专利名称：眼用凝胶及其制备方法
技术领域：
本发明涉及眼用凝胶及其制备方法。
背景技术：
当前临床常用抗感染药物大多以滴眼液、眼膏等传统剂型出现，滴眼液作为眼科最常用的局部给药剂型，滴入眼内后，数分钟内可被泪液稀释至原来浓度的0.1％，因此需增加点眼频率，为使用带来很多不便。眼膏虽然释药缓慢，但由于用凡士林作为基质，油腻感强且使用后影响视力及美观，夜间应用又易污染衣被，因而患者不太乐意使用。这就促使人们开展凝胶制剂的研制工作。
因眼用凝胶采用水性基质，有着良好的生物相容性，刺激性小，不仅具有眼膏剂的一些优点，如可以增加药物与患处的接触时间，延长药物的作用时限，而且能减轻药物对眼球的摩擦和克服视力模糊的问题。目前国内已申请专利的眼用凝胶有很多，如氧氟沙星眼用凝胶，加替沙星眼用凝胶，已上市的产品有氧氟沙星眼用凝胶和进口的诺沛眼用凝胶等。这些凝胶所选用的基质主要有卡波姆，泊洛沙姆，壳聚糖，羟丙甲纤维素这几种。
但是，由于这些基质有的有较多的配伍禁忌，有的还原性差，还有的是牛顿流体，眨眼时有疼痛感，对pH和/或温度敏感而不稳定等种种缺陷。例如，盐类电解质可使卡波姆凝胶的粘性下降，碱土金属离子以及阳离子聚合物等均可与之结合成不溶性盐，强酸也可使卡波姆失去粘性，有较多的配伍禁忌。合成高分子聚合物(如羟丙甲纤维素等纤维素衍生物、聚乙烯醇以及聚乙烯吡咯烷酮等)作为辅料添加的滴眼液或眼用凝胶，主要是牛顿流体，粘度随浓度增大而提高但不受切变力(例如眨眼时的切变力)的影响，有时为了产生明显的增效作用，必须使其添加至一定浓度，而当粘度达到一定的程度时，会使眼睑不易眨动且对敏感的眼组织产生刺激，造成疼痛和不适，令使用者难以耐受。传统的滴眼液在临床上存在着最大的缺点是药液滴眼中后大部分药液流失(据报道80％药液流失)，从而使疗效降低，加入一定量的增稠剂在滴眼液中能使药液增加粘度，以达到延缓流动速率，增加药物对眼内作用的时间，以期提高生物利用度，提高治疗效果。大多数增稠剂都是以这种物理增稠的机理来提高生物利用度的，且必须达到一定的浓度才可起作用。物理增稠作用发挥的增效作用是有限的，当粘度达到一定值时，即使再增大粘度，药效也不会增加。以泊洛沙姆凝胶为例的温度敏感性凝胶，虽然在25℃以上可顺利地由液相转变为半固凝胶，但当回到低温时，半固凝胶却很难还原成液体状态。由此造成大生产工艺难以控制。在此类凝胶的制备中，温度的控制是关键，必须在低温下操作整个工艺流程。此外使用贮藏环境温度要求高。由于此类凝胶的还原性差，还造成使用不便，因为必需在低温下使用与贮藏。
发明内容
技术问题本发明的目的在于提供新的眼用凝胶以克服上述现有技术中的缺陷。
此外，本发明的目的还在于提供制备本发明眼用凝胶的方法。
技术方案本发明提供了一种眼用凝胶组合物，包含有效量的活性组分和按组合物总体积计0.51-2.0w/v％的玻璃酸钠。
本发明组合物还可以包含一种多种选自等渗调节剂、pH调节和/或缓冲剂、防腐剂、水性溶剂的组分。
玻璃酸钠的化学名称是(1→4)-O-β-D葡萄糖醛酸-(1→3)-2-乙酰氨基-2-脱氧-β-D葡萄糖，其化学结构通式 玻璃酸钠可从雄鸡冠、人脐带或动物玻璃体中提取，是一种大分子物质，例如，其分子量可以是600-2800KD，其在软结缔组织中含量最高，玻璃体其次，在血浆中含量最低。本发明组合物中，玻璃酸钠的含量可以是按组合物总体积计0.51-2.0w/v％，0.51-0.8w/v％更好。
所述活性组分取决于眼用凝胶的用途，亦即期望的眼用效果。例如，所述活性组分可以是抗菌药和/或消炎药，例如但不限于妥布霉素、庆大霉素、地塞米松、新霉素、氯霉素、环丙沙星及其盐、氧氟沙星、左氧氟沙星及其盐、色苷酸钠、加替沙星、西吡氯铵、头孢甲肟、克拉霉素、克林霉素及其盐、苦参碱、双氯芬酸钠，或它们的混合物。根据所需的效果，所述活性组分可以单用，也可以多种联用。所需活性组分的含量视特定组分而定，通常，符合该组分在其药物制剂中的常规有效量。例如，所述含量可以是按组合物总体积计0.05-2w/v％，以0.1-1w/v％为佳。
所述防腐剂是本领域制剂中的常用组分，其选择和含量皆可遵循业内的常规考虑。例如，所述防腐剂可选自苯扎氯铵、苯扎溴铵、羟苯甲、乙、丙酯或它们的混合物，所述防腐剂的含量可以是例如按组合物总体积计0.01-0.5w/v％，0.01-0.05w/v％更好。
所述等渗调节剂也本领域制剂中的常用组分，其选择和含量皆可遵循业内的常规考虑。例如，所述等渗调节剂可选自氯化钠、葡萄糖、甘露糖醇、甘油或丙二醇或其混合物。所述等渗调节剂的含量可以是例如按组合物总体积计0.1-1.5w/v％，0.1-0.9w/v％更好。
所述pH调节和/或缓冲剂也本领域制剂中的常用组分，其选择和含量皆可遵循业内的常规考虑。例如，所述pH调节剂可选自氢氧化钠和/或盐酸、硫酸、枸橼酸、枸橼酸钠、硼酸、硼酸钠、三乙醇胺、磷酸盐类或其混合物。所述pH调节剂的含量取决于组合物的所需pH。通常，眼用凝胶的pH为5-9，有时pH5-7更好。
所述水性溶剂也本领域制剂中的常用组分，其选择和含量皆可遵循业内的常规考虑。例如，所述水性溶剂可以是生理盐水或纯水，本发明优选纯水。
此外，本发明制剂还可以包含眼用制剂中的其他常用组分，例如用于改善组分相容性的组分，例如聚乙烯吡咯烷酮K30，和稳定剂，例如氢化硬化蓖麻油，等待。
本发明的眼用凝胶可如下制备将适量蒸馏水加热至80-90℃，然后边加热、边搅拌、边缓慢分次加入玻璃酸钠；冷却至常温，例如20-30℃，静置，直至玻璃酸钠完全溶胀；将完全溶胀的玻璃酸钠与活性组分和可选组分混合均匀；视需要，以pH调节剂调定pH；
视需要，以水性溶剂定容。
本发明方法最好在无菌条件下进行。
所述“缓慢分次”是指加入总量的一部分，例如不超过总量的1/3，不超过1/5更好，待目测判断分散均匀后才继续添加。例如，缓慢分次加入玻璃酸钠为可以是每次加入总量的1/5，间隔时间约为3分钟，或者加入总量的1/3，间隔时间为5分钟。如果将玻璃酸钠一次性全部加入，然后加热并搅拌，溶胀速度加快，溶胀时间缩短，可解决配制过程中的染菌问题；但结块的玻璃酸钠仍不能在短时间内溶胀；采用此方法溶胀2小时后，所得凝胶中没有不溶颗粒但有果冻状结块。如果将玻璃酸钠一次性全部加入，然后搅拌而不加热，溶胀时间较长，且不易溶胀完全；采用此方法溶胀2小时后，所得凝胶中有不溶颗粒和大小不一的若干结块。如本发明所述边加热、边缓慢分次加入、边搅拌，溶胀速度快，配制时间缩短，且溶胀完全，溶胀2小时后，所得凝胶中没有不溶颗粒与结块，均匀澄明。
有益效果本发明眼用凝胶为水性制剂，粘性适中，润滑性好，对眼部无刺激，且透明性好，不影响视线，使用后不留痕渍，因此不会影响美观，使用舒适。
由于玻璃酸钠基本上为化学惰性物质，同大多数化学物质具有相容性，在眼用凝胶中可为很多药物作载体，产生增效和缓释作用。大量研究已证明，玻璃酸钠能同泪膜发生作用，具有稳定泪膜的性质，这一特性为其作为眼用凝胶的载体而其他增稠剂所无法比拟奠定了基础。
本发明以玻璃酸钠为基质的眼用凝胶具有很好的耐受性，玻璃酸钠耐受浓度可高达10mg/ml(1w/v％)。据信，这是因为，本发明以玻璃酸钠为基质的眼用凝胶表现出非牛顿流体特性，粘度随切变力的增大而明显减小(“眼用溶液的载体—玻璃酸钠的作用机理和应用”，张丽荣，冷玉敏，贺艳丽，凌沛学.《中国生化药物杂志》，卷20(5)，1999；《透明质酸》.凌沛学.中国轻工业出版社，2002)，即使凝胶制剂中玻璃酸钠的浓度很高，眼睑仍可眨动自如，没有粘糊的感觉。而且，玻璃酸钠本身是从生物体组织如雄鸡冠、人脐带或动物玻璃体中提取的一种大分子物质，其本身为化学惰性物质，在眼科手术中可置换玻璃体液。所以玻璃酸钠，具有良好的生物相容性，对敏感的眼组织没有刺激。
如前所述，现有技术中的凝胶基质单靠物理增稠作用发挥的增效作用是有限的。玻璃酸钠增稠，即使药液的粘稠度较低，也比用其他凝胶基质增稠的高粘稠度的药液生物利用度高。其提高生物利用的作用机理是通过物理增稠、膜亲和及药物结合作用而产生的。这就比一般的凝胶基质多了两个作用，从而大大提高了生物利用度，增强了治疗效果(“眼用溶液的载体-玻璃酸钠的作用机理和应用”，张丽荣，冷玉敏，贺艳丽，凌沛学.《中国生化药物杂志》，卷20(5)，1999)。因为生物利用度的提高，所以本来需一天三次的滴眼次数，现在用本发明凝胶可减少至二次/天，早晚各一次，由此提高了使用者的接受度和顺应性。
本发明以玻璃酸钠为基质的凝胶不受pH值和温度影响，具有更好的稳定性和加工特性。
具体实施例方式
实施例1本发明眼用凝胶及其制备制剂1地塞米松5g妥布霉素15g丙三醇 5g氯化钠 44g苯扎氯铵0.5g玻璃酸钠25.5g灭菌蒸馏水加至 5,000ml(5ml/支)用浓盐酸或氢氧化钠调节pH至5.0-6.0。
制备工艺1)按以上配方用量称取地塞米松(天津天药药业有限公司)，置球磨瓶中，向其中加入配方用量的丙三醇，球磨至地塞米松微粒分布为90％小于10μm，10％不大于15μm(《中国药典》2000年版二部附录IXE第一法)，待用。
2)按以上配方用量称取玻璃酸钠(上海华源生命科学研究开发有限公司)；将按眼用凝胶制剂最终总体积计3/4(v/v)的灭菌蒸馏水加热至80℃，边加热，边搅拌，同时分3次加入称取的玻璃酸钠，待前次加入玻璃酸钠分散均匀后才继续加入，间隔约5分钟；加完后，冷却至20℃；加入苯扎氯铵(上海经纬化工有限公司)搅拌溶解，过滤；保温静置，任其溶胀至完全。
3)将氯化钠加入完全溶胀的玻璃酸钠，搅拌至溶解；然后，加入球磨好的地塞米松微粒及妥布霉素(福建省福抗药业有限公司)。
4)用浓盐酸或氢氧化钠调节pH至5.0-6.0。
5)灭菌蒸馏水加至全量。
6)将所得混悬凝胶搅拌至均匀。
7)将所得混悬凝胶灌装入5ml塑料点眼瓶中，密封，检验，贴签。
经测定(NDJ-79型粘度计，同济大学仪器厂)，本制剂粘度33mPa·s。制剂2庆大霉素15g双氯芬酸钠 5g玻璃酸钠25.5g磷酸二氢钠(无水)8.5g磷酸氢二钠(无水)41.7g聚乙烯吡咯烷酮K30 60g氯化钠 20g羟苯乙酯1.5g灭菌蒸馏水加至 5,000ml(5ml/支)制备工艺1)按以上配方用量称取玻璃酸钠(上海华源生命科学研究开发有限公司)；将按凝胶制剂总体积计1/4(v/v)的灭菌蒸馏水加热至80℃，边加热，边搅拌，同时分5次加入称取的玻璃酸钠，待前次加入玻璃酸钠分散均匀后才继续加入，间隔约3分钟；加完后，冷却至30℃；保温静置，任其溶胀至完全。
2)按配方用量称取磷酸二氢钠(无水)和磷酸氢二钠(无水)，置不锈钢桶中，向其中加入按凝胶制剂总体积计约1/5(v/v)的灭菌蒸馏水，搅拌使充分溶解，室温放置；3)按配方用量称取羟苯乙酯(上海五联化工厂)，置不锈钢锅中，向其中加入灭菌蒸馏水并加热搅拌使溶解。
4)将步骤3所得溶液加入步骤2所得溶液中，不断搅拌使分散均匀，再依次加入配方量聚乙烯吡咯烷酮K30(ISP Technologies，Inc)、硫酸庆大霉素(华北制药集团华栾有限公司)、双氯芬酸钠(安阳九州制药有限公司)、氯化钠，充分搅拌溶解，每次需待所加物质分散均匀后再加下一样。
5)向步骤4所得分散系中加入完全溶胀的玻璃酸钠，充分搅拌。
6)加灭菌蒸馏水至全量。
7)将上述凝胶制剂过滤，将所得滤液灌装入5ml塑料点眼瓶中，密封，检验，贴签。
经测定(NDJ-79型粘度计)，本制剂粘度32mPa·s。
制剂3色苷酸钠2g硼酸1.8g硼砂0.2g玻璃酸钠0.8g苯扎氯铵0.01g灭菌蒸馏水加至 100ml(8ml/支)制备工艺1)色苷酸钠(西南合成制药厂)溶解于无菌蒸馏水，再加入硼酸(上海云岭化工厂)，硼砂(四川自贡鸿鹤化工厂)，搅拌均匀使溶解。
2)如制剂1制备工艺步骤2所述溶胀玻璃酸钠，将完全溶胀的玻璃酸钠加入步骤1)所得溶液中，搅拌均匀。
3)用浓盐酸或氢氧化钠调节pH至6.0-7.0。
4)加灭菌蒸馏水至全量，过滤，分装，包装。
经测定(NDJ-79型粘度计)，本制剂粘度52mPa·s。
制剂4妥布霉素15g磷酸二氢钠 24.1g磷酸氢二钠 18.4g氯化钠 38g苯扎氯铵0.50g玻璃酸钠100g灭菌蒸馏水加至 5,000ml(5ml/支)
制备工艺1)按以上配方用量称取玻璃酸钠(上海华源生命科学研究开发有限公司)；将按凝胶制剂总体积计1/3(v/v)的灭菌蒸馏水加热至90℃，边加热，边搅拌，同时如前所述分5次加入称取的玻璃酸钠；加完后，冷却至30℃；保温静置，任其溶胀至完全。
2)配制全量2/3(v/v)的磷酸盐缓冲液，向其中加入配方量的妥布霉素(福建省福抗药业有限公司)，搅拌使之完全溶解；再加入苯扎氯铵-乙醇液，搅拌溶解，加入氯化钠，搅拌使之完全溶解，3)将完全溶胀的玻璃酸钠加入步骤2所得溶液，搅拌均匀。
4)用盐酸或氢氧化钠调节pH值至7.0～8.0。
5)加灭菌蒸馏水至全量，将上述溶液过滤，滤液灌装入5ml塑料点眼瓶中，密封，检验，贴签。
经测定(NDJ-79型粘度计)，本制剂粘度120mPa·s。
制剂5地塞米松0.10g玻璃酸钠0.53g氯化钠 0.85g苯扎氯铵0.01g灭菌蒸馏水加至 100ml(5ml/支)制备工艺1)按制剂4制备工艺步骤1所述溶胀玻璃酸钠。
2)将配方量的氯化钠和苯扎氯铵加入到完全溶胀的玻璃酸钠中，搅拌均匀，使溶解。
3)如制剂1制备工艺步骤1)所述将地塞米松(天津天药药业有限公司)研细。
4)将地塞米松细粉加入步骤2所得化合物中，搅拌均匀。
5)用氢氧化钠和盐酸调pH至5.5-6.06)加灭菌蒸馏水至全量，过滤，分装，包装。
经测定(NDJ-79型粘度计)，本制剂粘度34mPa·s。
制剂6庆大霉素0.30g玻璃酸钠0.51g磷酸二氢钠(无水)0.17g磷酸氢二钠(无水)0.8g氯化钠 0.33g羟苯乙酯0.07g灭菌蒸馏水加至 100ml(5ml/支)制备工艺1)羟苯乙酯(上海五联化工厂)在沸水中溶解，冷却至30℃后加入配方量的磷酸二氢钠，磷酸氢二钠和氯化钠，搅拌至溶解。
2)将配方量的庆大霉素(华北制药集团华栾有限公司)加入步骤1所得溶液中，搅拌至溶解。
3)如制剂2制备工艺步骤1)所述溶胀玻璃酸钠。
4)将完全溶胀的玻璃酸钠加入步骤2)所得溶液中，搅拌均匀。
5)最后加灭菌蒸馏水至全量，过滤，分装，包装。
经测定(NDJ-79型粘度计)，本制剂粘度36mPa·s。
制剂7双氯芬酸钠0.10g玻璃酸钠 0.60g氯化钠0.90g苯扎氯铵 0.01g灭菌蒸馏水加至100ml(5ml/支)制备工艺1)双氯芬酸钠(安阳九州制药有限公司)溶解于水，再加入氯化钠搅拌均匀使溶解。
2)如制剂1制备工艺步骤2所述溶胀玻璃酸钠。
3)将完全溶胀的玻璃酸钠加入步骤1所得溶液中，搅拌均匀。
4)用氢氧化钠和盐酸调pH至5.5-6.05)最后加灭菌蒸馏水至全量，过滤，分装，包装。
经测定(NDJ-79型粘度计)，本制剂粘度45mPa·s。
制剂8左氧氟沙星0.5g玻璃酸钠 0.51g氯化钠0.5g氢化硬化蓖麻油1.0g丙二醇1.0g硼酸 1.0g苯扎氯铵 0.025g灭菌蒸馏水加至100ml(5ml/支)制备工艺1)如制剂1制备工艺步骤1所述将左氧氟沙星(浙江新昌制药厂)研细，与氯化钠、氢化硬化蓖麻油(巴斯夫公司)、苯扎氯铵、丙二醇、一起搅拌均匀，加水，加热使全部溶解。
2)如制剂2制备工艺步骤1所述溶胀玻璃酸钠。
3)将完全溶胀的玻璃酸钠加入步骤1所得溶液中，并加入硼酸，搅拌均匀。
4)最后加灭菌蒸馏水至全量，过滤，分装，包装。
经测定(NDJ-79型粘度计)，本制剂粘度30mPa·s。
制剂9氧氟沙星0.5g玻璃酸钠0.51g氯化钠 0.5g氢化硬化蓖麻油 1.0g丙二醇 1.0g硼酸1.0g
苯扎氯铵0.025g灭菌蒸馏水加至 100ml(5ml/支)制备工艺以氧氟沙星(浙江新昌制药厂)取代左氧氟沙星，按照制剂8的制备工艺制备制剂9。
经测定(NDJ-79型粘度计)，本制剂粘度32mPa·s。
制剂10硫酸新霉素 0.05g玻璃酸钠0.7g硼酸1.8g硼砂0.2g苯扎氯铵0.01g灭菌蒸馏水加至 100ml(5ml/支)制备工艺1)硫酸新霉素(宜昌三峡制药有限公司)溶解于水，再加入硼酸，硼砂，搅拌均匀使溶解。
2)如制剂2制备工艺步骤1所述溶胀玻璃酸钠。
3)将完全溶胀的玻璃酸钠加入步骤1所得溶液中，搅拌均匀。
4)将苯扎氯铵加入步骤3所得混合系，搅拌均匀。
5)加灭菌蒸馏水至全量，过滤，分装，包装。
经测定(NDJ-79型粘度计)，本制剂粘度64mPa·s。
制剂11氯霉素0.25g玻璃酸钠 0.7g硼酸 1.8g硼砂 0.2g苯扎氯铵 0.01g
灭菌蒸馏水加至100ml(8ml/支)制备工艺1)氯霉素(西南合成制药厂)溶解于水，加入硼酸，硼砂，搅拌至溶解。
2)如制剂2制备工艺步骤1所述溶胀玻璃酸钠。
3)将完全溶胀的玻璃酸钠加入步骤1所得溶液中，搅拌均匀。
4)将苯扎氯铵加入步骤3所得混合系中，搅拌均匀。
3)加灭菌蒸馏水至全量，过滤，分装，包装。
经测定(NDJ-79型粘度计)，本制剂粘度68mPa·s。
制剂12妥布霉素15g氯化钠 38g苯扎氯铵0.50g玻璃酸钠70g灭菌蒸馏水加至 5,000ml(5ml/支)制备工艺1)如制剂4制备工艺步骤1所述溶胀玻璃酸钠。
2)向其中加入配方量的妥布霉素，搅拌使之完全溶解，接着加入苯扎氯铵乙醇液，搅拌溶解；然后加入氯化钠，搅拌使之完全溶解，3)将完全溶胀的玻璃酸钠加入步骤2所得溶液。
4)用盐酸或氢氧化钠调节pH值至8.0-9.0。
5)加灭菌蒸馏水至全量，将上述溶液过滤，滤液灌装入5ml塑料点眼瓶中，密封，检验，贴签。
经测定(NDJ-79型粘度计)，本制剂粘度65mPa·s。
实施例2兔眼刺激实验我们对不同基质进行了兔眼刺激实验。由上海药品质量标准研究进行家兔眼刺激试验。以0.9％生理盐水为溶剂配制不同浓度的玻璃酸钠(上海华源生命科学研究开发有限公司)，卡波姆(巴斯夫公司)和羟丙甲纤维素(HPMC)(购自上海卡乐康包衣技术有限公司)，滴于兔眼中，观察兔眼的反应，通过不同表现计算积分值。0.9％生理盐水的分值为0。
眼刺激性评价标准表
实施例3稳定性测试玻璃酸钠为基质的凝胶粘度不受pH值变化的影响，我们用NDJ-79旋转粘度计对不同pH值的制剂1进行测试，结果如下
取制剂2于4℃冰箱中放置10天，分别于5、10天取样，检查各项指标，并与0天结果比较。试验结果见下表
取制剂2于高温60℃条件下放置10天，分别于5，10天取样，检查各项指标，并与0天结果比较。试验结果见下表。
1允许2％的仪器误差；2双氯芬酸钠的有关物质是二氯苯基吲哚酮、双氯芬醇和双氯芬醛。有关物质在此是指上述有关物质的混合物。
3按照《中国药典》2000年版二部附录IX A溶液颜色检查法第二法测定。
权利要求
1.眼用凝胶组合物，包含有效量的活性组分和按组合物总体积计0.51-2.0w/v％的玻璃酸钠。
2.如权利要求1所述组合物，还包含一种多种选自等渗调节剂，pH调节和/或缓冲剂，防腐剂和水性溶剂的组分。
3.如权利要求1所述组合物，其中玻璃酸钠的含量为按组合物总体积计0.51-0.8w/v％。
4.如权利要求1所述组合物，所述活性组分是抗菌药和/或消炎药。
5.如权利要求1所述组合物，所述有效量为按组合物总体积计0.05-2w/v％
6.如权利要求2所述组合物，所述等渗调节剂的含量是按组合物总体积计0.1-1.5w/v％，所述防腐剂的含量是按组合物总体积计0.01-0.5w/v％，所述组合物的pH为5-9。
7.如权利要求6所述组合物，所述等渗调节剂的含量是按组合物总体积计0.1-0.9w/v％，所述防腐剂的含量是按组合物总体积计0.01-0.05w/v％，所述组合物的pH为5-7。
8.制备权利要求1所述组合物的方法，包括将适量蒸馏水加热至80-90℃，然后边加热、边搅拌、边缓慢分次加入玻璃酸钠；冷却至常温后静置，直至玻璃酸钠完全溶胀；将完全溶胀的玻璃酸钠与活性组分和可选组分混合均匀，所述可选组分选自等渗调节剂，pH调节和/或缓冲剂，防腐剂和水性溶剂或其混合物。
全文摘要
本发明提供一种眼用凝胶组合物，包含有效量的活性组分和按组合物总体积计0.51－2.0w/v％的玻璃酸钠。本发明还提供制备所述组合物的方法，包括将适量蒸馏水加热至80－90℃，然后边加热、边搅拌、边缓慢分次加入玻璃酸钠；冷却至20－30℃后静置，直至玻璃酸钠完全溶胀；将完全溶胀的玻璃酸钠与活性组分和可选组分混合均匀。
文档编号A61P27/00GK1846787SQ200510025018
公开日2006年10月18日 申请日期2005年4月11日 优先权日2005年4月11日
发明者朱正鸣, 陈佩丽, 乌旭琼, 夏凌云, 史建国 申请人:信谊药厂