一种中药组合物及制剂的制作方法
【专利摘要】本发明涉及一种中药组合物及含有中药组合物的微滴丸，该药物具有很好的治疗心血管作用，所述中药组合物，是由丹参三七提取物和冰片组成的。
【专利说明】一种中药组合物及制剂
【技术领域】
[0001] 本发明涉及一种中药组合物及微滴丸，该中药组合物和微滴丸具有很好治疗心血 管作用，并且制备工艺可用于制备高载药量滴丸，包衣滴丸以及滴丸胶囊。
【背景技术】
[0002] 随着生活水平的提高、世界人口老龄化及发病群体的年轻化，心脑血管病人逐年 增加，已经成为危害人类健康的第二大疾病。心绞痛是一种由心肌暂时缺血、缺氧所引起 的，以发作性胸痛或胸部不适为主要表现的临床综合症。冠心病心绞痛是指由于冠状动脉 硬化或痉挛导致心肌缺血、缺氧所引起的心绞痛，约占心绞痛患者的90 %。
[0003] 目前治疗心绞痛的方法以扩张血管、降低血黏度、抗血小板凝聚、抗凝血为主。应 用的传统西药为硝酸酯、亚硝酸酯类、β -受体阻滞剂、钙拮抗剂等，但是均存在较大的毒副 作用，不宜长期服用，多为症状性的治疗而对病程进展无较大作用。例如服用硝酸甘油后 有时会出现头胀、头内跳动、心跳加快，甚至昏厥[参见新编药物学（第14版）264页]，近 年来又发现有致严重低血压[参见中国现代医学杂志1997 ;7 (4) : 42 ;陕西医学杂志1996 ; 25(5) :315]、易产生耐受性[参见南方护理杂志1996 ;3(5) :7?9]等问题，阻碍了其在临 床上的应用。
[0004] 虽然亦有不少治疗心绞痛的中成药，其中丸、散、膏、丹、汤剂早已成为古老的历 史，现代人极少应用。目前市场上有普通复方丹参片和胶囊等制剂出售，但普通片剂、胶囊 生产工艺落后，有效成分含量低，无质量控制指标，需口服经胃肠道吸收，在肝脏发生首过 效应后吸收入血，生物利用度低，吸收慢.并不能适合心绞痛病人的急救之需。
[0005] 滴丸是中药制剂的传统剂型，它的优点在于：生产周期短，无粉尘污染；生物利用 率高，起效迅速，局部给药有长效作用；能减小药物挥发，增加药物稳定性；且便于携带贮 存。
[0006] 但传统滴丸的制备工艺，采用将融化物料滴到与不相混溶的冷却介质中来获得， 由于主要依靠下落重力、药液表面张力及内应力的作用成形，所以基质的使用量大，单位载 药量小，主药载药量一般仅在25 %左右，不符合国际市场对于PEG类辅料每日最高服用剂 量不超过700mg的限制，无法满足国际市场要求。而且传统滴丸工艺很难做到小于2. 5mm 粒径的滴丸，病人每次需要服用大量不易吞咽的药丸，不适应现代快节奏的要求，也容易出 现剂量不准等问题，不易为国际接受。滴制频次较低，圆度不够，丸重及滴丸大小差异较大， 为保证滴制效果，需加入大量的基质，导致单位载药量小，服药量较大；使用冷却液凝固 滴丸，需加入后期除油工序，且会有冷却液无法除尽带来的有机溶剂残留问题。
[0007] 用传统滴丸干燥方法，时间长，速度慢，干燥不均匀，容易造成含有挥发油的产品 的挥发或含有冰片的物质在干燥过程中容易析出冰片。
[0008] 如何找到一种能够有效增加生产速率，降低基质使用量，提高载药量，并能制备小 粒径滴丸，同时具备制备普通滴丸剂及滴丸胶囊能力的生产工艺，是现在滴丸制备工艺需 要发展和探索的重要课题。
[0009] 复方丹参滴丸为天士力公司开发的活血化瘀、理气止痛中药，用于胸中憋闷、心绞 痛，其主要成分为丹参、三七、冰片，其药理作用包括1增加冠脉血流量，2增加心肌耐缺氧 保护缺血心肌,3抗血小板聚集防止血栓形成，4改善微循环。
[0010] 现有复方丹参滴丸的制备方法主要包括：将丹参、三七水煮提取得到提取液，将提 取液浓缩得到浸膏，将浸膏和滴丸基质混合，放入滴丸机中，投料比为：提取物浸膏：基质 =I :5. 5,加入另一成分冰片90°C混匀，化料时间1. 5小时，以液体石蜡为冷凝剂，冷凝液温 度1°C，滴距7cm，滴速每分钟35滴制成复方丹参滴丸。尽管现有技术对于复方丹参滴丸的 制备已经非常成熟，但在制备过程中仍然面临上面提到的基质的使用量大，单位载药量小 等问题。
【发明内容】
[0011] 本发明所要解决的技术问题是需要提供一种中药组合物，该组合物具有很好的心 血管作用。
[0012] 本发明还提供了含中药组合物的微滴丸，所述微滴丸是指和现有滴丸体积相比， 体积更小的滴丸。
[0013] 本发明也提供了上述微滴丸的制备方法，解决了现有技术中的问题，该方法高速， 高载药量，工序简单。
[0014] 本发明通过以下技术方案实现的：
[0015] 一种中药组合物，是由重量百分比的丹参三七提取物50. 0-99. 9 %和冰片 0. 1-50. 0%组成，其中丹参三七提取物含有重量份比丹参素：丹酚酸T :原儿茶醛：丹酚 酸D :迷迭香酸：丹酚酸B :丹酚酸A ;三七皂苷Rl :人参皂苷Rgl :人参皂苷Re :人参皂苷 Rbl:人参阜苷Rd:二氢丹参酮I :丹参酮I :隐丹参酮：丹参酮II A= (2-5) :(0.5-1.9): (1. 1-3) : (0· 2-1. 2) : (0· 2-1) : (0· 5-2) : (0· 5-2) : (0· 2-1) : (1. 5-4) : (0· 1-0. 5): (1-3. 9) : (0· 1-1) : (0· 01-0. 05) : (0· 05-0. 1) : (0· 02-0. 1) : (0· 1-0. 5)。
[0016] 优选本发明所述的中药组合物，其是由重量百分比的丹参三七提取物 75. 0-99. 9 % 和冰片 0· 1-25. 0 % 组成。
[0017] 进一步优选本发明所述的中药组合物，其是由重量百分比的丹参三七提取物 90. 0-99. 9 % 和冰片 0· 1-10. 0 % 组成。
[0018] 优选丹参三七提取物中含有重量比丹参素：丹酚酸T :原儿茶醛：丹酚酸D :迷迭 香酸：丹酚酸B :丹酚酸A ;三七皂苷Rl :人参皂苷Rgl :人参皂苷Re :人参皂苷Rbl :人参 阜苷Rd :二氢丹参酮I :丹参酮I :隐丹参酮：丹参酮II A = (3-5) : (0. 8-1. 5) : (1. 1-2): (0· 5-1) : (0· 4-0. 9) : (1-2) : (0· 5-1. 5) : (0· 4-1) : (1. 5-3) : (0· 1-0. 5) : (1. 3-3): (0· 1-0. 8) : (0· 02-0. 05) : (0· 05-0. 1) : (0· 02-0. 1) : (0· 15-0. 4)。
[0019] 进一步优选丹参三七提取物中含有重量比丹参素：丹酚酸T :原儿茶醛：丹酚酸D : 迷迭香酸：丹酚酸B :丹酚酸A ;三七皂苷Rl :人参皂苷Rgl :人参皂苷Re :人参皂苷Rbl : 人参阜苷Rd :二氢丹参酮I :丹参酮I :隐丹参酮：丹参酮II A = (3. 1-4. 2) : (1. 0-1. 3): (1. 5-1. 9) : (0· 5-0. 7) : (0· 5-0. 9) : (1. 1-1. 6) : (0· 7-1. 2) : (0· 5-0. 9) : (1. 9-2. 5): (0. 2-0. 4) ： (1. 6-2. 2) ： (0. 2-0. 6) ： (0. 03-0. 04) ： (0. 07-0. 08) ： (0. 05-0. 06)： (0· 26-0. 28)。
[0020] 进一步优选丹参三七提取物中包含参素：丹酚酸T :原儿茶醛：丹酚酸D :迷迭香 酸：丹酚酸B :丹酚酸A ;三七皂苷Rl :人参皂苷Rgl :人参皂苷Re :人参皂苷Rbl :人参皂苷 Rd:二氢丹参酮I :丹参酮I :隐丹参酮：丹参酮II A = 3. 7:1. 1:1.7:0. 6:0. 7:1.3:0. 9: 0· 7 :2· 3 :0· 3 :1· 9 :0· 4 :0· 03 :0· 07 :0· 06 :0· 27。
[0021] 所述丹参三七提取物是由原药材按重量份丹参75-90份，三七10-25份制成。
[0022] 优选丹参三七提取物是由原药材按重量份丹参80-86份，三七15-18份制成。
[0023] 最优选丹参三七提取物是由原药材按重量份丹参82-84份，三七16-17份制成。
[0024] 为了更好实现本发明目的。所述的丹参三七提取物优选通过下述方法制备得到：
[0025] 丹参、三七分别或同一在碱性条件水煎煮，煎煮液过滤，滤液浓缩醇沉，取上清液 滤过，回收乙醇得浸膏即得丹参三七提取物或浸膏干燥即得丹参三七提取物备用。
[0026] 进一步优选，本发明的丹参三七提取物，是通过下述方法得到：
[0027] (1)丹参、三七药材在碱性条件水煎煮，煎煮液过滤，药渣备用，滤液浓缩醇沉，取 上清液滤过，回收乙醇，得浸膏，浸膏I备用；
[0028] (2)药渣用乙醇提取，提取液回收乙醇得浸膏II备用；
[0029] (3)所述浸膏II加含水乙醇溶液溶解，过大孔树脂柱，静置，使树脂充分吸附，再 用含水乙醇洗脱大孔树脂进行解吸附至洗脱液无色，收集洗脱液，回收乙醇得浸膏III。
[0030] (4)浸膏I、III混合均匀即得丹参三七提取物。
[0031] 所述步骤（1)丹参三七药材在碱性条件下水煎煮1-3次，煎煮1-3小时，过滤，滤 液I备用，药渣I加水煎煮1-3次，每次1-3小时，滤过，滤液II，得药渣II备用；将滤液I、II 合并浓缩，浓缩液加入50-100%乙醇醇沉（最佳95%乙醇），醇沉至浓度优选￠0-75% )， 静置，取上清液，过滤，回收乙醇，浓缩得浸膏I。步骤（1)所述的碱性条件，不限于碳酸 氢钠、碳酸钠、磷酸氢钠、磷酸二氢钠、氢氧化钠、氢氧化钾、氢氧化镁中一种或几种，PH为 7. 5-9. 0,加入量为药材量1-4. 5% (优选2. 25-3% )保证丹参素钠和丹酚酸T提取完全。
[0032] 所述步骤⑵中药渣II用乙醇提取卜3次，每次1-3小时，提取液滤过，回收乙醇 得浸膏II备用。
[0033] 所述步骤⑶中浸膏II加50-70%乙醇溶液溶解，过大孔树脂柱，静置4-6小时， 使树脂充分吸附，再用70-95%乙醇洗脱大孔树脂进行解吸附至洗脱液无色，收集洗脱液， 回收乙醇得浸膏III。
[0034] 所述步骤（4)浸膏I、III混合均匀即得丹参三七提取物。
[0035] 最优选的，本发明的丹参三七提取物，是通过下述方法制备得到的：
[0036] 步骤（1)取丹参药材切5cm以下段，三七粉碎成Icm以下颗粒，备用；称取碳酸氢 钠适量（药材量2. 25-3%)，备用；将称量好的丹参、三七、碳酸氢钠投入提取罐中，每罐加 5倍量工艺用水，加热煮沸，保持沸腾约2h±20min，过滤，滤液I ;药渣I进行第二次提取， 加入4倍量水，加热煮沸，保持沸腾约Ih± 15min，过滤，滤液II，药渣II ;滤液I、II合并减 压浓缩至相对密度为1. 16-1. 20 (80±5°C )或相应48-52%糖度，得浓缩液；浓缩液打入醇 沉罐中，加入适量乙醇调至含醇量为65-70%，静止12-24小时，至沉淀完全，分离上清液， 沉淀弃去；上清液浓缩得浸膏I ;
[0037] (2)药渣II用乙醇提取2次，每次2小时，提取液滤过，回收乙醇得浸膏II备用；
[0038] (3)所述浸膏II加70%乙醇溶液溶解，过大孔树脂柱，静置5小时，使树脂充分 吸附，再95%乙醇洗脱大孔树脂进行解吸附至洗脱液无色，收集洗脱液，回收乙醇得浸膏 III ;
[0039] (4)浸膏I、III混合均匀即得丹参三七提取物。
[0040] 所述大孔树脂为非极性树脂，例如HPD-100、HPD-400、HPD-700,优选HPD-100。
[0041] 本发明的中药组合是由上述丹参三七提取物和冰片按照比例混合均匀即可。本发 明所述的中药组合物可以是浸膏也可以是粉末。
[0042] 本发明所述丹参三七提取中的丹参素、原儿茶醛、丹酚酸D、迷迭香酸、丹酚酸B、 丹酚酸A、三七皂苷R1、人参皂苷RgU人参皂苷Re、人参皂苷RbU人参皂苷RcU二氢丹参 酮I、丹参酮I、隐丹参酮、丹参酮II A、都属于已知物质，有关检测方法均使用现有技术中 的方法。本法对上述丹参三七提取物的有效成分进行检测，首次发现其含有上述重量比例 的有效组分，且含有新的化合物丹酚酸T。
[0043] 本发明所述的丹酚酸T是酚酸类新化合物，经过化合物的理化性质、高分辨质谱 (QFT-ESI)、电喷雾质谱（ESI-MS)、 1H-NMRj3C-NMI^ DEPT、COSY、HMBC、HMQC、CD 等图谱的鉴 定（图1-图10)，确证了其结构。
[0044] 其结构式如下
[0045]
【权利要求】
1. 一种中药组合物，是由重量百分比的丹参三七提取物50. 0-99. 9 %和冰片 0. 1-50. 0%组成，其中丹参三七提取物含有重量比 丹参素：丹酚酸T :原儿茶醛：丹酚酸D :迷迭香酸：丹酚酸B :丹酚酸A : 三七皂苷R1 :人参皂苷Rgl :人参皂苷Re :人参皂苷Rbl :人参皂苷Rd : 二氢丹参酮I :丹参酮I :隐丹参酮：丹参酮II A = (2-5) : (0. 5-1. 9) : (1. 1-3): (0· 2-1. 2) : (0· 2-1) : (0· 5-2) : (0· 5-2) : (0· 2-1) : (1. 5-4) : (0· 1-0. 5) : (1-3. 9): (0· 1-1) : (0· 01-0. 05) : (0· 05-0. 1) : (0· 02-0. 1) : (0· 1-0. 5)。
2. 如权利要求1所述的中药组合物，其是由重量百分比的丹参三七提取物 75. 0-99. 9 % 和冰片 0· 1-25. 0 % 组成。
3. 如权利要求1所述的中药组合物，其是由重量百分比的丹参三七提取物 90. 0-99. 9 %和冰片 0· 1-10. 0 % 组成。
4. 如权利要求1-3任意一项所述的中药组合物，其中丹参三七提取物中含有以下重量 比 丹参素：丹酚酸T :原儿茶醛：丹酚酸D :迷迭香酸：丹酚酸B :丹酚酸A : 三七皂苷R1 :人参皂苷Rgl :人参皂苷Re :人参皂苷Rbl :人参皂苷Rd : 二氢丹参酮I :丹参酮I :隐丹参酮：丹参酮II A = (3. 1-4. 2) : (1. 0-1. 3): (1. 5-1. 9) : (0· 5-0. 7) : (0· 5-0. 9) : (1. 1-1. 6) : (0· 7-1. 2) : (0· 5-0. 9) : (1. 9-2. 5): (0. 2-0. 4) ： (1. 6-2. 2) ： (0. 2-0. 6) ： (0. 03-0. 04) ： (0. 07-0. 08) ： (0. 05-0. 06)： (0· 26-0. 28)。
5. 如权利要求4所述的中药组合物，其特征在于，所述丹参三七提取物中包含 丹参素 ：丹酚酸T :原儿茶醛：丹酚酸D :迷迭香酸：丹酚酸B :丹酚酸A ; 三七皂苷R1 :人参皂苷Rgl :人参皂苷Re :人参皂苷Rbl :人参皂苷Rd : 二氢丹参酮I :丹参酮I :隐丹参酮：丹参酮II A = 3. 7 :1. 1 :1. 7 :0. 6 :0. 7 :1. 3 :0. 9 : 0. 7 ：2, 3 ：0. 3 ：1, 9 ：0. 4 ：0. 03 ：0. 07 ：0. 06 ：0. 27〇
6. 如权利要求1-3任意一项所述的中药组合物，其特征在于：所述的丹参三七提取物 是由丹参和三七药材经过提取制备而成，其中按重量份丹参75-90份，三七10-25份。
7. 如权利要求6所述的中药组合物，其中按照重量份丹参82-84份，三七16-17份。
8. 如权利要求1-7任意一项所述的中药组合物可制成药学上可接受的制剂。
9. 如权利要求8所述的制剂，其特征在于：制剂为滴丸剂或微滴丸剂，是由中药组合物 与滴丸基质按照重量比为1 :5_5 :1制成。
10. 如权利要求9所述制剂，其特征在于通过如下方法制备得到的： (1) 化料步骤：将重量比为1 :5-5:1的中药组合物与滴丸基质投入到均质机中 1000-5000rpm均质混合，时间l-200min，然后3000-10000rpm均质化料，时间l-100min，温 度60-KKTC，得中间体料液； (2) 滴制步骤：中间体料液经滴头振动滴制，振动频率为50-300HZ，加速度1-15G，滴制 压力为〇· 5-4. OBar，滴头温度70-200°C，滴制速度与步骤（1)化料速度匹配； (3) 冷凝步骤：滴出的药滴在冷却气体中快速冷却凝固成直径为0. 2-4. 0mm的滴丸素 丸，所述的冷却气体温度为〇至_150°C。
11. 如权利要求10所述的制剂，其特征在于：还包括步骤（4)干燥步骤，采用流化干燥 设备干燥，_2〇°C至90°C干燥1-4小时，得干燥滴丸素丸。
12. 如权利要求11所述的制剂，其特征在于；还包括步骤（5)包衣步骤，所述的干燥 素丸在流化床中包衣，包衣材料与素丸重量比为1 :50-1 :10,包衣液浓度为5-25%,温度 30-65 °C包衣即得包衣滴丸。
13. 如权利要求11所述的制剂，其特征在于：所述步骤（1)前还有物料预混步骤，将中 药组合物粉末加水后，于30-80°C搅拌10分钟以上，得到药物预混料。
【文档编号】A61K9/28GK104274518SQ201410330968
【公开日】2015年1月14日 申请日期:2014年7月11日 优先权日:2013年7月11日
【发明者】闫希军, 吴迺峰, 闫凯境, 叶正良, 章顺楠, 李萍, 周立红, 张文生, 董海鸥, 齐敏超, 张凤莲, 杨哲萱, 张洪波, 丛德刚, 孙巍, 马晓慧, 李伟, 张兰兰, 齐炼文, 杨华, 刘鹏, 陈聪, 于静, 李晨鸣, 郑永锋, 范立君, 付艳 申请人:天士力制药集团股份有限公司