备工艺需 要发展和探索的重要课题。
[0006] 复方丹参滴丸为天士力公司开发的活血化瘀、理气止痛中药，用于胸中憋闷、心绞 痛，其主要成分为丹参、三七、冰片，其药理作用包括1增加冠脉血流量，2增加心肌耐缺氧 保护缺血心肌,3抗血小板聚集防止血栓形成，4改善微循环。
[0007] 现有复方丹参滴丸的制备方法主要包括：将丹参、三七水煮提取得到提取液，将提 取液浓缩得到浸膏，将浸膏和滴丸基质混合，放入滴丸机中，投料比为：提取物浸膏：基质 =I :5. 5,加入另一成分冰片90°C混匀，化料时间1. 5小时，以液体石蜡为冷凝剂，冷凝液温 度1°C，滴距7cm，滴速每分钟35滴制成复方丹参滴丸。尽管现有技术对于复方丹参滴丸的 制备已经非常成熟，但在制备过程中仍然面临上面提到的基质的使用量大，单位载药量小 等问题。
【发明内容】
[0008] 本发明所要解决的技术问题是需要提供一种新的复方丹参滴丸及其的制备方法， 解决了现有技术中的问题，本发明所述的制备方法高速，高载药量，工序简单。
[0009] 本发明还提供一种用本发明的方法制备的复方丹参微滴丸，所述微滴丸是指和现 有滴丸体积相比，体积更小的滴丸。
[0010] 本发明所述的新型复方丹参微滴丸，是由重量比为I :5-5 :1复方丹参活性成分与 滴丸基质制成，所述的复方丹参活性成分是由原药材按重量份丹参（75. 0?90. 0)份三七 (10. 0?25. 0)份冰片（0· 1?4. 0)份制成。
[0011] 优选本发明的复方丹参微滴丸，是由重量比为I :3-3 :1复方丹参活性成分与滴丸 基质制成。
[0012] 最优选是由重量比为1-1 :3复方丹参活性成分与滴丸基质组成。
[0013] 本发明所述的复方丹参活性成分优选是由原药材按重量份丹参（80. 0?86. 0) 三七（15. 0?18. 0)冰片（0· 2?2. 0)制成。
[0014] 最优选复方丹参活性成分是由原药材按重量份丹参（82. 0?84. 0)份三七 (16. 0?17. 0)份冰片（0· 4?L 2)份制成。
[0015] 本发明所述的复方丹参活性成分是复方丹参滴丸制剂中的药物活性成分，它是通 过用丹参，三七，经过提取加工得到提取物，再加上冰片得到的，该活性成分的制备属于现 有技术，可以是本发明药材比例按照现有技术制备得到，或者购买市售的丹参提取物、三七 提取物，冰片得到，为了更好实现本发明，优选通过下述方法制备得到：
[0016] (1)丹参、三七在碱性条件水煎煮，煎煮液过滤，滤液浓缩醇沉，取上清液滤过，回 收乙醇并浓缩得浸膏，干燥得丹参三七提取物；
[0017] (2)加入冰片混匀即可。
[0018] 优选步骤（1)中丹参三七在碱性条件下PH水煎煮1-3次，煎煮1-3小时，过滤，滤 液I备用，药渣加水煎煮1-3次，每次1-3小时，滤过，滤液II备用，滤液I、II合并浓缩，浓 缩液醇沉，静置，取上清液，过滤，回收乙醇，浓缩干燥得丹参三七提取物。
[0019] 上述丹参三七提取物还可以是未干燥得丹参三七提取物浸膏。
[0020] 所述的碱性条件，不限于碳酸氢钠、碳酸钠、磷酸氢钠、磷酸二氢钠、氢氧化钠、氢 氧化钾、氢氧化镁中一种或几种，PH为7. 5?9. 0,保证丹参素钠提取完全。
[0021] 上述优选加入50-100 %乙醇醇沉（最佳95 %乙醇），醇沉至浓度优选（60-75 % )。
[0022] 本发明所述的滴丸基质选自：聚乙二醇类、山梨醇、木糖醇、乳糖醇、麦芽糖、淀粉、 甲基纤维素、羧甲基纤维素钠、羟丙基甲基纤维素、阿拉伯胶、海藻酸、糊精、环糊精、琼脂、 乳糖中一种。优选聚乙二醇类，如固体聚乙二醇1000-8000 ;即聚乙二醇1000、2000、3000、 4000、6000、8000中的一种多种组合，最佳为聚乙二醇6000或4000或聚乙二醇4000-6000 组合。
[0023] 本发明的复方丹参微滴丸的制备方法，包括如下步骤：
[0024] (1)化料步骤：将重量比为I :5_5 :1的复方丹参活性成分与滴丸基质投入到均质 机中1000?5000rpm均质混合，时间1?200min，然后3000?IOOOOrpm均质化料，时间 1?lOOmin，温度60?100°C，得中间体料液；
[0025] (2)滴制步骤：中间体料液经滴头振动滴制，振动频率为50?300Hz，加速度 1-15G，滴制压力为0· 5?4. OBar，滴头温度70?200°C，滴制速度与步骤（1)化料速度匹 配；
[0026] (3)冷凝步骤：滴出的药滴在冷却气体中快速冷却凝固成直径为0. 2?4. Omm的 滴丸素丸，所述的冷却气体温度为〇?_150°C。
[0027] 本发明步骤（1)中优选活性成分基质重量比为1:3-3 :1，低速均质3000? 5000rpm，时间10?60min，混合物料，然后高速均质4000?9000rpm，时间5?30min，进行 化料，温度保持在70?90°C，最佳为活性成分与滴丸基质的配比为1 :1-3,最佳为低速均质 (3000?4000rpm)混合物料，高速均质4000?6000rpm进行化料，时间6?30分钟，温度 为75?85°C。步骤（1)中所述的滴丸基质选自：聚乙二醇类、山梨醇、木糖醇、乳糖醇、麦 芽糖、淀粉、甲基纤维素、羧甲基纤维素钠、羟丙基甲基纤维素、阿拉伯胶、海藻酸、糊精、环 糊精、琼脂、乳糖中一种。优选聚乙二醇类，如固体聚乙二醇1000-8000 ;即聚乙二醇1000、 2000、3000、4000、6000、8000中的一种多种组合，最佳为聚乙二醇6000或4000或聚乙二醇 4000-6000组合。步骤（1)的均质化可以提高含量均匀性，使含量均匀性由原来的RSD = 10%，提高至7%。
[0028] 本发明步骤（2)所述滴制方法采用振动滴制法使熔融药液滴出。所述振动滴制 是指利用电动或气动振动原理，使滴头以设定频率，波形及振幅上下左右振动，使振动剪切 力作用于流出的液柱，使其形成液滴。本发明优选振动滴制，所述的滴制振动频率（90? 200Hz)，加速度（3-10G)，滴制压力（I. 0?3. OBar)，滴头温度（70?100°C );最佳所述的 振动频率130-140HZ，加速度3. 5-4. 5G，滴制压力I. 8Bar，滴头温度75?85°C。
[0029] 所述的振动方式包括磁力/电动振动的方式、气动振动的方式。其中，气动振动的 方式，振动频率，振幅大。当物料黏度超过800cp，电动方式无法将物料有效切割，造成滴头 堵塞，影响滴丸制备时，可采用气动振动方式。本发明优选电动，物料粘度（500?IOOOcp)。 所述滴制速度与步骤（1)化料速度匹配（滴制速度10?40Kg/hr)
[0030] 本发明所述步骤（3)中气体冷凝是指利用低温冷冷阱或对下落药滴快速冷 却，使其凝固成形。冷却气体温度范围为〇 °C以下，具体为0至_150°C，优选冷却温 度-60°C -140°C，更优选_80°C -120°C，优选气体为空气、氮气，惰性气体。所述的滴丸直 径优选 I. 〇_2. 0mm。
[0031] 上述步骤（2)、（3)振动滴制-空气冷凝工艺，滴丸丸重由原来23. 5-27. 5mg，减小 至3-5mg，可用于胶囊灌装，空气冷凝解决国内产品液状石蜡残留问题。
[0032] 本发明的滴丸制备方法还包括步骤（4)干燥方法，在大量的干燥方法中筛选出以 下几种干燥方法，步骤（3)所述素丸采用低湿度环境下晾晒法、包衣锅干燥法、真空干燥箱 烘干法、热风循环干燥箱烘干法、履带式微波干燥机干燥法、流化干燥包衣机干燥法中一 种。根据成品率及产能优选包衣锅干燥法、履带式微波干燥机干燥法、和流化干燥包衣机干 燥法。根据产业化优选流化床干燥法。详细如下表1不同干燥方法的优劣。
[0033] 表1干燥方式的优缺点对比
[0034]
【权利要求】
1. 一种复方丹参微滴丸，其特征在于：是由重量比为1 :5-5 :1复方丹参活性成分与滴 丸基质制成，所述的复方丹参活性成分是由原药材按重量份丹参75?90. 0份，三七10? 25份，冰片0. 1?4.0份制成。
2. 如权利要求1所述的一种复方丹参微滴丸，其特征在于：是由重量比为1 :3-3 : 1复方丹参活性成分与滴丸基质制成，复方丹参活性成分优选是由原药材按重量份丹参 (80. 0 ?86. 0)三七（15. 0 ?18. 0)冰片（0· 2 ?2. 0)制成。
3. 权利要求1所述的微滴丸，其特征在于，是通过如下步骤制备得到的： (1) 化料步骤：将重量比为1 :5-5 :1的复方丹参活性成分与滴丸基质投入到均质机中 1000?5000rpm均质混合，时间1?200min，然后3000?lOOOOrpm均质化料，时间1? lOOmin，温度60?KKTC，得中间体料液； (2) 滴制步骤：中间体料液经滴头振动滴制，振动频率为50?300Hz，加速度1-15G，滴 制压力为〇· 5?4. OBar，滴头温度70?200°C，滴制速度与步骤（1)化料速度匹配； (3) 冷凝步骤：滴出的药滴在冷却气体中快速冷却凝固成直径为0. 2?4. 0mm的滴丸 素丸，所述的冷却气体温度为〇?_150°C。
4. 如权利要求3所述的微滴丸制备方法，其特征在于：还包括步骤（4)干燥步骤，采用 流化干燥设备干燥，-20°C至90°C干燥1-4小时，得干燥滴丸素丸。
5. 如权利要求3所述的微滴丸制备方法，其特征在于；还包括步骤（5)包衣步骤，所述 的干燥素丸在流化床中包衣，包衣材料与素丸重量比为1 :50?1 :10,包衣液浓度为5? 25 %，温度30-65°C包衣即得包衣滴丸。
6. 如权利要求3所述的微制备方法，其特征在于：所述步骤（1)前还有物料预混步骤， 将复方丹参活性成分浸膏或粉末加水后，于30?80°C搅拌10分钟以上，得到药物预混料。
7. 如权利要求3所述的微制备方法，其特征在于：所述步骤（1)中混合物料和化料的 时间为20?80分钟，温度为80?100°C，活性成分与滴丸基质重量比1 :3?3 :1。
8. 如权利要求3所述的制备方法，其特征在于，所述的步骤（2)所述的振动频率100? 200HZ，加速度3?10G，滴制速度10?40Kg/hr，滴制压力1. 0?3. OBar，滴头温度70? 100。。。
9. 如权利要求1所述的微制备方法，其特征在于：所述步骤（3)冷却气体为冷却空气、 冷却氮气或惰性气体中一种，冷却气体温度为-80?_120°C。
10. 如权利要求1所述的微制备方法，其特征在于：所述的步骤（4)中干燥采用梯度升 温干燥法，-20?30°C形成流化态，15?35°C干燥10?120分钟，35?55°C干燥10?60 分钟，55?KKTC干燥0?60分钟。
【文档编号】A61K36/537GK104274519SQ201410330969
【公开日】2015年1月14日 申请日期:2014年7月11日 优先权日:2013年7月11日
【发明者】闫希军, 吴廼峰, 章顺楠, 叶正良, 闫凯境, 董海鸥, 张洪波, 张文生, 周立红, 李晨鸣, 陈聪, 刘晓峰, 郑永锋, 范立君 申请人:天士力制药集团股份有限公司