局部用凝胶的制作方法

专利名称：局部用凝胶的制作方法
技术领域：
本发明涉及可控释放一氧化氮的局部用凝胶(topical gels)。本发明还涉及使用可控释放一氧化氮(nitric oxide)的局部用凝胶的方法。发明背景 皮肤具有无数功能，包括抵御病原体和过量水损失、隔绝、温度调节、感觉和保护维生素B叶酸盐。因此，皮肤受损或疾病会显著影响个人或动物的健康。此外，这样的损伤或疾病可造成刺激、疼痛或其它不适，并可能不合意地影响个人或动物的身体外观。治疗许多皮肤损伤或疾病，包括创伤和烧伤的一个重要方面是控制感染，这可促进愈合过程。局部药剂是防止伤口和其它皮肤疾病感染的常用工具。常将抗微生物剂并入局部用药剂和创伤敷料中以治疗和预防感染。但是，存在与抗微生物剂的使用相关的缺点。已经观察到，越来越多的病原体已对传统抗生素治疗产生耐药性。据统计，抗生素耐药病原体是所有致命医院感染中的大多数的主要原因。参见Robson等人，Surg. Clin. N. Am.77，637-650 (1977)。此外，许多抗微生物剂不仅杀灭病原体，还对可能有助于创伤愈合过程的增生肉芽组织、成纤维细胞和角化细胞造成威胁。另外，一些抗微生物剂可能对一些患者造成变态反应。一氧化氮已知具有广谱抗微生物活性并可用作耐药菌的传统抗生素的替代品。此夕卜，一些最近的研究已证实，一氧化氮也可通过刺激血管内皮生长因子(VEGF)和提高的成纤维细胞胶原合成以促进血管生成而在创伤愈合过程中发挥重要作用。参见Schaffer MR等人，Diabetes-impaired healing and reduced wound nitric oxide synthesis: Apossible pathophysiologic correlation. Surgery 1997 ; 121 (5):513-9 ;和 Shi HP 等人，The role of iNOS in wound healing. Surgery 2001 ； 130 (2) :225-9 因此，一氧化氮是传统抗生素治疗的有希望的补充和/或替代品。此外，一氧化氮已表明具有其它有益性质，包括减轻炎症和参与创伤愈合生物化学级联。不幸地，没有清楚理解促进愈合、介导炎症或治疗感染的外施一氧化氮浓度之间的关系。一氧化氮在环境温度和大气压下是气体，其在生理环境中具有短半衰期。已开发出极大有助于理解在许多病状中的一氧化氮的几种小分子一氧化氮给体前药。但是，由于稳定性、不加选择的NO释放、单型一氧化氮释放动力学和不具有靶向特定组织类型能力方面的问题，尚未实现以其气态形式以外的形式施用一氧化氮的最佳解决方案。可再现地输递适于给定的治疗适应症的量的一氧化氮是重要的，因为大量一氧化氮的释放可能有毒或造成不合意的副作用，如加重的炎症。因此，在局部治疗用途中使用一氧化氮富有挑战性，特别是由能够靶向组织结构的载体以受控方式可再现地输递一氧化氮。例如，之前的研究人员已探究使用含有与抗坏血酸或其它有机酸结合的碱金属亚硝酸盐源的局部用制剂，它们在掺合或混合时造成一氧化氮的快速突释。尽管已表明通过这种方法释放的一氧化氮的抗微生物效力，但其也会造成血管生成降低、炎症加重和不想要的毒性。因此，需要可通过受控给药方法释放一氧化氮的局部用治疗和药剂。发明概沭
根据本发明的实施方案提供了释放一氧化氮(NO)的局部用凝胶。在本发明的一些实施方案中，该局部用凝胶包括二醇二氮烯鐵(diazeniumdiolate)-官能化的聚娃氧烧大分子和疏水的非水性凝胶基料(non-aqueous gel base)。在一些实施方案中，所述疏水的非水性凝胶基料是娃凝胶(silicone gel)。此外,在一些实施方案中,所述二醇二氮烯鐵-官能化聚硅氧烷大分子和凝胶赋形剂具有0. I至7的辛醇/水分配系数。在本发明的一些实施方案中，该局部用凝胶包括二醇二氮烯鎗-官能化聚硅氧烷大分子和亲水凝胶基料。因此，在一些实施方案中，所述二醇二氮烯鎗-官能化聚硅氧烷大分子和凝胶赋形剂具有-2至0的辛醇/水分配系数。
在本发明的一些实施方案中，该凝胶中所述二醇二氮烯鎗-官能化聚硅氧烷大分子的浓度为0. I至20重量％。在本发明的一些实施方案中，所述二醇二氮烯鎗-官能化聚硅氧烷大分子具有1000纳米至10微米的流体动力学半径(hydrodynamic radius)。在本发明的一些实施方案中，所述二醇二氮烯鎗-官能化聚硅氧烷大分子具有I纳米至100纳米的流体动力学半径。可以调节该凝胶的一氧化氮储存量。在一些实施方案中，每克的一氧化氮储存量为0. I pmol N0/g至100 nmol/g凝胶。在一些实施方案中，每克的一氧化氮储存量为Inmol N0/g至10 iimol/g凝胶。在一些实施方案中，每克的一氧化氮储存量为10 U mo IN0/g 至 I mmol/g 凝胶。在本发明的一些实施方案中，该凝胶进一步包括其它治疗剂，如抗痤疮剂、抗微生物剂、过氧化苯甲酰或皮质类固醇。在本文中还提供了治疗创伤的方法，其包括施用根据本发明的一个实施方案的局部用凝胶。在具体实施方案中，方法包括烧伤治疗和痤疮治疗。附图简述
用于进一步理解本发明并包含在本申请中和构成本申请的一部分的附解本发明的某些实施方案。图I是用于合成根据本发明的一些实施方案的二醇二氮烯鎗-官能化聚硅氧烷大分子的示意图。图2A是图解根据本发明的一些实施方案的二醇二氮烯鎗-官能化聚硅氧烷大分子杀灭绿脓杆菌的效力的图。图2B是图解根据本发明的一些实施方案的二醇二氮烯鎗-官能化聚硅氧烷大分子杀灭MRSA的效力的图。图3是图解根据本发明的一些实施方案的二醇二氮烯鎗-官能化聚硅氧烷大分子杀灭绿脓杆菌的效力的剂量依赖性的图。图4是图解根据本发明的一些实施方案的二醇二氮烯鎗-官能化聚硅氧烷大分子对创伤愈合的剂量依赖性的图。
图5显示图4中的曲线图的创伤愈合vs时间的一系列图像。图6提供根据本发明的一个实施方案的凝胶的NO-释放vs时间。图7显示NO-释放曲线，其显示与单独的二醇二氮烯鎗-官能化聚硅氧烷大分子相比，随赋形剂而变的动力学分布变化。图8作为凝胶组分的函数显示，凝胶中的NO稳定性随时间经过而降低。图9显示二醇二氮烯鎗-官能化聚硅氧烷大分子vs.在同等二氧化硅浓度下配制的疏水凝胶的绿脓杆菌抗微生物时间-杀灭。

图10显示根据本发明的一些实施方案的特定凝胶对绿脓杆菌的亲水vs.疏水凝胶时间杀灭效力。图11显示根据本发明的一个实施方案的二醇二氮烯鎗-官能化聚硅氧烷大分子对痤疮丙酸杆菌的剂量和时间杀灭效力。图12显示根据本发明的一个实施方案的二醇二氮烯鎗-官能化聚硅氧烷大分子对红色发癣菌的剂量和时间杀灭效力。本发明的实施方案的详述
现在参照本文中提供的描述和方法更详细描述本发明的上述和其它方面。应该认识至IJ，本发明可以以不同形式具体实施并且不应被视为限于本文所述的实施方案。相反，提供这些实施方案以使本公开充分完全并向本领域技术人员充分传达本发明的范围。本文中的发明描述中所用的术语仅用于描述具体实施方案且无意限制本发明。除非文中清楚地另行指明，本发明的实施方案的描述和所附权利要求书中所用的单数形式“一”和“该”也旨在包括复数形式。本文所用的“和/或”也是指并包括一个或多个相关列举项的任何和所有可能的组合。此外，本文所用的术语“大约”在表示可测量值，如化合物的量、剂量、时间、温度等时，意在包括规定的量的20%、10%、5%、1%、0. 5%或甚至0. 1%的变化。要进一步理解，术语“包含”在本说明书中使用时规定所述特征、整数、步骤、操作、要素和/或组分的存在，但不排除一个或多个其它特征、整数、步骤、操作、要素、组分和/或它们的组合的存在或添加。除非另行指明，说明书中所用的所有术语，包括技术和科技术语，具有与本发明所属领域的普通技术人员通常理解的相同的含义。本文中提到的所有专利、专利申请和出版物全文经此引用并入本文。在术语冲突的情况下，以本说明书为准。本发明的一个方面中描述的实施方案不限于所述方面。这些实施方案也适用于本发明的不同方面，只要这些实施方案不阻碍本发明的这些方面达到其预期用途。化学定义
本文所用的术语“烷基”是指C1J (包括端点)线型(即“直链”)、支化或环状的、饱和或至少部分不饱和和在一些情况下完全不饱和(即烯基和炔基)的烃链，包括例如，甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、叔丁基、戍基、己基、羊基、乙稀基、丙稀基、丁稀基、戍稀基、己稀基、羊稀基、丁~■稀基、丙块基、丁块基、戍块基、己块基、庚块基和联稀基(alIenyl )。“支化”是指其中低级烷基，如甲基、乙基或丙基连接到直链烷基链上的烷基。示例性的支化烷基包括，但不限于，异丙基、异丁基、叔丁基。“低级烷基”是指具有I至大约8个碳原子 (即Ci_8烷基)，例如1、2、3、4、5、6、7或8个碳原子的烷基。“高级烷基”是指具有大约10至大约20个碳原子，例如10、11、12、13、14、15、16、17、18、19或20个碳原子的烷基。在某些实施方案中，“烷基”特别是指Cu直链烷基。在另一些实施方案中，“烷基”特别是指Ci_5支化烷基。烷基可任选被一个或多个可以相同或不同的烷基取代基取代(“取代烷基”)。术语“烧基取代基”包括，但不限于烧基、取代烧基、齒素、芳基氣基、酸基、轻基、芳氧基、烧氧基、烧基硫代、芳基硫代、芳烧基氧基、芳烧基硫代、竣基、烧氧基擬基、氧代和环烧基。可任选沿烷基链插入一个或多个氧、硫或取代或未取代氮原子、其中该氮取代基是氢、低级烷基(在本文中也称作“烷基氨基烷基”)或芳基。因此，本文所用的术语“取代烷基”包括如本文中定义的烷基，其中该烷基的一个或多个原子或官能团被另一原子或官能团，包括例如，烷基、取代烷基、卤素、芳基、取代芳基、烧氧基、轻基、硝基、氣基、烧基氣基、_■烧基氣基、硫酸酷和疏基替代。术语“芳基”在本文中用于表示芳族取代基，其可以是单芳环或稠合在一起、共价 连接或连接到共用基团，例如但不限于，亚甲基或亚乙基部分上的多芳环。共用连接基也可以是羰基，如在二苯甲酮中，或氧，如在二苯基醚中，或氮，如在二苯胺中。术语“芳基”尤其包括杂环芳族化合物。该芳环尤其可包含苯基、萘基、联苯、二苯基醚、二苯基胺和二苯甲酮。在具体实施方案中，术语“芳基”是指包含大约5至大约10个碳原子，例如5、6、7、8、9或10个碳原子并包括5-和6-元烃和杂环芳环的环芳基。该芳基可任选被一个或多个可以相同或不同的芳基取代基取代(“取代芳基”)，其中“芳基取代基”包括烷基、取代烷基、芳基、取代芳基、芳烷基、羟基、烷氧基、芳氧基、芳烷基氧基、羧基、酰基、齒素、硝基、烷氧基羰基、芳氧基羰基、芳烷氧基羰基、酰氧基、酰基氨基、芳酸基氣基、氣基甲酸基、烧基氣基甲酸基、~■烧基氣基甲酸基、芳基硫代、烧基硫代、亚烷基和-NR1R",其中R1和R"可各自独立地为氢、烷基、取代烷基、芳基、取代芳基和芳烷基。因此，本文所用的术语“取代芳基”包括如本文中定义的芳基，其中该芳基的一个或多个原子或官能团被另一原子或官能团，包括例如，烷基、取代烷基、卤素、芳基、取代芳基、烧氧基、轻基、硝基、氣基、烧基氣基、_■烧基氣基、硫酸酷和疏基替代。芳基的具体实例包括，但不限于，环戊二烯基、苯基、呋喃、噻吩、吡咯、吡喃、吡啶、咪唑、苯并咪唑、异噻唑、异噁唑、吡唑、吡嗪、三嗪、嘧啶、喹啉、异喹啉、吲哚、咔唑等。“环状”和“环烷基”是指具有大约3至大约10个碳原子，例如3、4、5、6、7、8、9或
10个碳原子的非芳族单环或多环的环体系。该环烷基可任选部分不饱和。该环烷基也可任选被如本文中定义的烷基取代基、氧代和/或亚烷基取代。可任选沿环烷基链插入一个或多个氧、硫或取代或未取代的氮原子，其中氮取代基是氢、烷基、取代烷基、芳基或取代芳基，由此提供杂环基团。代表性的单环环烷基环包括环戊基、环己基和环庚基。多环环烷基环包括金刚烷基、八氢萘基、十氢化萘、樟脑、莰烷和正金刚烷基(noradamantyl)。“烷氧基”是指烷基-0-基团，其中烷基如上所述。本文所用的术语“烷氧基”可以是指例如，甲氧基、乙氧基、丙氧基、异丙氧基、丁氧基、f_ 丁氧基和戍氧基。术语“氧烧基”可与“烷氧基”互换使用。在一些实施方案中，烷氧基具有1、2、3、4或5个碳。“芳烷基”是指芳基-烷基，其中芳基和烷基如上所述，并包括取代芳基和取代烷基。示例性的芳烷基包括苄基、苯基乙基和萘基甲基。“亚烷基”是指具有I至大约20个碳原子，例如1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、 13、14、15、16、17、18、19或20个碳原子的直链或支化二价脂族烃基。该亚烷基可以是直链、支化或环状的。该亚烷基也可任选是不饱和的和/或被一个或多个“烷基取代基”取代。可任选沿亚烷基插入一个或多个氧、硫或取代或未取代氮原子(在本文中也称作“烷基氨基烷基”)，其中氮取代基是如上所述的烷基。示例性的亚烷基包括亚甲基(-CH2-);亚乙基(-CH2-CH2-);亚丙基(-(CH2) 3_);环亚己基(-C6H10-) ；-CH=CH-CH=CH- ； -CH=CH-CH2-；其中q和r各自独立地为O至大约20的整数，例如O、1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19或20，且R是氢或低级烷基；亚甲基二氧基(-O-CH2-O-);和亚乙基二氧基(-O-(CH2)2-O-X亚烷基可具有大约2至大约3个碳原子并可进一步具有6-20个碳。“亚芳基”是指二价芳基。示例性亚芳基是亚苯基，其可具有可供在彼此的邻位、间位或对位(即分别)键合的环碳原子。该亚芳基也可以是萘。该亚芳基可任选被一个或多个可以相同或不同的如本文中定义的“芳基取代基”取代(“取代的亚芳基”)。“亚芳烷基”是指含有烷基和芳基的二价基团。例如，亚芳烷基可具有两个烷基和芳基(即-烷基-芳基-烷基_)、一个烷基和一个芳基(即-烷基-芳基_)或两个芳基和一个烷基(即-芳基-烷基-芳基_)。 术语“氨基”和“胺”是指含氮基团，如NR3、NH3> NHR2和NH2R，其中R可以是烷基、支化烧基、环烧基、芳基、亚烧基、亚芳基、亚芳烧基。因此，本文所用的“氣基”可以是指伯胺、仲胺或叔胺。在一些实施方案中，氨基的一个R可以是阳离子稳定的二醇二氮烯鎗(diazeniumdiolate)(即 NONCTX+X术语“阳离子胺”和“季胺”是指具有附加(即第四)基团，例如键合到氮上的氢或烷基的氨基。因此，阳离子胺和季胺带有正电荷。术语“烧基胺”是指_烧基-NH2基团。术语“羰基”是指-(C=O)-基团。术语“羧基”是指-COOH基团且术语“羧酸根”是指由羧基形成的阴离子，即_C00_。本文所用的术语“卤代”、“卤离子(hal ide ) ”或“卤素”是指氟(f luoro)、氯(chloro)、漠(bromo)和鹏(iodo)基。 术语“羟基”是指-OH基团。术语“羟基烷基”是指被-OH基团取代的烷基。术语“巯基”或“硫代”是指-SH基团。术语“甲硅烷基”是指包含硅原子(Si)的基团。本文所用的术语“烷氧基硅烷”是指包含键合到硅原子上的一个、两个、三个或四个烧氧基的化合物。例如，四烧氧基娃烧是指Si (OR)4,其中R是烧基。各烧基可以相同或不同。“烷基硅烷”是指其中一个或多个烷氧基已被烷基替代的烷氧基硅烷。因此，烷基硅烷包含至少一个烷基-Si键。术语“氟化硅烷”是指其中烷基之一被一个或多个氟原子取代的烷基硅烷。术语“阳离子或阴离子硅烷”是指其中烷基之一被具有正电荷(即阳离子)或负电荷(即阴离子)的烷基取代基进一步取代或可在特定环境中(即体内)带电(即可离子化)的烷基硅烷。术语“硅烷醇”是指Si-OH基团。根据本发明的一些实施方案提供了包括释放NO的大分子的局部用药剂。在一些实施方案中，所述释放NO的大分子是二醇二氮烯鎗-官能化聚硅氧烷大分子。此外，在一些实施方案中，该药剂包括在凝胶中的二醇二氮烯鎗-官能化聚硅氧烷大分子。
在本发明的一些实施方案中，可以根据所述二醇二氮烯鎗-官能化聚硅氧烷大分子的性质和该局部用凝胶用于的适应症选择该凝胶的性质，以使凝胶、大分子和皮肤环境的性质的相互作用用于提供所需NO释放模式。同时，该凝胶在局部施用之前必须适当稳定和抗分解。所述二醇二氮烯鎗-官能化的聚硅氧烷大分子
术语“二醇二氮烯鎗-官能化的聚硅氧烷大分子”是指用二醇二氮烯鎗官能化的共缩合聚硅氧烷大分子，如美国公开No. 2009/0214618中描述的释放NO的颗粒，其公开内容全文经此引用并入本文。可通过其中描述的方法制备此类颗粒。在一些实施方案中，可以通过预充(pre-charging)法由氨基烧氧基娃烧形 成一氧化氮给体，并可以由包括烷氧基硅烷和该氨基烷氧基硅烷的硅烷混合物的缩合合成共缩合硅氧烷网络，以形成一氧化氮给体改性的共缩合硅氧烷网络。本文所用的“预充法”是指在与烷氧基硅烷共缩合之前用一氧化氮“预处理”或“预充”氨基烷氧基硅烷。在一些实施方案中，可以通过化学方法实现一氧化氮的预充。在另一实施方案中，该“预充”法可用于制造被NO给体更密官能化的共缩合硅氧烷网络和材料。该共缩合硅氧烷网络可以是具有一致粒度的二氧化硅颗粒、具有多种粒度的二氧化硅颗粒集合、非晶二氧化硅、煅制二氧化硅、纳米晶二氧化硅、陶瓷二氧化硅、胶体二氧化硅、二氧化硅涂层、二氧化硅膜、有机改性的二氧化硅、介孔二氧化硅、硅胶、生物活性玻璃，或二氧化硅的任何合适的形式或状态。在一些实施方案中，烷氧基硅烷是具有式Si(OR)4的四烷氧基硅烷，其中R是烷基。该R基团可以相同或不同。在一些实施方案中，选择原硅酸四甲酯(TMOS)或原硅酸四乙酯(TEOS)形式的四烷氧基硅烷。在一些实施方案中，氨基烷氧基硅烷具有式R〃-(NH-R’)n-Si (OR)3，其中R是烷基，R’是亚烷基、支化亚烷基或亚芳烷基(aralkylene)，n是I或2，且R〃选自烷基、环烷基、芳基和烷基胺。在一些实施方案中，氨基烷氧基硅烷可选自N-(6_氨基己基)氨基丙基三甲氧基硅烷(AHAP3) ;N-(2-氨基乙基)-3-氨基丙基三甲氧基硅烷(AEAP3) ; (3-三甲氧基甲硅烷基丙基)二-亚乙基三胺(DET3);(氨基乙基氨基甲基)苯乙基三甲氧基硅烷(AEMP3)；[3-(甲基氨基)丙基]三甲氧基硅烷(MAP3) ;N-丁基氨基-丙基三甲氧基硅烷(n-BAP3)；叔丁基氛基-丙基二甲氧基娃烧(t_BAP3) ;N_乙基氛基异丁基二甲氧基娃烧(EAiB3)；N-苯基氨基-丙基三甲氧基硅烷(PAP3) JPN-环己基氨基丙基三甲氧基硅烷(cHAP3)。在一些实施方案中，氨基烷氧基硅烷具有式順[1 ’-51(( )3]2，其中1 是烷基且1 ’是亚烧基。在一些实施方案中，氨基烧氧基娃烧可选自双(3-二乙氧基甲娃烧基丙基)胺、双-[3-( 二甲氧基甲娃烧基)丙基]胺和双_[ (3-二甲氧基甲娃烧基)丙基]乙二胺。在如上文所述的一些实施方案中，将氨基烷氧基硅烷预充以供NO-释放且氨基被二醇二氮烯鎗取代。因此，在一些实施方案中，氨基烷氧基硅烷具有式R^-N(NONOT+) -R' -Si (OR)3,其中R是烷基或甲硅烷基，R’是亚烷基或亚芳烷基，R"是烷基或烷基胺，且X+是选自Na+、K+、Cs+、Li+、NH4+或其它季铵阳离子的阳离子。在本发明的一些实施方案中，在制备所述释放一氧化氮的大分子之前可以O2-保护所述二醇二氮烯鎗-官能化的氨基烷氧基硅烷。这种O2-保护的二醇二氮烯鎗官能化的氨基烷氧基硅烷可具有式R〃-N(N0N0-R〃’)-R’ -Si (OR) 3，其中各R独立地为H、烷基或取代烷基，R’是取代或未取代亚烷基、取代或未取代亚芳基、取代或未取代烷基亚芳基或取代或未取代芳基亚烷基，R"是H、烷基或取代烷基，且R"’是提供酶促、光解或硫醇化触发机制的保护基。此类保护基是形成O2-保护的二醇二氮烯鎗的领域的技术人员已知的。可以改变硅氧烷网络的化学组成(例如氨基烷氧基硅烷的量或化学组成)、该打算分子结构内的二氧化硅网络的孔隙率、共缩合的二氧化硅颗粒的粒度和一氧化氮充气条件(例如溶剂和碱)以优化一氧化氮释放的量和持续时间。因此，在一些实施方案中，可以改变二氧化娃颗粒的组成以调节从二氧化娃颗粒释放NO的半衰期,一氧化氮释放的半衰期从由大于60分钟的t1/2值确定的缓慢到由30秒至10分钟的t1/2值确定的快速。在本发明的一些实施方案中，由改变共缩合二氧化硅产物的表面电荷和/或亲水性/疏水性(这些影响大分子给药载体的辛醇/水分配系数)至少一种附加硅烷形成释放一氧化氮的二氧化硅颗粒的共缩合硅氧烷网络。这些参数控制皮肤渗透途径、渗透深度和所述二醇二氮烯鎗-改性的聚硅氧烷大分子扩散出局部用凝胶载体。可以使用可向所述二醇二氮烯鎗-改性的聚硅氧烷大分子提供表面电荷的任何合适的烷氧基硅烷。因此，在 一些实施方案中，所述附加的烷氧基硅烷可包括阳离子烷氧基硅烷，如(2-N-苄基氨基乙基)_3_氨基丙基-二甲氧基娃烧盐酸盐；双(甲氧基乙基)-3_二甲氧基甲娃烧基丙基-氯化铵；N-N-二癸基-N-甲基-N-(3-三甲氧基甲硅烷基)氯化铵；N-三甲氧基甲硅烷基丙基-N，N，N-三甲基氯化铵；十八烷基双(三乙氧基甲硅烷基丙基)_氯化铵；和十八烷基二甲基(3-三甲氧基甲硅烷基丙基)氯化铵。在一些实施方案中，所述附加的烷氧基硅烷可包括阴尚子烧氧基娃烧，如3- 二轻基甲娃烧基丙基甲基勝酸纳盐和竣基乙基娃烧二醇纳盐。可以使用可向所述二醇二氮烯鎗-改性的聚硅氧烷大分子提供亲水性质的任何合适的烧氧基娃烧。可以使用含有重复聚(亚乙基)氧基的烧氧基娃烧提闻所述释放NO的颗粒的可湿性，由此助于改进局部施用时的生物相容性以及提高该共缩合硅氧烷涂层的吸水速率。可由此利用表面亲水性增强所述二醇二氮烯鎗d氨基烷氧基硅烷衍生物的NO-释放动力学。因此，在一些实施方案中，该多官能烷氧基硅烷可包括亲水硅烷，如N-三乙氧基甲娃烧基丙基)-0-聚环氧乙烧氨基甲酸乙酯(Uriethoxysilylpropyl) -O-polyethyleneoxide urethane) ;N-3-[氣基(聚丙稀氧基)]氣基丙基二甲氧基娃烧；双-[3-( 二乙氧基甲硅烷基丙氧基)-2_羟基丙氧基]聚环氧乙烷；双(3-三乙氧基甲硅烷基丙基)聚环氧乙烷(25-30);[羟基(聚乙烯氧基)丙基]-三乙氧基硅烷；和2-[甲氧基(聚乙烯氧基)丙基]_ 二甲氧基娃烧。可以使用可向所述二醇二氮烯鎗-改性的聚硅氧烷大分子提供疏水性质的任何合适的烧氧基娃烧。本领域技术人员已知的是，疏水娃烧提闻颗粒表面的未油性。在一些实施方案中，所述附加的烷氧基硅烷可包括具有至少3个碳原子的直链烷基、支化和环状烷基烧氧基娃烧，取代和未取代苯基烧氧基娃烧和氣化烧氧基娃烧。不例性的氣烧氧基娃烧可包括十七氟_1，1，2-2-四氢癸基)三乙氧基硅烷(如图21中所示)、(3，3，3-三氟丙基)三甲氧基硅烷、(全氟烷基)乙基三乙氧基硅烷、九氟己基三甲氧基硅烷、九氟己基三乙氧基娃烧、(十二氟_1，I, 2, 2-四氢羊基)二乙氧基娃烧，和(十二氟_1，I, 2, 2-四氢羊基)二甲氧基娃烧。可以使用水/乙醇分配系数评估所述二醇二氮烯鎗-官能化聚硅氧烷大分子的亲水性° 参见 Octanol-Water Partition Coefficients: Fundamentals and PhysicalChemistry, Vol. 2 of Wiley Series in Solution Chemistry. Chichester: John Wiley& Sons Ltd. . (1997)，其全文经此引用并入本文。例如，疏水二醇二氮烯鎗-官能化聚硅氧烷大分子可具有0. I至7的水/乙醇分配系数，亲水二醇二氮烯鎗-官能化聚硅氧烷大分子可具有-2至0的水/乙醇分配系数。在本发明的一些实施方案中，所述释放NO的大分子的流体动力学半径在I纳米至100纳米的范围内，这可以使经表皮的皮肤渗透最大化并增强一氧化氮给药至更深的皮肤结构，或可以选择大分子支架(macromolecular scaffold)的尺寸以在101纳米至1000纳米的范围内，从而使二醇二氮烯鎗-改性的聚硅氧烷大分子选择性积聚在角质层中并限制皮肤渗透、全身吸收和该大分子支架的任何造成的毒性，或可以选择该大分子支架的尺寸以在1000纳米至10，000纳米的范围内，从而以经滤泡途径的皮肤渗透为目标。可以通过改变粒度来选择性给药至角质层、表皮或真皮。皮肤天然具有低的微粒材料渗透性，角质层提供对大多数无机纳米级颗粒的有效阻隔，最广泛研究金纳米颗粒、银纳米颗粒、量子点、二氧化钛和氧化锌。参见例如Baroli, B. , Penetration of Nanoparticlesand Nanomaterials in the Skin: Fiction 或 Reality Journal of PharmaceuticalSciences, 2009 December ;99:21-50。不管本领域技术人员对皮肤渗透的当前理解，没有 充分理解随粒度而变的二氧化硅颗粒的皮肤渗透。所述二醇二氮烯鎗-官能化聚硅氧烷大分子可以以任何合适的浓度存在于根据本发明的实施方案的药剂中，但在一些实施方案中，所述二醇二氮烯鎗-官能化聚硅氧烷大分子以足以提高创伤愈合速率、减轻炎症和/或施加抗微生物作用的浓度存在于该药剂内。在具体实施方案中，二醇二氮烯鎗-官能化聚硅氧烷大分子的浓度为0. 01%至20% w/W。在一些实施方案中，可以调节该药剂中所述二醇二氮烯鎗-官能化聚硅氧烷大分子的浓度以通过改变凝胶中的重量百分比或通过改变大分子支架上的一氧化氮载量来调节一氧化氮释放幅度(mol N0/g药剂)以产生合意的治疗结果。在一些实施方案中，为了防止血小板激活和凝集，每克凝胶的最终NO储存量可以为0. I pmol N0/g凝胶至100 nmol/g凝胶。在一些实施方案中，为了降低炎症和相关炎性反应因子，每克凝胶的最终NO储存量可以为100 pmol N0/g凝胶至I umol N0/g凝胶。在一些实施方案中，为了促进创伤愈合，每克凝胶的最终NO储存量可以为I nmol N0/g凝胶至10 Mmol N0/g凝胶。在一些实施方案中，为了发挥抗微生物活性，每克凝胶的最终NO储存量可以为10 Mmol N0/g凝胶至I mmol N0/g凝胶。在一些实施方案中，为了通过驱散处理生物被膜，每克凝胶的最终NO储存量可以为10 nmol N0/g凝胶至I Mmol N0/g凝胶，在一些实施方案中，为了通过直接杀微生物活性处理生物被膜，每克凝胶的最终NO储存量可以为100 Mmol N0/g凝胶至I mmol N0/g凝胶。局部用凝胶
可以通过凝胶组合物的选择来调节局部用凝胶的性质，包括NO释放模式。该凝胶也可为皮肤或创面床提供可直接影响皮肤状况或创伤愈合的有益或治疗作用(例如润湿、吸收伤口渗出液、提供封闭性阻隔等)。形成凝胶的赋形剂也可通过影响该药剂内所述二醇二氮烯鎗-官能化聚硅烷大分子或其它治疗剂的稳定性和/或控制NO给体分解产生一氧化氮的速率来间接影响创伤愈合。该局部用凝胶的特性PH可升高到8至10以保持NO给体稳定性和与皮肤表面上的酸性覆膜反应以中和PH和引发二醇二氮烯鎗一氧化氮给体的分解。
局部用凝胶中所用的赋形剂是本领域中公知的，实例可见于Handbook ofPharmaceutical Excipients (Rowe, R. C.等人，APhA Publications ;第 5 版，2005)。示例性赋形剂可包括蜡、各种糖和各种类型的淀粉、聚合物、凝胶、润肤剂(emollients)、增稠剂、流变改性剂、润湿剂、甘油、有机碱性化合物、纤维素衍生物、明胶、植物油、聚乙二醇和溶剂。流变改性剂的实例包括Carbopol、羟丙基纤维素、C26_28烷基聚二甲基硅氧烷、C26_28烧基聚甲基娃氧烧、聚苯基倍半氧烧(polyphenylsisquioxane)、三甲基甲娃烧氧基娃酸酯、环戊硅氧烷和聚二甲基硅氧烷/乙烯基三甲基甲硅烷氧基硅酸酯的交联聚合物、煅制二氧化硅(例如Cab-O-Sil M5P)及其混合物。润肤剂的实例包括甘油、戊二醇、吡咯烷酮羧酸钠、羊毛脂、异构糖(saccharide isomerate)、硬脂氧基聚二甲基娃氧烧、硬脂酰基聚二甲基硅氧烷及其混合物。润肤剂可用于防止由于在制剂中使用无水溶剂而发生的角质层脱水。有机碱的实例包括2-氨基-2-甲基丙醇、烟酰胺、甲醇胺、三乙醇胺、Trisamino,AMP-95,AmP-Ultra PC 2000、三异丙醇胺、二异丙醇胺、Neutrol TE、Ethomeen 及其混合物。有机碱可以使该药剂的PH为碱性或中性，并可通过以提高的碱性减慢给体分解来直接影响所述二醇二氮烯鎗基团的NO释放。其它示例性赋形剂包括水溶性致孔剂。水溶性致孔剂是促进水吸收和扩散到凝胶 中的添加剂。可以使用任何合适的致孔剂，但在一些实施方案中，该致孔剂可包括氯化钠、氯化钾、蔗糖、葡萄糖、乳糖、山梨糖醇、木糖醇、聚乙二醇、聚乙烯吡咯烷酮、聚乙烯醇或其混合物。也可以添加电解质，如KCl作为赋形剂以增强二醇二氮烯鎗NO给体的稳定性。聚合物也可充当局部用凝胶中的赋形剂。示例性的聚合物包括亲水聚氨酯、亲水聚丙烯酸酯、羧甲基纤维素和丙烯酸的共聚物、N-乙烯基吡咯烷酮、聚(羟基酸)、聚酐、聚原酸酯、聚酰胺、聚碳酸酯、聚烯(例如聚乙烯和聚丙烯)、聚亚烷基二醇(例如聚(乙二醇))、聚环氧烷(例如聚环氧乙烷)、聚对苯二甲酸亚烷基酯(例如聚对苯二甲酸乙二醇酯)、聚乙烯醇、聚乙烯醚、聚乙烯基酯、聚卤乙烯(例如聚(氯乙烯))、聚乙烯吡咯烷酮、聚硅氧烷、聚(乙酸乙烯酯)、聚苯乙烯、聚氨酯共聚物、纤维素、衍化纤维素、藻酸盐、聚(丙烯酸)、聚(丙烯酸)衍生物、丙烯酸系共聚物、甲基丙烯酸、甲基丙烯酸衍生物、甲基丙烯酸共聚物、聚(丁酸)、聚(戊酸)、聚(交酯-共聚-己内酯)、它们的共聚物和它们的共混物中的至少一种。。在本发明的一些实施方案中，该聚合物可以是高吸水性聚合物(superabsorbentpolymer) (SAPs)。如根据IUPAC定义，相对于其自身质量可吸收和保留极大量水的聚合物被视为高吸水。SAPs可吸收多达其自重的500倍的水并可膨胀它们的原始体积的多达1000倍。可用的特定SAPs包括聚丙烯酸钠、聚氨酯Tecophilic TG-T2000和使用聚丙烯酰胺共聚物、乙烯马来酸酐共聚物、交联羧甲基-纤维素、聚乙烯醇共聚物、聚乙烯吡咯烷酮和交联聚环氧乙烷制成的聚合物。在一些实施方案中，SAP可从创面床吸收水，由此从所述二醇二氮烯鎗-官能化聚硅烷大分子释放NO。在本发明的一些实施方案中，可以使用相对疏水的聚合物。可以使用任何合适的疏水聚合物。但是，相对疏水的示例性聚合物包括芳族聚氨酯、硅橡胶、聚硅氧烷、聚己内酯、聚碳酸酯、聚氯乙烯、聚乙烯、聚-L-丙交酯、聚-DL-乙交酯、聚醚醚酮(PEEK)、聚酰胺、聚酰亚胺和聚乙酸乙烯酯。此外，可以使用疏水凝胶基料和/或流变改性剂。在本发明的一些实施方案中，该聚合物可充当药剂中的增稠剂。具体而言，该凝胶的聚合部分可充当粘弹性物质并可以使该凝胶与分散在其中的所述二醇二氮烯鎗-官能化聚硅烷大分子一起留在施用位置。 在另一些实施方案中，包括聚合物的凝胶具有可涂铺性以使其在施用于皮肤表面时形成薄膜。这种膜能在宽面积上施用所含的释放NO的聚硅氧烷大分子并可用于使所述释放NO的聚硅氧烷大分子保持在皮肤的受影响区域上。其它赋形剂可包括各种离子或非离子化合物以保持制剂的稳定性，由此防止可能降低其治疗或审美价值的制剂成分的破乳化、沉降、附聚或降解。离子化合物的实例可包括盐，如氯化钠、氯化钾；阳离子型、阴离子型或两性离子型表面活性剂，如十二烷基硫酸钠(SDS)、全氟辛酸盐(PF0A)、全氟辛烷磺酸盐(PF0S)、十二烷基硫酸铵(ALS)、十二烷基醚硫酸钠(SLES)、烷基苯磺酸盐、十六烷基三甲基溴化铵(CTAB)、氯化十六烷基吡啶鎗(CPC)、聚乙氧基化牛脂胺(P0EA)、苯扎氯铵(BAC)、苄 索氯铵、十二烧基甜菜碱、椰油酰氨基丙基甜菜碱(cocamidopropyl betaine)和椰油两性基甘氨酸酉旨(cocoamphoglycinate)。可充当赋形剂的非离子型化合物的实例包括非离子型表面活性剂如Pluronic、Tween, AMP和Brij族表面活性剂；和衍生自生物源的表面活性剂，例如天然或半合成表面活性剂，如油酸、失水山梨糖醇三油酸酯、失水山梨糖醇单油酸酯、卵磷脂、椰油酰胺MEA、椰油酰胺DEA和椰油酰氨基丙基甜菜碱。表面活性剂(离子型和非离子型)可降低界面能并有利于油膏或液体在更宽面积上的涂铺。在本发明的一些实施方案中，溶剂赋形剂可用作所述释放NO的大分子和其它赋形剂的载体。该聚合物链可以与溶剂相互作用并发生溶胀以形成可为该药剂提供粘弹性性质的网络。在该药剂的一些实施方案中，溶剂在施用时蒸发，留下残留聚合物膜及夹带的释放NO的大分子。亲水制剂中可用的示例性溶剂赋形剂可包括二甲基异山梨糖醇、丙二醇、甘油、异丙醇、乙醇、苄基醇、乙二醇、聚乙二醇、乙氧基二甘醇或其混合物。疏水制剂中可用的示例性溶剂赋形剂可包括癸酸/辛酸甘油三酯、肉豆蘧酸异丙酯、矿物油、异十二烷、新戊酸异癸酯、丁二醇、戊二醇、己二醇、甲氧基聚乙二醇、环戊硅氧烷、环四硅氧烷、聚二甲基硅氧烷、辛酰基聚甲基硅氧烷或其混合物。在一些实施方案中，亲水凝胶可以是醇凝胶，其中该凝胶具有20至90重量％，在一些情况下60至85重量％的醇含量。除所述二醇二氮烯鎗-官能化聚硅氧烷大分子和赋形剂外，该局部用凝胶还可包括至少一种附加治疗剂，如抗微生物剂、抗痤疮剂、抗炎剂、止痛剂、麻醉剂、抗组胺剂、防腐剂、免疫抑制剂、抗出血剂、血管扩张剂、创伤愈合剂、抗生物被膜剂及其混合物。抗微生物剂的实例包括青霉素和相关药物、碳青霉烯类、头孢菌素和相关药物、红霉素、氨基糖苷、杆菌肽、短杆菌肽、莫匹罗星、氯霉素、甲砜霉素、夫西地酸钠、林可霉素、克林霉素、大环内酷类、新生霉素、多粘圃素、利福霉素、奇霉素、四环素、万古霉素(vanomycin)、替考拉宁、链阳性菌素、抗叶酸剂，包括磺酰胺、甲氧苄氨嘧啶及其组合和乙胺嘧啶、合成抗菌剂，包括硝基呋喃、扁桃酸乌洛托品和马尿酸乌洛托品、硝基咪唑、喹诺酮、氟喹诺酮、异烟肼、乙胺丁醇、卩比嗪酰胺、对氨基水杨酸(PAS)、环丝氨酸、卷曲霉素、乙硫异烟胺、丙硫异烟胺、氨硫脲、紫霉素、扁枝衣霉素(eveminomycin)、糖肽、甘氨酰四环素(glyclyclycline)、酮内酯、卩,惡唑烧酮；亚胺培南(imipenen)、丁胺卡那霉素、奈替米星、磷霉素、庆大霉素、头孢曲松、Ziracin、利奈唑胺、Synercid、氨曲南和甲硝唑、依匹普林、山费培南钠、比阿培南、达内霉素(Dynemicin)、头孢瑞南、头孢噻利、山费培南西酯(Sanfetrinem celexetil )、头抱匹罗、Mersacidin、利福拉齐、Kosan、来那培南、Veneprim、硫培南、利替培南酯(ritipenam acoxyl)、Cyclothialidine、美加球菌素 A、卡芦莫南、头孢唑兰和头孢他美。
局部用抗痤疮剂的实例包括阿达帕林、壬二酸、过氧化苯甲酰、克林霉素和克林霉素磷酸酯、强力霉素、红霉素、角质层分离剂，如水杨酸和视黄酸(Retin-A)、诺孕酯、有机过氧化物、类视黄醇，如异维甲酸和维甲酸、磺胺醋酰钠(sulfacetamide sodium)和他扎罗汀。特别的抗痤疮剂包括阿达帕林、壬二酸、过氧化苯甲酰、克林霉素(例如克林霉素磷酸酯)、强力霉素(例如一水合强力霉素)、红霉素、异维甲酸、诺孕酯、磺胺醋酰钠、他扎罗汀、依曲替酯和阿曲汀(acetretin)。抗组胺剂的实例包括盐酸苯海拉明、水杨酸苯海拉明、苯海拉明、盐酸氯苯吡胺、马来酸氯苯吡胺、盐酸异西喷地、盐酸曲吡那敏、盐酸异丙嗪、盐酸甲吡咯嗪等。局部麻醉剂的实例包括盐酸地布卡因、地布卡因、盐酸利多卡因、利多卡因、苯佐卡因、对丁基氨基苯甲酸 2_(乙基氨基)乙酯盐酸盐(p-buthylaminobenzoic acid 2_(die-ethylamino) ethyl、ester hydrochloride)、盐酸普鲁卡因、丁卡因、盐酸丁卡因、盐酸氯普鲁卡因、盐酸轻基普鲁卡因、甲哌卡因、盐酸可卡因、盐酸哌罗卡因、达克罗宁和盐酸达克罗宁。防腐剂的实例包括醇、季铵化合物、硼酸、氯己定和氯己定衍生物、碘、酚、萜烯、杀菌剂、消毒剂，包括硫柳汞、酚、百里酚、苯扎氯铵、苄索氯铵、氯己定、聚维酮碘、氯化十六烷基吡啶鎗、丁子香酚和三甲基溴化铵。抗炎剂的实例包括非留类抗炎剂(NSAIDs);丙酸衍生物，如布洛芬和萘普生；乙酸衍生物，如吲哚美辛；烯醇酸衍生物，如美洛昔康、对乙酰氨基酚；水杨酸甲酯；水杨酸单乙二醇酯；阿司匹林；甲芬那酸；氟灭酸；吲哚美辛；双氯芬酸；阿氯芬酸；双氯芬酸钠；布洛芬；酮洛芬；萘普生；普拉洛芬；非诺洛芬；舒林酸；芬氯酸；环氯茚酸；氟比洛芬；芬替酸；丁苯羟酸；吡罗昔康；苯基丁氮酮；羟基保泰松；氯非宗；喷他佐辛；嘧吡唑；盐酸羟哌苯噻酮；类固醇，如丙酸氯倍他索、二丙酸倍他米松酯(bethamethasone dipropionate)、丙酸卤贝他索酯(halbetasol proprionate)、双醋二氟拉松、醋酸氟轻松、哈西奈德、安西缩松、去羟米松、曲安奈德、糠酸莫米松、丙酸氟替卡松、二丙酸倍他米松、曲安奈德、丙酸氟替卡松、地奈德、氟轻松、戍酸氢化可的松、泼尼卡酯、丙炎松、氟轻松(fluocinolone acetonide)、氢化可的松和本领域中已知的其它、氢化泼尼松、地塞米松、氟轻松、醋酸氢化可的松、醋酸氢化泼尼松、甲泼尼龙、醋酸地塞米松、倍他米松、戍酸倍他米松、氟米松(fIumetasone)、氟米龙(f Iuorometholone )、二丙酸倍氯米松、氟轻松醋酸酯、局部皮质类固醇并可以是较低效力的皮质类固醇之一，如氢化可的松、氢化可的松-21-单酯(例如氢化可的松-21-乙酸酯、氢化可的松-21- 丁酸酯、氢化可的松-21-丙酸酯、氢化可的松-21-戊酸酯等)、氢化可的松-17，21- 二酯(例如氢化可的松-17，21- 二乙酸酯、氢化可的松-17-乙酸酯-21- 丁酸酯、氢化可的松-17，21-二丁酸酯等)、阿氯米松、地塞米松、氟米松、氢化泼尼松或甲泼尼龙，或可以是较高效力的皮质类固醇，如丙酸氯倍他索、苯甲酸倍他米松、二丙酸倍他米松、双醋二氟拉松、氟轻松醋酸酯、糠酸莫米松、丙炎松。止痛剂的实例包括阿芬太尼、苯佐卡因、丁丙诺啡、布托啡诺、氨苯丁酯、辣椒素、可乐定、可待因、地布卡因、脑啡肽、芬太尼、可待因、氢可酮、氢吗啡酮、吲哚美辛、利多卡因、羟甲左吗喃、度冷丁、美沙酮、吗啡、尼可吗啡、鸦片、奥布卡因、羟考酮、羟吗啡酮、喷他佐辛、普莫卡因、丙美卡因、丙氧芬、丙氧间卡因、舒芬太尼、丁卡因和曲马多。麻醉剂的实例包括醇，如酚；苯甲酸苄酯；炉甘石；氯二甲苯酚；达克罗宁；氯胺酮；薄荷醇；普莫卡因；间苯二酚；三氯生；普鲁卡因药物，如苯佐卡因、布比卡因、氯普鲁卡因；辛可卡因；可卡因；地昔伐卡因；二胺卡因；地不卡因；依替卡因；海克卡因；左布比卡因；利多卡因；甲哌卡因；羟乙卡因；丙胺卡因；普鲁卡因；丙美卡因；丙氧卡因；吡咯卡因；利索卡因；罗多卡因；罗哌卡因；丁卡因；及衍生物，如可药用盐和酯，包括盐酸布比卡因、盐酸氯普鲁卡因、环己氨磺酸二胺卡因、盐酸地布卡因、盐酸达克罗宁、盐酸依替卡因、盐酸左布比卡因、盐酸利多卡因、盐酸甲哌卡因、盐酸普莫卡因、盐酸丙胺卡因、盐酸普鲁卡因、盐酸丙美卡因、盐酸丙氧卡因、盐酸罗哌卡因和盐酸丁卡因。抗出血剂的实例包括凝血酶、维生素K1、硫酸鱼精蛋白、氨基己酸、氨甲环酸、肾上腺色腙、肾上腺色腙磺酸钠、芸香苷和橙皮苷。 除所述二醇二氮烯鎗-官能化聚硅氧烷大分子、赋形剂和其它治疗剂外，该凝胶还可包括改进药剂的感官性质的其它化合物。此类化合物的实例包括香精、染料和着色剂；螯合剂，包括但不限于EDTA、EGTA, CP94、柠檬酸；防腐剂，包括但不限于季铵化合物，如苯扎氯铵、苄索氯铵、溴化十六烷基三甲铵、地喹氯铵和氯化十六烷基吡啶鎗；汞制剂，如硝酸苯萊(phenylmercuric nitrate)、乙酸苯萊和硫柳萊；醇试剂，例如氯丁醇、苯乙醇和节醇；抗菌酯，例如对羟基苯甲酸酯；和其它抗微生物剂，如氯己定、氯甲酚、苯甲酸和多粘菌素。针对特定治疗用途调节凝胶
创伤愈合以几个不同阶段进行，并经0-12个月(或更久)发生。创伤愈合期包括
(i)凝固
(ii)细胞增殖
(iii)肉芽组织形成
(iv)上皮形成
(V)新血管形成或血管生成 (vi)伤口收缩
(Vii)基质沉积，包括胶原合成
(Viii)组织重塑，包括瘢痕形成和瘢痕重塑。—氧化氮可通过许多不同机制在创伤愈合中发挥作用。首先，长时间暴露在低浓度一氧化氮下可促进创伤愈合，由此一氧化氮在许多创伤愈合级联中充当信号分子。另外，一氧化氮也可在减轻伤后炎症中发挥作用。通过一氧化氮调节炎性细胞因子和炎症反应细胞可显著改变上述创伤愈合期。另外，作为抗炎剂局部施用一氧化氮可显著降低创伤并发症和疼痛。此外，一氧化氮可充当广谱抗微生物剂，特别是在相对较高浓度下。一氧化氮的抗微生物作用是宽范围的，不同的创伤类型可能被不同的创伤病原体(例如革兰氏阴性细菌、革兰氏阳性细菌、真菌等)定殖。另外，一些病原体可能比其它病原体对一氧化氮更敏感。在一些实施方案中，一氧化氮可通过直接杀灭浮游菌和其它生物体；直接杀灭生物被膜嵌入细菌和其它生物体；经亚硝化/氧化应激(nitrosative/oxidative stress)间接杀灭微生物；松脱生物被膜基质；提高药物的跨微生物膜渗透性；和/或防止再出现感染或生物被膜形成来充当抗微生物剂。
因此，在一些实施方案中，由特定药剂释放的一氧化氮可提供特定治疗作用，如充当创伤愈合级联中的信号分子、充当抗炎剂和/或充当抗微生物剂。因此，可调节特定的二醇二氮烯鎗-官能化聚硅氧烷大分子和该凝胶的组成以提供适当的NO-释放模式。可通过暴露在水或另一质子源中来触发二醇二氮烯鎗释放一氧化氮，可通过暴露在光、酶作用和/或PH调节中来触发O2-保护的二醇二氮烯鎗释放一氧化氮。可通过所选可药用载体调节的性质包括亲水性和吸水。聚合物的平衡保水可以为在某些脂族聚合物的情况下5%至在水凝胶和高吸水性聚合物的情况下超过2000%。因此，在一些实施方案中，该药剂可包括具有小于I至20%的低平衡保水的聚合物。在一些实施方案中，该药剂可包括具有20至200%的适中平衡保水的聚合物。此外,在一些实施方案中，该药剂可包括具有200%或更高的高平衡保水的聚合物。其它赋形剂也可吸收水和/或是亲水或疏水的。在一些实施方案中，如果需要快速NO释放，该凝胶还可包括高吸水赋形剂(例如SAP、润湿剂和/或甘油)。如果需要较慢的NO释放，该凝胶可以较疏水。对凝胶形式或包括可以在聚合时形成凝胶的单体的局部用药剂而言，可以调节凝胶性质以影响所需NO-释放特性。可调节的凝胶性质包括
(i)湿气透过率(MVTR)
凝胶中的MVTR可调节以匹配凝胶中水反应性的释放NO的大分子的要求，但仍保持对所需创伤或损伤区域而言充足的MVTR。保持湿创面床的凝胶被称作封闭性的(occlusive).最佳MVTR保持激活促进创伤愈合的清创酶和生长因子的湿创伤环境。封闭凝胶还充当外源性微生物的阻隔，由此防止感染。封闭性是指每24小时低于840 g/m2的透过创伤覆盖物的MVTR。(ii)生物可降解性/生物可吸收性
生物可降解性是指凝胶在生理条件下分解成较小分子量组分的性质。生物可再吸收性是指创伤敷料可分解成较小分子量片段且这些片段完全吸收到体内而没有任何生物反应的性质。(iii)透氧率
充足氧含量促进新血管形成，有助于胶原合成并可预防或尽可能减轻创伤的微生物感染。由于创伤中的受损脉管系统，在创面床中可能存在低的氧张力，以造成缺氧和厌氧代谢，这些会延迟愈合过程。凝胶可透氧以使创伤获得足以供愈合的局部用氧。(iv) —氧化氮渗透率
该凝胶可具有充足的一氧化氮渗透率以使所述释放NO的大分子生成的一氧化氮可以以所需治疗速率供应至创面床。亲水材料通常具有比疏水材料低的对一氧化氮的NO渗透率。使该凝胶的NO渗透率与所述释放NO的大分子的释放动力学和该聚合物的吸水速率匹配，以提供来自该凝胶的最佳NO释放。(V)溶胀能力
凝胶在与伤口水分接触时溶胀而不溶解的能力在高渗液伤口(exudating wound)中有益。该凝胶可用于吸收过量水分，否则该水分会造成伤口浸软(maceration)和恶臭。(vi)生物相容性
该凝胶生物可以生物相容、无毒和无刺激。(Vii)离子特性该凝胶的离子特性可能影响凝胶的表面能和生物相容性。可通过测量创伤敷料在生理条件下的(电势来量化凝胶的离子特性。具有高的负或高的正(电势的表面不合意，因为它们对创伤具有抗凝血或促凝血作用并可能提高表面能。在本发明的一些实施方案中，凝胶的至少一种性质和/或所述二醇二氮烯鎗-官能化聚硅氧烷大分子的至少一种性质可能影响水分吸收/保留、湿气透过率(MVTR)、透氧率、NO渗透率、生物可降解性/生物可吸收性、生物相容性和离子特性。储存在大分子中的一氧化氮总量、该大分子和凝胶的疏水性/亲水性、该大分子和凝胶的生物可降解性/生物可再吸收性控制特性pH、平衡水分吸收并调节氧扩散到该凝胶中，以调节亚硝化中间体或亚硝酸盐/硝酸盐副产物的出现。聚合物凝胶的形成也可截留二醇二氮烯鎗-官能化聚硅氧烷大分子并防止或尽可能减少它们渗透到创面床中。在本发明的一些实施方案中，该凝胶是疏水和非水性凝胶。无水和疏水凝胶的使用可尽可能减少或防止制剂储存过程中的NO释放。该疏水的非水性组合物还实现引发二醇二氮烯鎗分解和NO随后释放至伤口所需的较慢水扩散。因此，该凝胶可用于治疗急性和/或慢性创伤。 在本发明的一些实施方案中，该疏水的非水性凝胶基料可以是硅凝胶。在具体实施方案中，该硅凝胶包括浓度为5至30重量％的环聚二甲基硅氧烷和浓度为65至85重量％的交联聚二甲基硅氧烷。在另一些实施方案中，该疏水的非水性凝胶基料包括浓度为67至76重量％的多元醇；浓度为0. I至2. 5重量％的电解质；浓度为20至30重量％的有机硅多元醇；和浓度为2. 5至13重量％的挥发性有机硅基溶剂。在另一些实施方案中，该疏水的非水性凝胶基料包括浓度为60至70重量％的矿脂；浓度为5至10重量％的聚二甲基娃氧烧醇；和挥发性有机娃基溶剂。此外，在另一些实施方案中，该疏水的非水性凝胶基料包括浓度为60至70重量％的有机硅弹性体；和浓度为5至10重量％的挥发性有机溶剂，在另一些实施方案中，该疏水的非水性凝胶基料包括浓度为70至80重量％的有机硅弹性体；和浓度为15至20重量％的挥发性有机溶剂。此外，在一些实施方案中，含有二醇二氮烯鎗-官能化聚硅氧烷大分子的所得疏水的非水性凝胶可具有每24小时时间低于840 g/m2的MVTR。在本文所述的组合物中可以使用任何合适的多元醇。但是，多元醇的实例包括I, 2-乙二醇、1,3-丙二醇、1,4-丁二醇、1,6-己二醇、1，5-戊二醇、1，10-癸二醇、2-甲基-1，3-丙二醇、2-甲基-2- 丁基-1，3-丙二醇、2，2- 二甲基-1，3-丙二醇、2，2- 二甲基-1，4- 丁二醇、2-乙基-2- 丁基-1，3-丙二醇、新戊二醇羟基特戊酸酯、二乙二醇和三乙二醇。可以使用任何合适的电解质。但是，电解质的实例包括氯化钠、氯化钾、氯化钙和
氯化镁。可以使用任何合适的有机硅多元醇。但是，有机硅多元醇的实例包括聚二甲基硅氧烷共聚醇、十二烷基聚甲基硅氧烷共聚醇、十六烷基聚二甲基硅氧烷共聚醇、SilSense Sff-12聚二甲基硅氧烷共聚醇酯、SilSense 共聚醇-I有机硅、Lambent蜡、PEG/PPG-4/12聚二甲基硅氧烷、双-PEG/PPG-20/20聚二甲基硅氧烷、PEG/PPG-20/6聚二甲基硅氧烷、PEG/PPG-14/4聚二甲基硅氧烷和PEG/PPG-20/20聚二甲基硅氧烷。
可以使用任何合适的有机硅基溶剂。但是，有机硅基溶剂的实例包括环聚二甲基硅氧烷和聚二甲基硅氧烷。可以使用任何合适的有机硅弹性体。但是，有机硅弹性体的实例包括聚二甲基硅氧烷交联聚合物、聚二甲基硅氧烷/乙烯基聚二甲基硅氧烷交联聚合物、环戊硅氧烷/聚二甲基硅氧烷交联聚合物、鲸蜡硬脂基/聚二甲基硅氧烷交联聚合物、Wacker BelsilRG-100,ST-弹性体10和三甲基甲硅烷氧基硅酸酯/聚三甲基硅氧烷(timethiconol)交联聚合物。在一些实施方案中，该凝胶包括二醇二氮烯鎗-官能化聚硅氧烷大分子、浓度为25至55重量％的辛酸或癸酸甘油三酯；浓度为4至8重量％的煅制二氧化硅；浓度为5至20重量％的环聚二甲基硅氧烷；任选地，浓度为10至85重量％的肉豆蘧酸异丙酯；和任选地，浓度为10至90重量％的矿物油。在一些实施方案中，该局部用凝胶包括二醇二氮烯鎗-官能化聚硅氧烷大分子和 亲水凝胶基料。在具体实施方案中，所述二醇二氮烯鎗-官能化聚硅氧烷大分子的浓度为
0.I至2重量％。此外，在具体实施方案中，该凝胶包括二醇二氮烯鎗-官能化聚硅氧烷大分子、浓度为8至20重量％的乙基纤维素聚合物；和浓度为60至90重量％的脂肪酸酯。在一些实施方案中，该凝胶包括二醇二氮烯鎗-官能化聚硅氧烷大分子、浓度为15至60重量％的聚乙二醇；和浓度为30至80重量％的丙二醇；浓度为0. 5至4. 0重量％的交联聚丙烯酸；任选地，浓度为0. 05至0. 15重量％的2-氨基-2-甲基丙醇；任选地，浓度为15至25重量％的甘油；和任选地，浓度为0. 25至I. 25重量％的烟酰胺。在一些实施方案中，该凝胶包括二醇二氮烯鎗-官能化聚硅氧烷大分子、浓度为10至30重量％的苄醇；浓度为30至75重量％的异丙基醇；浓度为0. 75至2. 5重量％的HPC ;任选地，浓度为0. 05至0. 15重量％的2-氨基-2-甲基丙醇；任选地，浓度为0. I至
1.5重量％的三乙醇胺；任选地，浓度为I. 0至7. 0重量％的煅制二氧化硅；和任选地，浓度为0. 25至I. 25重量％的烟酰胺。在本发明的一些实施方案中，亲水凝胶中的所述二醇二氮烯鎗-官能化聚硅氧烷大分子可具有-2至0的辛醇/水分配系数。在本发明的一些实施方案中，疏水的非水性凝胶中的所述二醇二氮烯鎗-官能化聚硅氧烷大分子可具有0. I至7的辛醇/水分配系数。治疗创伤和皮肤疾病的方法
在本发明的一些实施方案中提供了通过施用根据本发明的一个实施方案的局部用凝胶来治疗创伤的方法。这些方法可以与任何其它已知的创伤治疗方法联合使用，包括施用其它治疗剂，如具有抗炎、镇痛、免疫抑制、血管舒张、创伤愈合和/或抗生物被膜形成性质的那些。对本文所用的方法而言，可以在施用根据本发明的实施方案的凝胶之前、同时或之后使用附加治疗剂和方法。根据本发明的实施方案的凝胶也可以与本领域技术人员已知的任何创伤敷料任意结合使用。在本发明的一些实施方案中，本文中提供的局部用凝胶可以与破坏生物被膜宏观结构的至少一种试剂(其在施用创伤敷料之前或与其一起)联合使用。在一些实施方案中，该抗生物被膜剂可破坏生物被膜的细胞外基质。可由此发挥作用的抗生物被膜剂的实例包括乳铁蛋白、高碘酸盐、木糖醇、DNase、蛋白酶和降解细胞外多糖的酶。在本发明的一些实施方案中，该抗生物被膜剂的制剂是酸性的以促进DNase (例如哺乳动物DNases，如DNase II)的酶活性，酸性条件同时还可提高来自二醇二氮烯鎗大分子的NO释放速率。在一些实施方案中，该蛋白酶可包括蛋白酶K、胰蛋白酶、Pectinex Ultra SP (I3US)和胰酶中的至少一种。在一些实施方案中，降解细胞外多糖的酶可包括N-乙酰基氨基葡糖苷酶(N-acetyIglucosaminidase)(例如 dispersin B)。在本发明的一些实施方案中，该抗生物被膜剂可通过影响感染生物体中的群体感应基因或基因产物的转录、转译和/或转译后调节来发挥作用。例如，该抗生物被膜剂可包括金缕梅单宁、环状二 -GMP和亚致死浓度的一氧化氮中的至少一种。该抗生物被膜剂还可通过其它机制发挥作用。例如，该抗生物被膜剂可以使感染生物体从固着态转变成代谢活性态。作为另一实例，该抗生物被膜剂可通过使感染生物体从不动状态转变成能动表型来发挥作用。在本发明的一些实施方案中，本文中提供的局部用凝胶可以与清创程序联合使用。例如，在一些实施方案中，可以首先用清创程序处理创伤；随后将根据本发明的一个实施方案的凝胶施加到清创后的伤口上。根据本发明的实施方案的药剂可提高创伤愈合速 率、减轻炎症和/或发挥抗微生物作用。根据本发明的实施方案的创伤敷料可以与任何合适的清创程序联合使用。例如，该清创程序可以是选择性或非选择性的。在一些实施方案中，清创程序可包括外科手术、酶法、自溶法、锐器法(sharp)、机械和生物学法中的至少一种。可以使用任何合适的外科手术方法，但在一些实施方案中，夕卜科手术方法包括外科医生切除创伤中的坏死组织。可以使用任何合适的酶法，但在一些实施方案中，酶法可涉及使用一种或多种蛋白酶、它们的所需辅助因子和任选任何增强剂，以消化该创伤中的坏死组织。示例性蛋白酶包括胰蛋白酶、木瓜蛋白酶或其它植物源蛋白酶和胶原酶。可以使用任何合适的自溶法，但在一些实施方案中，自溶法涉及保持湿伤口环境以促进通过身体自然产生的酶分解坏死组织。可以使用任何合适的机械方法，但在一些实施方案中，机械方法包括湿到干纱布(wet-to-dry gauze)、冲洗、脉冲式灌洗、润旋疗法和/或低频超声。可以使用任何合适的锐器法，但在一些实施方案中，锐器法涉及由合格临床人员(例如RN或执业护士)切除坏死组织。可以使用任何合适的生物学方法，但在一些实施方案中，生物学方法涉及利用选择性消化创伤中的坏死组织的蛆。这些清创方法可以单独或联合使用。在清创后，可以施用根据本发明的一个实施方案的局部用凝胶。可以进行附加过程并可以施用治疗剂。例如，在清创后，可以在施用本文中提供的局部用凝胶之前或与其联合地，对创伤施用抗生物被膜剂。示例性的抗生物被膜剂如上所述包括乙酰水杨酸(阿司匹林)、环状二 -GMP、乳铁蛋白、镓、硒。也可以施用其它化合物，如金缕梅单宁(金缕梅提取物)、精氨酸和C-二 -GMP。该凝胶可以以任何合适的方式施用于受试者，例如在创伤或要与该创伤接触的创伤敷料上擦拭、涂铺或放置该凝胶。在一些实施方案中，该局部用凝胶可喷施到创伤上。非水性给药推进剂可用于水敏感性二醇二氮烯鎗-官能化聚硅氧烷大分子。此外，在一些实施方案中，可以在施用药剂之前的某一时刻分离该凝胶的特定组分。例如，所述二醇二氮烯鎗聚硅氧烷大分子可以与含水组分或推进剂分开储存直至施用(例如通过喷施或涂施凝胶)。在一些实施方案中，可以在施用所述二醇二氮烯鎗聚硅氧烷大分子之前将所述二醇二氮烯鎗聚硅氧烷大分子与含水成分合并，在一些实施方案中，可以依序将含水成分施加至创面床。根据本发明的一些实施方案的凝胶也可用于治疗烧伤。烧伤治疗中的主要目标是由于在皮肤屏障功能受损时身体的显著失水，体液水平的复苏和增加。增强皮肤屏障功能的局部用一氧化氮制剂不仅恢复这种关键功能以维持患者生命力，还防止烧伤患者感染，因为受损的屏障功能还造成容易的微生物污染和定殖途径。疏水凝胶特别有利地用于治疗烧伤。疏水的非水性凝胶可以在烧伤上创造封闭环境并因此防止干燥和创造湿创伤环境。在一些实施方案中，为了治疗烧伤，可以在愈合过程中的不同时期以不同浓度在这种凝胶中加载所述二醇二氮烯鎗-官能化聚硅氧烷大分子。例如，为了预防感染，可以施用NO载量为10 Mmol N0/g凝胶至I mmol N0/g凝胶的凝胶。在组织重塑后期，例如在受伤后几周，可以以I nmol N0/g凝胶至10 Mmol N0/g凝胶的浓度加载一氧化氮以促进愈合和基质重塑。封闭性疏水凝胶创造的湿创伤环境能实现所述二醇二氮烯鎗-官能化聚硅氧烷大分子的一氧化氮释放，否则其在非水性凝胶基质中在室温下出乎意料稳定。凝胶基质内的水扩散因此控制质子引发的二醇二氮烯鎗分解的速率，有利于更快的二醇二氮烯鎗聚硅氧烷大分子组合物，如具有0. 5分钟至10分钟的水中半衰期(aqueous half-live)的那些。疏水凝胶基质的快速NO释放模式能实现这些水平的抗微生物NO释放。但是，为了数小时至数天的来自凝胶的一氧化氮缓释，与缓慢降解的二醇二氮烯鎗-官能化聚硅氧烷大分子结合的疏水基质可产生表现出平坦释放模式的独特NO-释放标记图。根据本发明的实施方案的凝胶可用于治疗痤疮。亲脂二醇二氮烯鎗-官能化聚硅氧烷大分子可靶向毛皮脂腺并渗透富含皮脂的环境，例如作为寻常痤疮的潜在疗法。如上所述，根据本发明的实施方案的凝胶可包括其它治疗剂。在痤疮治疗中的情况中，该凝胶可包括其它抗痤疮剂，如类视黄醇(retenoids)，如本文所述的那些。此外，可以与根据本发明的一个实施方案的凝胶联合(之前、同时或滞后)使用如类视黄醇之类的试剂。根据本发明的实施方案的凝胶可用于通过抗微生物作用、抗炎作用或通过任何其它机制治疗其它皮肤疾病。例如，本文所述的局部用凝胶可用于治疗其它皮肤疾病，如脓疱病、牛皮癣、脚癣、甲真菌病等。适合用根据本发明的一个实施方案的凝胶治疗的受试者包括，但不限于，鸟类和哺乳动物受试者。本发明的哺乳动物包括，但不限于，犬科动物、猫科动物、牛类、山羊、马、羊、猪、啮齿动物(例如大鼠和小鼠)、兔形动物、灵长类、人等和在子宫中的哺乳动物。需要根据本发明治疗的任何哺乳动物受试者是合适的。人受试者是优选的。可根据本发明治疗男性和女性和在任何发育期(即新生儿、婴儿、幼年、青少年、成年)的人受试者。根据本发明的示例性禽类包括鸡、鸭、火鸡、鹅、鹌鹑、雉鸡、平胸鸟类(例如鸵鸟)和驯化鸟类(例如鹦鹉和金丝雀)和壳内鸟卵(birds in ovo)o还可以对动物受试者，特别是哺乳动物受试者，如小鼠、大鼠、狗、猫、家畜和马实施本发明以用于兽医用途，和用于药物筛选和药物开发用途。
实施例实施例I :释放NO的大分子的合成 图I图解一氧化氮共价储存在作为二醇二氮烯鎗NO给体的氨基硅烷N-甲基氨基丙基三甲氧基硅烷上，随后与骨架烷氧基硅烧一四乙氧基硅烷共缩合，以形成Nitricil 组合物70。这种释放NO的大分子可并入根据本发明的一些实施方案的药剂中。实施例2 =Nitricil -70对代表性的革兰氏阳性和革兰氏阴性细菌的效力 使用ASTM E 2315试验方法评估Nitricil -70干粉对代表性的多重耐药的革兰氏阳
性(HA-MRSA、ATCC 3359USCCmec Type III)和革兰氏阴性(绿脓杆菌，ATCC 15442)生物体的抗微生物效力。一式两份地，在胰蛋白酶大豆肉汤的1:1000稀释液中在37°C下用绿脓杆菌(见图2A)或HA-MRSA (见图2B)培养多种浓度的NJ070颗粒。在所示时间点，将来自各培养物的等分试样连续稀释并平板接种(plated)以量化留下的活菌落形成单位(CFU/晕升)。Solid Nitricil 70以剂量和时间依赖性方式杀灭绿脓杆菌和MRSA，在比HA-MRSA所需的更早的时间点和更低的浓度实现99. 9%的绿脓杆菌杀灭。这些数据表明， Nitricil 对革兰氏阳性和革兰氏阴性细菌都呈活性，但在较低剂量下对革兰氏阴性菌有效。实施例3 =Nitricil 70有机硅基凝胶在感染大鼠动物模型中的全层皮肤切除伤口 (Full Thickness Excisional Wounds)中的效力
使用75%聚二甲基硅氧烷/乙烯基聚二甲基硅氧烷交联聚合物和作为粘度改进剂的 25%环聚二甲基硅氧烷助溶剂配制疏水的非水性的释放NO的凝胶。将Nitricil -70以24晕克(0. I % w/w最终凝胶载量)或240晕克(1.0 % w/w最终凝胶载量)的重量分散在6毫升环聚二甲基硅氧烷中并声处理以基于有机硅溶剂与共缩合硅氧烷颗粒的外部的相似性(likeness)提供均勻颗粒悬浮液。组分的浓度列在下表I中。随后将Nitricil 悬浮液与聚二甲基硅氧烷凝胶以1:3比合并以提供用于动物试验的最终组合物。空白载体仅含聚二甲基硅氧烷和环聚二甲基硅氧烷助溶剂，没有任何释放NO的大分子。表I
权利要求
1.局部用凝胶，其包含 二醇二氮烯鎗-官能化的聚硅氧烷大分子和 疏水的非水性凝胶基料。
2.权利要求I的局部用凝胶，其中所述二醇二氮烯鎗-官能化聚硅氧烷大分子的浓度为O. I至20重量％。
3.权利要求I的局部用凝胶，其中所述疏水的非水性凝胶基料是硅凝胶。
4.权利要求3的局部用凝胶，其中所述硅凝胶包含浓度为5至30重量％的环聚二甲基硅氧烷和浓度为65至85重量％的交联聚二甲基硅氧烷。
5.权利要求3的局部用凝胶，其中所述疏水的非水性凝胶基料包含 浓度为67至76重量％的多元醇； 浓度为O. I至2. 5重量％的电解质； 浓度为20至30重量％的有机硅多元醇；和 浓度为2. 5至13重量％的挥发性有机硅基溶剂。
6.权利要求3的局部用凝胶，其中所述疏水的非水性凝胶基料包含 浓度为60至70重量％的矿脂； 浓度为5至10重量％的聚二甲基硅氧烷醇；和 挥发性有机硅基溶剂。
7.权利要求3的局部用凝胶，其中所述疏水的非水性凝胶基料包含 浓度为60至80重量％的有机硅弹性体；和 浓度为5至20重量％的挥发性有机溶剂。
8.权利要求I的局部用凝胶，进一步包含 浓度为10至90重量％的矿物油；和 浓度为4至8重量％的煅制二氧化硅； 浓度为5至20重量％的环聚二甲基硅氧烷； 任选地，浓度为10至85重量％的肉豆蘧酸异丙酯； 任选地，浓度为5至16%的PPG-15硬脂基醚；和 任选地，浓度为25至55重量％的辛酸甘油三酯或癸酸甘油三酯。
9.权利要求I的局部用凝胶，其中所述二醇二氮烯鎗-官能化聚硅氧烷大分子和凝胶赋形剂具有O. I至7的辛醇/水分配系数。
10.权利要求I的局部用凝胶，其中所述二醇二氮烯鎗-官能化聚硅氧烷大分子具有1000纳米至10微米的流体动力学半径。
11.权利要求I的局部用凝胶，其中所述二醇二氮烯鎗-官能化聚硅氧烷大分子具有I纳米至100纳米的流体动力学半径。
12.权利要求I的局部用凝胶，其中每克的一氧化氮储存量为O.I pmol NO/g至100nmol/g 凝胶。
13.权利要求I的局部用凝胶，其中每克的一氧化氮储存量为Inmol NO/g至10μ mol/g 凝胶。
14.权利要求I的局部用凝胶，其中每克的一氧化氮储存量为10μ mo I NO/g至Immol/g 凝胶。
15.权利要求I的局部用凝胶，进一步包含抗痤疮剂、抗微生物剂、过氧化苯甲酰或皮质类固醇。
16.局部用凝胶，其包含 二醇二氮烯鎗-官能化聚硅氧烷大分子和 亲水凝胶基料。
17.权利要求16的局部用凝胶，其中所述二醇二氮烯鎗-官能化聚硅氧烷大分子的浓度为O. I至20重量％。
18.权利要求16的局部用凝胶，进一步包含 浓度为8至20重量％的乙基纤维素聚合物；和 浓度为60至90重量％的脂肪酸酯。
19.权利要求16的局部用凝胶，进一步包含 浓度为15至60重量％的聚乙二醇；和 浓度为30至80重量％的丙二醇； 浓度为O. 5至4. O重量％的交联聚丙烯酸； 任选地，浓度为O. 05至O. 15重量％的2-氨基-2-甲基丙醇； 任选地，浓度为15至25重量％的甘油；和 任选地，浓度为O. 25至I. 25重量％的烟酰胺。
20.权利要求16的局部用凝胶，进一步包含 浓度为10至30重量％的苄醇；和 浓度为30至75重量％的异丙基醇； 浓度为O. 75至2. 5重量％的HPC ； 任选地，浓度为O. 05至O. 15重量％的2-氨基-2-甲基丙醇； 任选地，浓度为O. I至I. 5重量％的三乙醇胺； 任选地，浓度为I. O至7. O重量％的煅制二氧化硅；和 任选地，浓度为O. 25至I. 25重量％的烟酰胺。
21.权利要求16的局部用凝胶，其中所述二醇二氮烯鎗-官能化聚硅氧烷大分子和凝胶赋形剂具有-2至O的辛醇/水分配系数。
22.权利要求16的局部用凝胶，其中所述二醇二氮烯鎗-官能化聚硅氧烷大分子具有1000纳米至10微米的流体动力学半径。
23.权利要求16的局部用凝胶，其中所述二醇二氮烯鎗-官能化聚硅氧烷大分子具有I纳米至100纳米的流体动力学半径。
24.权利要求16的局部用凝胶，其中每克的一氧化氮储存量为O.I pmol NO/g至100nmol/g 凝胶。
25.权利要求16的局部用凝胶，其中每克的一氧化氮储存量为Inmol NO/g至10μ mol/g 凝胶。
26.权利要求16的局部用凝胶，其中每克的一氧化氮储存量为10μ mo I NO/g至Immol/g 凝胶。
27.权利要求16的局部用凝胶，进一步包含类视黄醇、抗微生物剂、过氧化苯甲酰或皮质类固醇。
28.治疗创伤的方法，包括施用权利要求I的局部用凝胶。
29.治疗创伤的方法，包括施用权利要求16的局部用凝胶。
30.治疗烧伤的方法，包括施用权利要求I的局部用凝胶。
31.治疗痤疮的方法，包括施用权利要求I的局部用凝胶。
32.治疗痤疮的方法，包括施用权利要求16的局部用凝胶。
全文摘要
根据本发明的一些实施方案提供了可释放一氧化氮的局部用凝胶。还提供了在创伤和其它皮肤疾病的治疗中使用这种局部用凝胶的方法。
文档编号A61P17/10GK102711729SQ201080047713
公开日2012年10月3日 申请日期2010年8月20日 优先权日2009年8月21日
发明者N.斯塔斯科, P.R.乔世, S.鲍曼 申请人:诺万公司