专利名称：苦参方凝胶剂及其制备方法
技术领域：
本发明涉及医药技术领域，涉及一种可用于治疗皮肤过敏性疾病的外用制剂——苦参方凝胶剂及其制备方法。
背景技术：
皮肤过敏性疾病是常见病、多发病，现有的治疗药物中，激素类药物虽疗效可靠，但由于其潜在的副作用，影响了其使用，化学药物如H1-受体拮抗剂、过敏介质阻释剂对不同类型的过敏性疾病到了较好的治疗效果，但其开发成本高难度大，对于部分慢性、顽固性过敏性皮肤病的治疗效果也不尽人意。传统中医药在治疗过敏性皮肤病中积累了丰富的经验，是一个具有开发潜力的宝藏。苦参方始见于《太平惠民和剂局方》，由苦参、荆芥两味药组成，原方用于治疗“心肺积热，肾脏风毒攻于皮肤，时出黄水，瘙痒难忍”，外用为治疗疥癣、湿疹和皮肤瘙痒的有效方剂。苦参为豆科植物苦参Sophora flavescens Ait.的干燥根，味苦，性寒，归心肺大肠经。擅清热燥湿，祛风杀虫止痒，主治皮肤瘙痒、疥癣、湿度疮疡等。《药性论》言其“治热毒风，皮肤烦躁生疮”，《滇南本草》谓其“疗皮肤瘙痒，血风癣疮，顽皮白屑”，既可内服，又能外用，为治疗皮肤瘙痒、疮疥之要药，用以为君。荆芥为唇形科植物荆芥Schizonepeta tenuifolia Briq.的干燥地上部分，味辛、微苦，性微温，归肺肝经。功能祛风，解表，透疹。《雷公炮制药性解》言其“去皮毛诸风，凉血热，疗痛痒诸疮”，擅走表祛风，助君药祛风止痒，又能入血凉血、和血，以成“治风先治血，血行风自灭”之功，为方中臣药，且荆芥之温，又可监制苦参之苦寒，兼为佐使。二药同用，一寒一热，气血并调，共奏清热燥湿，祛风止痒之功。苦参方传统用法为捣末水糊为丸或制成外用熏洗剂使用。荆芥挥发油和苦参型生物碱为该方主要有效成份，现代药理研究证明，荆芥中荆芥挥发油和苦参中苦参型生物碱均具有良好的调节免疫和抗过敏作用(①刘梅，刘雪英，程建峰.苦参碱的药理研究进展.中国中药杂志，2003，28(9)801-804.②曾南，沈映君，刘旭光，等.荆芥挥发油抗炎作用研究.中药药理与临床，1998，14(6)24-26.)而传统水煎剂使用的不方便限制了其应用，且在煎煮过程中挥发油成份损失较大，对苦参生物碱的提取效率也较低，有效成份皮肤渗透性不佳，所以我们优化了苦参方有效部位的提取工艺，明确其具体有效成份，制成适宜剂型，以推广这一有效治疗皮肤过敏性及炎症性疾病传统方剂的应用。我们设计了醇提-大孔树脂纯化的提取工艺，并将精制后的产品成份与原方剂传统制法相比较，肯定了新的提取工艺保留了原方剂的有效部位，同时采用多种分析手段，确定了该方剂主要有效成份的含量，及方剂配伍后发生的成份改变，使这一中药传统方剂的应用更加明确、科学、合理。
发明内容
本发明提供了一种可用于治疗皮肤过敏性疾病的外用制剂——苦参方凝胶剂及其制备方法。
制备方法由以下步骤组成1.苦参方醇提取液的制备及荆芥挥发油的提取按苦参∶荆芥＝1∶1～4∶1的比例称取苦参和荆芥药材，加入药材8～12倍量的水，按2005年版《中国药典》的挥发油测定法(附录XD)，进行水蒸气蒸馏，收集荆芥挥发油，贮存，水提液过滤用60％～90％乙醇于4℃进行醇沉12h，抽滤；残渣加8～12倍量的50～70％的乙醇同流1～3小时，提取2～3次，将提取液抽滤，所得滤液与醇沉液合并，于旋转蒸发仪浓缩至每100g药材约100ml。
2.制备大孔树脂纯化苦参方醇提物将以上提取物上样于预处理好的大孔树脂(可用D101型、AB-8型、DF01型)(比例约为50ml提取液2.5kg大孔树脂)，静置30min，分别用蒸馏水、10％乙醇、30％乙醇、50％乙醇、70％乙醇、90％乙醇进行梯度洗脱，收集30％、50％、70％的乙醇洗脱液，于旋转蒸发仪上浓缩至一定体积，于70℃水浴挥干所有溶剂，得可见结晶的棕黄色粉末。
3.制备凝胶剂苦参方凝胶剂由药物、高分子基质材料、溶剂、中和剂和防腐剂组成，亦可含有保湿剂和促透剂。药物为荆芥挥发油和苦参方醇提-大孔树脂纯化产品；高分子基质材料选自卡波普、羧甲基纤维素钠、羟丙甲纤维素、羟丙基纤维素、聚乙烯吡咯烷酮；溶剂为水；保湿剂为甘油；防腐剂为羟苯乙酯；中和剂为三乙醇胺；促透剂选自薄荷脑、樟脑、氮酮、柠檬烯、丙二醇，可同时选用其中的1～2种化合物。各组分的重量百分比为药物5～20％，高分子基质材料0.1～5％，保湿剂5～15％，防腐剂0.01～0.5％，中和剂1～6％，促透剂0～20％，溶剂50～80％。
本发明的制备方法为将高分子基质材料加水溶胀12h，按上述配比分别加入保湿剂、防腐剂、促透剂，最后加入中和剂，加入提取的荆芥挥发油和苦参方醇提-大孔树脂纯化产品，调整PH值在5.5～8.2之间，搅拌均匀，即成凝胶剂。成品凝胶剂每克含苦参方醇提-大孔树脂纯化产品20～200mg，荆芥挥发油1mg～5mg。
图1苦参方水煎剂的HPLC色谱2苦参方醇提-大孔树脂纯化提取后的HPLC色谱3苦参方(即苦参、荆芥配伍后)的HPLC色谱4苦参单味药的HPLC色谱5苦参方水煎剂与凝胶剂中苦参碱的透皮曲线比较图6苦参方水煎剂与凝胶剂中氧化苦参碱的透皮曲线比较具体实施方式
以下通过试验例来进一步阐明本发明所述药物的有益效果，并结合实施例对本发明作详细描述。
试验例1产品成份分析与透皮实验验证(1)苦参方醇提-大孔树脂纯化产品与原方剂水煎液成份比较HPLC色谱分析图1、图2可以看出纯化后的产品成份基本保持了原方剂的有效成份，其中含量最高的为苦参碱(Matrine)和氧化苦参碱(Oxymatrine)，其含量分别占纯化产品的14％～18％和6％～10％，苦参总碱(电位滴定法)占纯化产品的50％～60％，而在原苦参方水煎液中，苦参碱和氧化苦参碱的含量在0.4％～0.6％和0.3％～0.5％，苦参总碱占1.6％～1.9％，原水煎剂浸膏中两者含量分别为1.5％～1.8％和1.1％～1.4％，苦参总碱占2.5～4.5％，可见本发明的提取纯化工艺有效成份含量显著提高，且对苦参类生物碱的提取效率＞80％。
(2)苦参、荆芥配伍与苦参单方成份比较我们首次发现苦参与荆芥配伍后氧化苦参碱部分转化为苦参碱，中药配伍后发生成份改变是影响药效的原因之一，苦参与荆芥配伍后与苦参单方提取物中苦参碱和氧化苦参碱的含量分别为14％～18％和6％～10％；9％～12％和17％～19％。见图3、图4。
(3)GC-MS色谱分析挥发油的主要成份为胡薄荷酮和右旋柠檬烯(4)苦参方水煎剂与凝胶剂透皮效果比较用离体SD大鼠鼠皮为透过屏障，进行皮肤渗透性实验，比较传统苦参方水煎剂与凝胶剂的透皮效果，苦参方凝胶剂和苦参方水煎剂中苦参碱的透皮速率分别为17.27μg·cm-2·h-1、1.49μg·cm-2·h-1；氧化苦参碱的透皮速率分别为3.83μg·cm-2·h-1、0.73μg·cm-2·h-1。苦参方凝胶剂和苦参方水煎剂中苦参碱透过的时间分别为1h、4h；氧化苦参碱透过的时间分别为2h、12h。见图5、图6。可见本发明的凝胶剂透皮效果明显好于苦参方水煎剂。
实施例1苦参方凝胶剂的制备称取苦参和荆芥各100g，加入药材8倍量的水，按2005年版《中国药典》的挥发油测定法(附录XD)，进行水蒸气蒸馏，收集荆芥挥发油，贮存，水提液过滤用60％乙醇于4℃进行醇沉12h，抽滤；残渣再与苦参药材合并，加8倍量的50％的乙醇回流1h，提取2次，将提取液抽滤，所得滤液与醇沉液合并，于旋转蒸发仪浓缩至每100g药材约100ml。将提取物上样于预处理好的D101型大孔树脂(比例约为100ml提取液5kg大孔树脂)，静置30min，分别用蒸馏水、10％乙醇、30％乙醇、50％乙醇、70％乙醇、90％乙醇各30000ml进行梯度洗脱，收集30％、50％、70％的乙醇洗脱液，于旋转蒸发仪上浓缩至一定体积，于70℃水浴挥干所有溶剂，得可见结晶的棕黄色粉末。
凝胶剂配方及配比卡波普970 3g苦参方醇提-大孔树脂纯化产品 6g荆芥挥发油 0.1g丙二醇 10ml甘油5ml三乙醇胺1.5g
羟苯乙酯0.1g蒸馏水加至 100g制备方法为将卡波普970加40倍的蒸馏水充分溶胀12h，按上述配比分别加入甘油、丙二醇、羟苯乙酯及三乙醇胺，加蒸馏水至85g，加入苦参方醇提-大孔树脂纯化产品和荆芥挥发油搅拌均匀，补加蒸馏水至100g调整pH值为5.5，即成凝胶剂。成品凝胶剂每克含苦参方醇提-大孔树脂纯化产品60mg，荆芥挥发油1mg。
实施例2苦参方凝胶剂的制备称取苦参150g和荆芥75g，加入药材10倍量的水，按2005年版《中国药典》的挥发油测定法(附录XD)，进行水蒸气蒸馏，收集荆芥挥发油，贮存，水提液过滤用75％乙醇于4℃进行醇沉12h，抽滤；残渣再与苦参药材合并，加10倍量的60％的乙醇回流2h，提取3次，将提取液抽滤，所得滤液与醇沉液合并，于旋转蒸发仪浓缩至每100g药材约100ml。将提取物上样于预处理好的AB-8型大孔树脂(比例约为100ml提取液5kg大孔树脂)，静置30min，分别用蒸馏水、10％乙醇、30％乙醇、50％乙醇、70％乙醇、90％乙醇各30000ml进行梯度洗脱，收集30％、50％、70％的乙醇洗脱液，于旋转蒸发仪上浓缩至一定体积，于70℃水浴挥干所有溶剂，得可见结晶的棕黄色粉末。
凝胶剂配方及配比羟丙甲纤维素1.5g苦参方醇提-大孔树脂纯化产品 10g荆芥挥发油 0.3g氮酮5ml丙二醇 15ml
甘油10ml羟苯乙酯0.1g蒸馏水加至 100g制备方法为将羟丙甲纤维素加50倍的蒸馏水充分溶胀12h，按上述配比分别加入甘油、氮酮、丙二醇、羟苯乙酯，加入药物，搅拌均匀，加蒸馏水至100g，调整pH值为7.0即成凝胶剂。成品凝胶剂每克含苦参方醇提-大孔树脂纯化产品100mg，荆芥挥发油3mg。
实施例3苦参方凝胶剂的制备称取苦参150g和荆芥50g，加入药材12倍量的水，按2005年版《中国药典》的挥发油测定法(附录XD)，进行水蒸气蒸馏，收集荆芥挥发油，贮存，水提液过滤用90％乙醇于4℃进行醇沉12h，抽滤；残渣再与苦参药材合并，加12倍量的70％的乙醇回流3h，提取2次，将提取液抽滤，所得滤液与醇沉液合并，于旋转蒸发仪浓缩至每100g药材约100ml。将提取物上样于预处理好的DF01型大孔树脂(比例约为100ml提取液5kg大孔树脂)，静置30min，分别用蒸馏水、10％乙醇、30％乙醇、50％乙醇、70％乙醇、90％乙醇各30000ml进行梯度洗脱，收集30％、50％、70％的乙醇洗脱液，于旋转蒸发仪上浓缩至一定体积，于70℃水浴挥干所有溶剂，得可见结晶的棕黄色粉末。
凝胶剂配方及配比聚乙烯吡咯烷酮 2g苦参方醇提-大孔树脂纯化产品 18g荆芥挥发油 0.5g羟苯乙酯0.1g甘油8ml
蒸馏水加至 100g制备方法为将聚乙烯吡咯烷酮加50倍的蒸馏水充分溶胀，按上述配比分别加入甘油、羟苯乙酯，搅拌均匀，加入药物，补加蒸馏水至100g，调整pH值为8.0，即成凝胶剂。成品凝胶剂每克含苦参方醇提-大孔树脂纯化产品180mg，荆芥挥发油5mg。
本发明苦参方凝胶剂透皮效果明显好于苦参方水煎剂。有效成份含量显著提高，且对苦参类生物碱的提取效率＞80％。
权利要求
1.一种苦参方凝胶剂包括药物、高分子基质材料、溶剂、保湿剂、中和剂和防腐剂，亦可含有促透剂，其特征在于苦参方凝胶剂组方中药物为苦参和荆芥，其重量配比为苦参∶荆芥＝1∶1～4∶1，在配方中药物的形式是苦参为苦参方醇提-大孔树脂纯化产品，荆芥为荆芥挥发油；苦参方凝胶剂中各组分的重量百分比为苦参方醇提-大孔树脂纯化产品和荆芥挥发油5～20％，高分子基质材料0.1～5％，保湿剂5～15％，防腐剂0.01～0.5％，中和剂1～6％，促透剂0～20％，溶剂50～80％。
2.一种按照权利要求1所述的苦参方凝胶剂，其特征在于其中所述的高分子基质材料包括卡波普、羧甲基纤维素钠、羟丙甲纤维素、羟丙基纤维素、聚乙烯吡咯烷酮；所述的溶剂为水；保湿剂为甘油；防腐剂为羟苯乙酯；中和剂为三乙醇胺；促透剂包括薄荷脑、樟脑、氮酮、柠檬烯、丙二醇，可同时选用其中的1～2种化合物。
3.一种按照权利要求1所述的苦参方凝胶剂制备方法，依次由以下步骤组成(1).苦参方醇提取液的制备及荆芥挥发油的提取按苦参∶荆芥＝1∶1～4∶1的比例称取苦参和荆芥药材，加入8～12倍量的水，进行水蒸气蒸馏，收集荆芥挥发油；水提液过滤用60％～90％乙醇于4℃进行醇沉12h，抽滤；残渣加8～12倍量的50～70％的乙醇回流1～3小时，提取2～3次，将提取液抽滤，所得滤液与醇沉液合并，于旋转蒸发仪浓缩至每100g药材约100ml；(2).制备大孔树脂纯化苦参方醇提物将以上提取物按50ml提取液2.5kg大孔树脂的比例上样于预处理好的包括D101型、AB-8型、DF01型在内的大孔树脂，静置30min，分别用蒸馏水、10％乙醇、30％乙醇、50％乙醇、70％乙醇、90％乙醇进行梯度洗脱，收集30％、50％、70％的乙醇洗脱液，于旋转蒸发仪上浓缩后，于70℃水浴挥干所有溶剂，得可见结晶的棕黄色粉末；(3).苦参方凝胶剂的制备将高分子基质材料加水溶胀12h，按权利要求1所述配比分别加入保湿剂、防腐剂、促透剂，最后加入中和剂，加入提取的荆芥挥发油和苦参方醇提-大孔树脂纯化产品，调整PH值在5.5～8.2之间，搅拌均匀，即成本发明的苦参方凝胶剂。
4.一种按照权利要求3所述制备方法制备的苦参方凝胶剂，其成品凝胶剂每克含苦参方醇提-大孔树脂纯化产品20～200mg，荆芥挥发油1mg～5mg。
全文摘要
一种苦参方凝胶剂其特征在于苦参方凝胶剂组方中药物为苦参和荆芥，其重量配比为苦参∶荆芥＝1∶1～4∶1，在配方中药物的形式是苦参为苦参方醇提－大孔树脂纯化产品，荆芥为荆芥挥发油；苦参方凝胶剂中各组分的重量百分比为苦参方醇提－大孔树脂纯化产品和荆芥挥发油5～20％，高分子基质材料0.1～5％，保湿剂5～15％，防腐剂0.01～0.5％，中和剂1～6％，促透剂0～20％，溶剂50～80％。通过苦参方醇提取液的制备及荆芥挥发油的提取，制备大孔树脂纯化苦参方醇提物，制备凝胶剂三个步骤制备本发明的苦参方凝胶剂。本发明苦参方凝胶剂透皮效果明显好于苦参方水煎剂。有效成份含量显著提高，且对苦参类生物碱的提取效率＞80％。
文档编号A61P17/00GK1907328SQ200610030129
公开日2007年2月7日 申请日期2006年8月16日 优先权日2006年8月16日
发明者胡晋红, 彭程, 朱全刚, 刘继勇, 王晶 申请人:中国人民解放军第二军医大学